检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：王敬亭周长慧常艳复旦大学药学院上海中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海益诺思生物技术有限公司

在药物研发过程中,药物的毒性评价是基于传统的二维体外细胞实验为基础,随后进行动物实验及临床试验用于评估新的候选药物的毒性。在药物研发早期,通过3D细胞培养技术来预测药物在体内的作用,可以有效降低药物的研发成本。3D细胞培养技... 详细信息

在药物研发过程中,药物的毒性评价是基于传统的二维体外细胞实验为基础,随后进行动物实验及临床试验用于评估新的候选药物的毒性。在药物研发早期,通过3D细胞培养技术来预测药物在体内的作用,可以有效降低药物的研发成本。3D细胞培养技术是在体外培养由人类细胞组成的3D细胞模型,产生更多与人体试验相似的数据,满足了临床前评价需要尽可能贴近临床反应的要求,并有助于减少动物在药物研发中的使用。3D细胞球体是一种很有前途的3D细胞培养方式。通过凝胶、重力、磁场等方式,一种或多种细胞可聚集形成细胞球体。细胞球体中存在的细胞外基质(ECM)可以促进细胞与细胞之间的直接相互作用,从而具备原生器官和组织的部分结构和代谢功能。相较于其他3D细胞培养模型,3D细胞球体培养方法简单、成本低,在对药物的高通量筛选中有很大的应用前景。近年来,细胞芯片系统也已成为研究药物毒性评价的重要手段。相关研究开发出了可支持细胞长期培养并具备体内细胞相似的代谢能力的微流控芯片。将药物作用于3D细胞芯片,芯片可原位生成化合物代谢物并快速评估其毒性。随着一些新型支架材料的应用,建立的低成本、简单的3D细胞培养模型为药物开发提供了巨大的机会。目前常用的3D细胞培养支架包括天然支架(例如胶原、纤维蛋白、甲壳素等)、人工合成支架等(聚乳酸、聚羟基乙酸、医用碳素材料、生物玻璃等)。目前3D培养技术已广泛应用于肝毒性、神经毒性、遗传生殖毒性、心脏毒性等方向的研究中。虽然3D细胞培养模型已成为药物发现和开发的一个有前途的工具,但其可比性和重现性仍是一个紧迫的问题。此外,由于缺乏标准化的操作流程以及与当前评价系统的兼容性问题,即使相同的3D细胞模型,在药物研究中也存在较大的实验室间差异和数据结果差异。因此,研究者需要更多研究探索现有3D细胞培养模型的不同分类的特点,并与目前较为常用、可靠的细胞培养模型进行比较,充分了解它们的应用领域和应用价值。

关键词： 3D细胞培养毒理学应用

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非临床依赖性评价中的条件性位置偏爱试验的研究概况

非临床依赖性评价中的条件性位置偏爱试验的研究概况

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：张欢李贝贝邱云良上海工程技术大学中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海益诺思生物技术股份有限公司

对易成瘾性药品,我国药品监管部门虽已加强监管力度,但仍存在滥用现象并严重威胁着公共健康。我国将非临床依赖性研究分为精神依赖性研究和躯体依赖性研究,其中精神依赖性研究包括自身给药试验(Self-Administration,SA)、药物辨别试验(D... 详细信息

对易成瘾性药品,我国药品监管部门虽已加强监管力度,但仍存在滥用现象并严重威胁着公共健康。我国将非临床依赖性研究分为精神依赖性研究和躯体依赖性研究,其中精神依赖性研究包括自身给药试验(Self-Administration,SA)、药物辨别试验(Drug Discrimination,DD)和条件性位置偏爱试验(Conditional Place Preference,CPP)。CPP最为简单经济且省时,而自身给药试验操

关键词：非临床 CPP 条件性位置偏爱研究概况

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浅谈微流控器官芯片模型在体外毒理学评价方面的应用前景

浅谈微流控器官芯片模型在体外毒理学评价方面的应用前景

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：朱海美王淑颜常艳上海工程技术大学中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海益诺思生物技术股份有限公司

随着微流控技术的发展,器官芯片模型凭借高通量筛选、接近体内生理环境、节省耗材、分析速度快等优点在药物筛选方面被研究者们广泛开发应用,如肾、肝、肺脑、心脏、脾、皮肤等,已被成功用于各类药物早期药效筛选、特殊药物(如心脑血管... 详细信息

