检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2019年第2期33卷 147-151页

作者：李若婉周长慧黄鹏程于春荣常艳中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海201203 国家药品监督管理局药品审评中心北京100038

基因突变是遗传毒性损伤的重要检测终点。国际人用药物注册技术协调会议(ICH)M7指南中将啮齿类动物体内磷脂酰肌醇聚糖A类(Pig-a)基因突变试验列为药物杂质遗传毒性试验阳性结果的追加试验。啮齿类动物Pig-a基因突变试验作为一项新的检... 详细信息

基因突变是遗传毒性损伤的重要检测终点。国际人用药物注册技术协调会议(ICH)M7指南中将啮齿类动物体内磷脂酰肌醇聚糖A类(Pig-a)基因突变试验列为药物杂质遗传毒性试验阳性结果的追加试验。啮齿类动物Pig-a基因突变试验作为一项新的检测体内基因突变的方法,相对于转基因动物等其他体内基因突变试验,具有成本低、方法简单和检测快速的优点。基于Pig-a基因的物种保守性,近年来开发了检测人外周血以及体外人细胞的PIG-A基因突变试验的方法,以期用于临床基因突变监测以及非临床遗传毒性评价。本文主要对PIG-A基因突变试验研究常用人外周血成熟红细胞、网织红细胞和白细胞及TK6细胞和MCL-5细胞检测方法等进行简要综述。

关键词：磷脂酰肌醇聚糖A类基因基因突变遗传毒性

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Bhas 42细胞转化试验高通量检测方法的建立

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药物评价研究 2019年第5期42卷 878-883页

作者：黄鹏程李若婉李申宁王敬婷宋征李华国家上海新药安全评价研究中心/上海益诺思生物技术股份有限公司上海201203 中国医药工业研究总院上海201203

目的建立基于96孔板的Bhas 42细胞转化试验高通量检测方法,并探讨此方法用于药物非临床阶段体外致癌性评价的前景。方法建立Bhas 42细胞转化试验96孔板高通量检测方法,使用已知阳性诱癌物苯并芘(Benzoapyrene,BaP)和环磷酰胺(Cyclophosp... 详细信息

目的建立基于96孔板的Bhas 42细胞转化试验高通量检测方法,并探讨此方法用于药物非临床阶段体外致癌性评价的前景。方法建立Bhas 42细胞转化试验96孔板高通量检测方法,使用已知阳性诱癌物苯并芘(Benzoapyrene,BaP)和环磷酰胺(Cyclophosphamide,CP)为对照品,比较转化灶人工计数法和过氧化氢高通量96孔板法对结果判定的影响。进行试验的细胞在接种后第19天以一定浓度的过氧化氢处理细胞24 h。24 h后,洗去含过氧化氢的培养基,加入新鲜培养基并加入CCK-8染色孵育2～4 h后测定450 nm波长吸光度以确定细胞转化率。同时,转化灶人工计数法细胞在第21天经甲醇固定,吉姆萨染液染色后计数每孔克隆数,对比两种方法的差异性。结果转化灶人工计数法中,与阴性对照组比较,BaP和CP在启动试验中均被评价为阳性;过氧化氢高通量法得到与转化灶人工计数法相同的结果。结论成功建立了基于96孔板的Bhas 42细胞转化试验的过氧化氢高通量检测方法,该方法相比于传统方法可简单、快速地检测化合物诱导Bhas42细胞的转化效率,并提高了结果评判的客观性。

关键词： Bhas 42细胞高通量方法细胞转化试验

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磺丁基醚-β-环糊精在药物制剂中的应用及安全性研究进展

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中国医药工业杂志 2019年第9期50卷 949-957页

作者：王若男钱仪敏李华马璟中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海益诺思生物技术股份有限公司

磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)是由1,4-丁烷磺内酯在碱性条件下与β-环糊精的2-、3-、6-位碳上的羟基发生取代反应而得到的阴离子型高水溶性环糊精衍生物。与β-环糊精相比,SBECD 的水溶性增强,并具有更高的体内安全性,广泛应用于注射剂、... 详细信息

磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)是由1,4-丁烷磺内酯在碱性条件下与β-环糊精的2-、3-、6-位碳上的羟基发生取代反应而得到的阴离子型高水溶性环糊精衍生物。与β-环糊精相比,SBECD 的水溶性增强,并具有更高的体内安全性,广泛应用于注射剂、口服制剂、鼻腔给药制剂、滴眼剂等制剂工艺中。本文综述了SBECD 的特点及在制剂工艺中的应用,并重点阐述了其在健康人及肾功能损伤患者体内安全性的研究进展。

关键词：磺丁基醚-β-环糊精环糊精衍生物安全性肾功能损伤

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体外评价药物性肝损伤检测终点研究及其在检测系统中的应用

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第2期32卷 81-88页

作者：葛帅汤纳平马璟中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海201203

药物性肝损伤(DILI)是临床上导致急性肝衰竭的重要原因。众多新建细胞模型和高通量筛选技术正在被广泛应用于肝毒性筛选评价。在应用这些新技术和新方法之前,重要的是确定哪些毒性终点应被纳入评价体系,以提高对DILI的预测能力。本文结... 详细信息

药物性肝损伤(DILI)是临床上导致急性肝衰竭的重要原因。众多新建细胞模型和高通量筛选技术正在被广泛应用于肝毒性筛选评价。在应用这些新技术和新方法之前,重要的是确定哪些毒性终点应被纳入评价体系,以提高对DILI的预测能力。本文结合DILI相关的重要作用机制,介绍了体外肝毒性评价应考虑的检测终点,包括肝细胞毒性、线粒体毒性、胆汁淤积、反应性代谢物导致的肝损伤以及免疫反应相关的肝损伤等,并归纳了这些毒性终点在DILI检测系统中的应用及在应用过程中面临的挑战,以期为新药开发早期的体外肝毒性筛选评价提供参考。

关键词：药物性肝损伤体外评价肝毒性肝细胞检测终点

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人诱导多能干细胞分化的心肌细胞在疾病模型和药物筛选中的应用

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中国医药工业杂志 2019年第8期50卷 834-841页

作者：邢红艳张艺哲王美婷赵琪汪溪洁中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海201210 上海益诺思生物技术股份有限公司上海201210

在寻求改进心脏疾病表型建模方法和准确筛选潜在治疗化合物的药效和毒性的方法中,人诱导多能干细胞成为促进药物开发和改善疾病建模能力的一个重要工具。它们源自体细胞,又具有增殖分化能力,使其能够开发成个性化的医疗策略和特异性的... 详细信息

在寻求改进心脏疾病表型建模方法和准确筛选潜在治疗化合物的药效和毒性的方法中,人诱导多能干细胞成为促进药物开发和改善疾病建模能力的一个重要工具。它们源自体细胞,又具有增殖分化能力,使其能够开发成个性化的医疗策略和特异性的疾病模型。目前基于人诱导多能干细胞分化的心肌细胞的体外疾病模型已用于药物发现与验证、有效性及安全性评价,对未知的疾病机制的阐明,为开展临床试验奠定了基础。本文主要概述了基于人诱导多能干细胞分化的心肌细胞作为心脏疾病模型的研究进展及其在药物筛选中的应用。

关键词：人诱导多能干细胞心肌细胞疾病模型药物筛选

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9种不同心血管风险的临床药物对hERG钾通道的作用

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南京医科大学学报（自然科学版） 2019年第1期39卷 1-9页

作者：孙红云邢红艳赵琪王淑颜宋征李华汪溪洁中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海201203 上海益诺思生物技术股份有限公司上海201203

目的:在GLP实验室评估膜片钳检测临床用药物对hERG(human ether-à-go-go related gene)钾通道作用的差异性和重复性,研究9种致尖端扭转型室速(TdP)风险的临床用药物(高风险临床用药物:苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔;中风险临床用药物... 详细信息