随着微流控技术的发展,器官芯片模型凭借高通量筛选、接近体内生理环境、节省耗材、分析速度快等优点在药物筛选方面被研究者们广泛开发应用,如肾、肝、肺脑、心脏、脾、皮肤等,已被成功用于各类药物早期药效筛选、特殊药物(如心脑血管药物、抗肿瘤药物)药效、安全评价、药物代谢过程研究等,但其在体外毒理学评价广阔的应用前景仍然值得探索。现有的体外毒理学评价模型预测能力不佳,很大程度上阻碍了新药研发进程。微流控器官芯片模型的开发可以帮助研究者们更快速、有效、节约成本的研究药物毒性,不仅符合动物福利,也满足了获取高通量、可靠预测数据的迫切需求。有研究者构建的仿生肾小球模型,模拟肾小球滤过屏障的关键成分和功能,并评价了镉诱导的肾毒性。最终发现,不同浓度镉暴露对肾小球内皮细胞产生细胞毒性,使大分子在内皮细胞屏障层上的通透性增大,表明镉暴露导致肾小球滤过功能异常。此肾小球模型显示的肾毒性类似体内反应,对滤过功能进行可视化和定量分析,证明该器官芯片模型具有毒性预测能力。Hegde等设计的一个双层PDMS肝芯片,包括多孔PET膜分隔通道结构,将大鼠原代肝细胞培养在下层通道中的胶原和纤连蛋白夹心中,顶层通道持续灌流,如"三明治"法培养。最终肝细胞形成胆小管结构,并实现了一定的肝功能。与静态培养相比,芯片培养的肝细胞分泌出更高的白蛋白和尿素,并诱导出细胞色素P450 1A1活性,这对评价治疗肝疾病的药物毒性大有帮助。肺气肿是一种常见的肺部疾病。由于肺复杂的生理结构,传统的体外培养模式难以对肺的生理模型进行准确模拟,而微流控技术因其对流体流量及芯片尺寸的精确控制、持续的流体灌输以及气体交换能力为建立体外肺模型与肺的毒理学研究提供了一个强有力的平台。Huh等用微流控芯片重构了人肺泡毛细血管界面,模拟人的呼吸过程。该装置用于重现在相同剂量和相同时间内用白细胞介素-2治疗人类癌症患者中观察到的药物毒性引起的肺水肿。微流控器官芯片应用于体外毒理学评价的例子还有很多,其促进了毒性评价领域中高效、低价替代品的发展。但同时芯片材料选择、微通道构型设计、细胞区域分布培养以及如何有效地对微流体进行操控等是有待深入研究的问题。除此之外,微流控器官芯片的最大问题是细胞来源。一方面,非人源细胞与动物模型的种间差异,使得人源细胞成为微流控器官芯片最优细胞来源;另一方面,人终末功能性细胞来源一直制约了各类相关研究应用。但人诱导性多能干细胞的出现,帮助解决该问题。目前,微流控技术与细胞培养技术相结合,用以构建体外毒性评价微系统平台是一大研究热点,相信它的未来是光明且充满希望的。

关键词：微流控器官芯片体外毒理学评价

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毒理学研究的高内涵筛选及其在药物肝毒性研究中的应用

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第6期31卷 689-695页

作者：葛帅汤纳平付立杰马璟中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海201203

药物性肝损伤(DILI)是导致药物研发终止或从市场撤回的重要原因之一,建立可预测、高通量的临床前检测系统以评估临床潜在的肝毒性是药物研发的迫切需要。基于细胞成像的高内涵筛选(HCS)技术,允许同时检测多个细胞参数,通过实时监测多种... 详细信息

药物性肝损伤(DILI)是导致药物研发终止或从市场撤回的重要原因之一,建立可预测、高通量的临床前检测系统以评估临床潜在的肝毒性是药物研发的迫切需要。基于细胞成像的高内涵筛选(HCS)技术,允许同时检测多个细胞参数,通过实时监测多种信号通路阐明细胞损伤的机制,具有高度的敏感性和特异性。目前已有多种肝细胞模型用于高内涵毒性筛选。本文介绍了HCS技术,回顾了近年来利用高内涵成像技术获得的药物肝毒性资料,探讨了其在肝毒性机制探索中的应用,以及高内涵成像技术在DILI研究中的作用。

关键词：高内涵筛选肝毒性毒理学

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颈舒颗粒中肉桂酸在大鼠体内的药代动力学研究

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世界临床药物 2019年第3期40卷 170-177页

作者：陈瑞许杉律立红徐智儒刘莉中国医药工业研究总院药理评价研究中心上海200040 上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437 上海市生物物质成药性评价专业技术服务中心上海200437

目的建立超高效液相色谱/串联质谱联用技术(UPLC-MS/MS法)测定大鼠血浆中肉桂酸的浓度,研究颈舒颗粒给药后肉桂酸的药代动力学。方法采用ACQUITY UPLC BEH C_(18)柱(1.7μm,2.1 mm×100 mm),甲醇-0.1%甲酸水梯度洗脱,流速为0.2 ml/m... 详细信息

目的建立超高效液相色谱/串联质谱联用技术(UPLC-MS/MS法)测定大鼠血浆中肉桂酸的浓度,研究颈舒颗粒给药后肉桂酸的药代动力学。方法采用ACQUITY UPLC BEH C_(18)柱(1.7μm,2.1 mm×100 mm),甲醇-0.1%甲酸水梯度洗脱,流速为0.2 ml/min,进样量为5μl,柱温为35℃;Xevo TQ-S质谱在ESI+模式下采集数据,扫描方式为选择反应监测。结果肉桂酸在10～1 000 ng/ml浓度范围内呈现良好线性,批内、批间精密度均小于10%,稳定性良好。结论该方法准确、灵敏、专属,复方中药物的相互作用能改变肉桂酸在大鼠体内的吸收和代谢能力。

关键词：肉桂酸颈舒颗粒药代动力学

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新型AMPA受体正向变构调节剂抗疲劳活性筛选

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中国药理学通报 2018年第3期34卷 382-387页

作者：陈瑶马淑梅梅其炳刘莉中国医药工业研究总院药理评价研究中心上海200040 上海市生物物质成药性评价专业技术服务平台上海200437 上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437

目的寻找以AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)受体为靶点的新型抗疲劳化合物。方法以胡椒酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、3,4-二甲氧基苯甲酸,这3个化合物分别作为母体结构,对苯甲酰胺的酰胺氮原子引入基团进行... 详细信息

目的寻找以AMPA(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)受体为靶点的新型抗疲劳化合物。方法以胡椒酸、3,4,5-三甲氧基苯甲酸、3,4-二甲氧基苯甲酸,这3个化合物分别作为母体结构,对苯甲酰胺的酰胺氮原子引入基团进行结构修饰,设计合成43个化合物,结构经1H-NMR确认。采用MTT法评价新化合物的细胞毒性,通过戊巴比妥钠镇静催眠实验进行中枢兴奋性筛选,最后采用小鼠负重游泳实验评价目标新化合物抗疲劳活性。结果化合物2j细胞毒性低,具有一定的中枢兴奋性与抗疲劳活性。结论化合物2j具有较好的抗疲劳作用,具有进一步开发潜力。

关键词： AMPA受体苯甲酰胺类细胞毒性中枢兴奋性负重游泳抗疲劳

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肺炎克雷伯菌肺炎对小鼠NLRP3炎症通路的影响

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世界临床药物 2019年第2期40卷 95-100页

作者：张国荣刘楠刘莉中国医药工业研究总院药理评价研究中心上海200040 上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437 上海市生物物质成药性评价专业技术服务平台上海200437

目的建立肺炎克雷伯菌肺炎小鼠模型,并探究肺炎克雷伯菌感染对核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症通路的影响。方法给小鼠气管内接种肺炎克雷伯菌,观察小鼠死亡率;接种肺炎克雷伯菌48 h后,取小鼠肺部匀浆涂板检查菌落数;取... 详细信息