目的:在GLP实验室评估膜片钳检测临床用药物对hERG(human ether-à-go-go related gene)钾通道作用的差异性和重复性,研究9种致尖端扭转型室速(TdP)风险的临床用药物(高风险临床用药物:苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔;中风险临床用药物:昂丹司琼、西沙比利、特非那定;低风险临床用药物:雷诺嗪、维拉帕米和美西律)对hERG钾通道的阻断作用。方法:采用全细胞膜片钳技术记录不同浓度的苄普地尔、奎尼丁、索他洛尔、昂丹司琼、西沙比利、特非那定、雷诺嗪、维拉帕米和美西律作用于外源稳定转染表达hERG钾通道的HEK293细胞(hERG-HEK293稳态细胞)后hERG电流(IKr)的变化,研究上述临床用药物对IKr作用的浓度依赖性及半数抑制浓度(IC50)。结果:9种临床用药物对hERG-HEK293细胞上IKr作用具有浓度依赖性,且高风险临床用药物苄普地尔和奎尼丁的IC50值分别为98.32 nmol/L和1.95μmol/L,索他洛尔的IC50值大于300μmol/L;中风险临床用药物昂丹司琼、西沙比利和特非那定的IC50值分别为0.94μmol/L、39.10 nmol/L和128.58 nmol/L;低风险临床用药物雷诺嗪、维拉帕米和美西律的IC50值分别为9.94μmol/L、235.49 nmol/L和65.56μmol/L。本实验所得临床用药物IC50值基本与文献相符。结论:临床用药物致TdP风险与hERG通道的阻滞作用密切相关,但hERG通道阻断不等同于TdP风险,还与心脏上表达的多种离子通道有关,某些临床用药物可以通过阻断钠通道和钙通道而降低风险。本研究结果提示本方法所得数据可靠,为国内GLP实验室进行hERG钾通道评价研究提供了参考依据,可用于药物心脏毒性评价。

关键词：药物验证尖端扭转型室速 hERG钾通道全细胞膜片钳

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基于流式细胞技术的受体占有率检测方法的建立及验证内容探讨

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中国医药工业杂志 2019年第9期50卷 1024-1028页

作者：孙晓卉陈亚会陈巨冰朱晰马璟中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海201203 上海益诺思生物技术股份有限公司上海201203

近年来,受体占有率检测已成为抗体类药物临床前至早期临床药动-药效学(PK-PD)研究中的重要组成部分。受体占有率一般采用流式细胞技术检测,能直观反映药物在体内与靶点作用的程度和时间,对于人体首次剂量选择、最优药效剂量选择、给药... 详细信息

近年来,受体占有率检测已成为抗体类药物临床前至早期临床药动-药效学(PK-PD)研究中的重要组成部分。受体占有率一般采用流式细胞技术检测,能直观反映药物在体内与靶点作用的程度和时间,对于人体首次剂量选择、最优药效剂量选择、给药周期等研究具有重要意义。检测方法的科学性、灵敏程度和稳健程度、方法学验证的完整性等均极大地影响受体占有率数据的可信程度。本研究结合本实验室经验,并参考国外业界的一般做法和共识,对受体占有率检测分析方法的开发和验证进行了探讨。

关键词：受体占有率流式细胞技术药效动力学方法学验证生物技术药物

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复方黄芪提取物的体外抗氧化活性及活性物质含量测定

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国际药学研究杂志 2019年第6期46卷 479-484页

作者：于春荣董营王英诺常艳于春艳国家药品监督管理局药品审评中心北京100022 北华大学医学院病理教研室吉林132013 中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海201203

目的探讨黄芪、甘草和北五味子复方提取物(复方黄芪提取物)的抗氧化活性及相关活性物质的含量测定。方法采用醇提热回流方法制备该复方提取物。在体外抗氧化活性测试中,实验分组为空白对照组、维生素C组(VC,阳性对照组)、复方黄芪提取物... 详细信息

目的探讨黄芪、甘草和北五味子复方提取物(复方黄芪提取物)的抗氧化活性及相关活性物质的含量测定。方法采用醇提热回流方法制备该复方提取物。在体外抗氧化活性测试中,实验分组为空白对照组、维生素C组(VC,阳性对照组)、复方黄芪提取物0.1、0.2和0.5g/ml组,并通过对亚油酸自氧化的抑制作用、Oyaizu方法还原能力、1,1-二苯基-2-苦基肼(DPPH)自由基清除能力测试,评价其抗氧化能力。采用高效液相色谱法测定五味子乙素含量,采用福林-酚法以没食子酸为标样测定总酚含量,以芦丁为标样采用紫外分光光度法测定总黄酮含量。结果与VC组比较,复方黄芪提取物0.1、0.2和0.5g/ml组的亚油酸自氧化体系抑制率均显著增加(P<0.05),还原力均增强(P<0.05),DPPH自由基清除率高(P<0.05)。浓度为0.1g/ml的复方黄芪提取物中总黄酮含量为54.39mg/g、总酚含量为38.65mg/g、五味子乙素含量为0.76mg/g。结论本文研究的复方黄芪提取物具有抗氧化活性,总黄酮、总酚及五味子乙素含量分别为54.39、38.65和0.76mg/g。