目的建立肺炎克雷伯菌肺炎小鼠模型,并探究肺炎克雷伯菌感染对核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症通路的影响。方法给小鼠气管内接种肺炎克雷伯菌,观察小鼠死亡率;接种肺炎克雷伯菌48 h后,取小鼠肺部匀浆涂板检查菌落数;取小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)离心,酶联免疫吸附实验(ELISA)检测无细胞上清中白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-6、趋化因子配体1(KC)的水平,迈格林华-姬姆萨染色计数细胞沉淀中的中性粒细胞数;取肺部病理切片并进行苏木精-伊红(HE)染色观察肺部病变;提取肺部总蛋白,蛋白质印迹法检测NLRP3、核因子(NF)-κB p65、凋亡相关微粒蛋白(ASC)、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶(caspase-1)、人白介素-1β前体(pro-IL-1β)表达水平。结果成功建立肺炎克雷伯菌肺炎小鼠模型,小鼠在144 h内死亡率达到百分之百,肺部有大量细菌负载,肺部中性粒细胞浸润增加,支气管肺泡灌洗液中IL-1β、TNF-α、IL-6、KC分泌升高,肺组织IL-1β、p-p65表达升高。结论通过将肺炎克雷伯菌液接种到小鼠肺部的方法所建立的肺炎小鼠模型稳定性高、可重复性好,肺部NLRP3炎症通路反应强烈。

关键词：肺炎克雷伯菌肺炎核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症通路核因子(NF)-κB p65 凋亡相关微粒蛋白天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白水解酶人白介素-1β前体

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新药非临床精神依赖性评价研究进展及考虑要点

新药非临床精神依赖性评价研究进展及考虑要点

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：邱云良李贝贝张欢中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海益诺思生物技术股份有限公司上海工程技术大学化学化工学院

处方药及非处方药滥用问题是威胁全球公共健康的严重问题之一,新药非临床依赖性评价作为非临床安全评价研究中的重要一部分,能够为新药开发及市场监管提供重要的参考依据。非临床依赖性研究可分为精神依赖性研究和躯体依赖性研究,其中... 详细信息

处方药及非处方药滥用问题是威胁全球公共健康的严重问题之一,新药非临床依赖性评价作为非临床安全评价研究中的重要一部分,能够为新药开发及市场监管提供重要的参考依据。非临床依赖性研究可分为精神依赖性研究和躯体依赖性研究,其中精神依赖性研究包括自身给药试验(Self-Administration,SA)、药物辨别试验(Drug Discrimination,DD)和条件性位置偏爱试验

关键词：非临床精神依赖性待测物

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感染加重慢性呼吸道疾病的小鼠模型研究进展

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中国药理学通报 2018年第9期34卷 1199-1202页

作者：张国荣刘楠徐洋刘莉中国医药工业研究总院药理评价研究中心上海200040 上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437 上海市生物物质成药性评价专业技术服务平台上海200437

哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和肺部囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)是3种常见的慢性呼吸道疾病,有证据表明,呼吸道疾病的恶化与呼吸道病毒和细菌的感染相关。综合目前的研究发现,生命早期的呼吸... 详细信息

哮喘、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和肺部囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)是3种常见的慢性呼吸道疾病,有证据表明,呼吸道疾病的恶化与呼吸道病毒和细菌的感染相关。综合目前的研究发现,生命早期的呼吸道感染会改变机体的免疫反应和肺部结构,从而加重哮喘,成年期感染甚至会使哮喘患者抵抗类固醇的治疗。COPD患者呼吸道感染会加重肺部炎症和气道重塑水平。呼吸道铜绿假单胞菌感染会诱导和加重肺部CF。然而,目前尚缺乏有效的治疗措施能够阻止或逆转感染诱导的呼吸道疾病恶化,所以,需要建立能够模拟人类疾病特征的小鼠模型,帮助研究感染在疾病恶化中的作用。该文对近年来关于感染加重呼吸道疾病的小鼠模型研究进展进行综述,重点概述通过小鼠模型发现的3种呼吸道疾病的病理改变,并探讨基于这些小鼠模型可以发展和验证的治疗方法,为后续的呼吸道疾病研究和临床治疗提供参考。

关键词：哮喘慢性阻塞性肺病肺部囊性纤维化细菌病毒小鼠模型

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MED大鼠自主给药系统的3Q验证及静脉注射自主给药方法建立

MED大鼠自主给药系统的3Q验证及静脉注射自主给药方法建立

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：李贝贝魏丽萍张欢邱云良中国医药工业研究总院国家上海新药安全评价研究中心上海益诺思生物技术股份有限公司上海工程技术大学化学化工学院

MED大鼠自主给药系统是大鼠自主给药实验所需的关键设备,本试验对MED大鼠自主给药系统进行3Q验证,包括对仪器重要参数进行安装确认（Installation Qualification,IQ）、运行确认（Operational Qualification,OQ）、软件查证和性能确认（... 详细信息

MED大鼠自主给药系统是大鼠自主给药实验所需的关键设备,本试验对MED大鼠自主给药系统进行3Q验证,包括对仪器重要参数进行安装确认（Installation Qualification,IQ）、运行确认（Operational Qualification,OQ）、软件查证和性能确认（Performance Qualification,PQ）,证明仪器设计功能可符合预期使用,评价该系统是否可以在GLP条件下使用。3Q验证后,以吗啡作为阳性药,建立固定比率为10 （Fixed Ratio,FR10）的大鼠静脉注射自主给药模型（Intravenous Self-Administration,IVSA）,建立静脉注射自主给药方法,为新药非临床依赖性评价平台建立奠定基础。方法:①IQ:仪器的安装和调试由操作人员执行并按厂方标准进行测试,用户对执行结果进行确认;②OQ:对照仪器说明书,列出实际研究中使用的各项功能,对仪器的控制、检测、校准、数据保存以及日常维护进行逐项测试;③软件查证:确认所有控制软件的特性,对软件的访问、数据存储、系统安全性设置等进行查证;④PQ:20只已完成颈静脉插管的雄性动物,先对其进行食物训练,然后以吗啡训练剂量(0.5 mg·kg·injection)进行FR10模式下静脉注射自主给药模型建立,每天3 h,随后进行消退测试证明建模成功,以进入消退测试的动物数为基数计算造模成功率,当造模成功率≥80%时,则认为该系统验证通过,可以在GLP条件下使用;⑤IVSA:20只雄性SD大鼠进行两种条件刺激程序下的食物训练,比较两种程序下训练效果差异,大鼠学会踏板后进行颈静脉插管手术,手术恢复期过后以吗啡训练剂量(0.5 mg·kg·injection)进行FR1模式下静脉注射自主给药的建立,每天2 h,随后进行消退测试证明动物已经吗啡成瘾,接着恢复FR1自主给药行为后提升难度至FR10,FR10自主给药稳定后依次替换吗啡剂量为0.125、0.25、0.5和1.0mg·kg·injection,每个剂量连续替换3天,进行剂量反应关系的测试。结果:①IQ中,确认了工作环境符合要求,仪器设备组件完整并正确安装,各项结果均符合预期要求;②OQ中,仪器功能按照既定规格得到测试和记录,包括日常操作、系统报警以及日常维护方法等,各项结果均符合预期要求;③软件查证中,各控制软件的访问、控制、数据存储过程进行确认,各项结果均符合预期要求;④PQ:20只雄性大鼠,11只动物食物训练成功且插管维护良好进入吗啡自主给药阶段,最后共有3只动物进入消退测试并出现熄灭效应,试验过程中动物淘汰率较高,但淘汰原因与自主给药系统性能无关,造模成功率为100%;⑤IVSA:20只雄性大鼠,在食物训练阶段的两种条件刺激程序下均有8只动物食物训练成功,但两种程序训练效果无明显差别;FR1自主给药阶段有13只动物成功建立FR1静脉注射自主给药行为和消退测试,并呈现出了明显的消退特点;FR10自主给药阶段有5只动物成功建立FR10静脉注射自主给药稳定行为并呈现出典型的"倒U"型剂量反应曲线。结论:MED大鼠自主给药系统的安装确认、运行确认和软件查证情况均符合预期,性能验证造模成功率为100%≥80%,认为该系统3Q验证通过,可以在GLP条件下使用。通过FR1静脉注射自主给药行为的建立和消退,以及FR10静脉注射自主给药行为建立和剂量反应关系的结果分析,本实验初步建立了FR10模式下的静脉注射自主给药方法。

关键词：自主给药 3Q验证吗啡自主给药系统

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