关键词：黄芪属甘草五味子属抗氧化

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大鼠体内多终点实验评价N-亚硝基二乙胺的遗传毒性研究

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中国新药杂志 2018年第24期27卷 2928-2932页

作者：童文周长慧常艳中国医药工业研究总院上海医药工业研究院国家上海新药安全评价研究中心

目的:采用N-亚硝基二乙胺(DEN)作为阳性化合物建立大鼠肝微核实验方法,同时结合彗星实验及外周血微核实验终点于同一个实验中,综合评价其遗传毒性。方法:实验设置阴性对照组(生理盐水)、DEN低(3. 13 mg·kg-1)、中(6. 25 mg·kg... 详细信息

目的:采用N-亚硝基二乙胺(DEN)作为阳性化合物建立大鼠肝微核实验方法,同时结合彗星实验及外周血微核实验终点于同一个实验中,综合评价其遗传毒性。方法:实验设置阴性对照组(生理盐水)、DEN低(3. 13 mg·kg-1)、中(6. 25 mg·kg-1)、高(12. 5 mg·kg-1)剂量组、Comet阳性对照组(EMS,100mg·kg-1)共5个给药组,每组5只雄性SD大鼠,连续ig给药,在d 14给药后约21 h进行末次给药,在末次给药后约3 h进行外周血采样,进行微核实验,采用流式细胞术测定网织红细胞微核率,并麻醉动物进行彗星和肝微核实验肝脏的取样、处理,最后分别通过Comet Assay软件和荧光显微镜获得结果。结果:肝微核实验中,中、高剂量DEN染毒组肝脏的微核率与阴性对照组相比均显著增加,且呈剂量反应关系(r=0. 98,P <0. 01);彗星实验中,所有DEN染毒组肝脏的尾DNA百分含量与阴性对照组相比均显著增加,且呈剂量反应关系(r=0. 91,P <0. 05);外周血微核实验中,所有DEN染毒组与阴性对照组相比,外周血网织红细胞微核率均没有明显的升高。结论:本实验初步建立了大鼠肝微核重复剂量实验方法,在同一实验中进行肝微核实验、外周血微核实验以及彗星实验多终点的联合检测,不仅可节省实验动物数量,而且可提高实验效率,大大增加遗传毒性实验结果对致癌性的预测性。

关键词： N-亚硝基二乙胺肝微核实验体内彗星实验多终点

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啮齿类动物多器官微核试验的最新进展

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中国新药杂志 2018年第7期27卷 751-755页

作者：童文周长慧常艳中国医药工业研究总院上海医药工业研究院国家上海新药安全评价研究中心

遗传毒性评价是化合物安全评价中很重要的一个环节,微核试验是检测潜在遗传毒物常用的试验方法。微核试验可以在多种组织器官上进行,如肝脏、肺、皮肤、结肠、脾脏、睾丸和在经胎盘暴露下的胎儿及新生儿组织。在风险评估和研究系统性遗... 详细信息

遗传毒性评价是化合物安全评价中很重要的一个环节,微核试验是检测潜在遗传毒物常用的试验方法。微核试验可以在多种组织器官上进行,如肝脏、肺、皮肤、结肠、脾脏、睾丸和在经胎盘暴露下的胎儿及新生儿组织。在风险评估和研究系统性遗传毒性及作用方式等方面,用除骨髓以外的组织进行微核试验是很重要的。目前大部分除骨髓和血细胞外的组织器官的微核试验方法尚未标准化,也未经过监管程序的验证,故需要更多的研究和发展来支持监管研究。本研究综述概括了多种器官微核试验的最新发展及前景,望其在化合物遗传毒性评价中的应用提供参考依据。

关键词：遗传毒性评价微核试验实验分类

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