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我国汉族Vogt-Koyanagi-Harada综合征患者人类白细胞抗原DQB1等位基因多态性研究

中华眼科杂志 2007年第4期43卷 355-360页

作者：闵寒毅刘英牛妮芳张美芬朱席琳赵家良中国医学科学院、中国协和医科大学、北京协和医院眼科眼科研究中心 100730 中国医学科学院、中国协和医科大学国家分子生物学重点实验室基础医学研究所

目的探讨人类白细胞抗原（HLA）-DQB1等位基因多态性与沃格特-小柳-原田综合征（VKH）遗传易感相关性及与临床表现的关系。方法应用聚合酶链式反应-序列特异性引物（PCR—SSP），对我国汉族VKH患者和非VKH正常对照者HLA-DQB1等位基因进... 详细信息

目的探讨人类白细胞抗原（HLA）-DQB1等位基因多态性与沃格特-小柳-原田综合征（VKH）遗传易感相关性及与临床表现的关系。方法应用聚合酶链式反应-序列特异性引物（PCR—SSP），对我国汉族VKH患者和非VKH正常对照者HLA-DQB1等位基因进行分型，分析HLA-DQB1等位基因与患者临床表现的关系。结果收集我国汉族VKH患者88例，非VKH正常对照者88例。VKH患者中男性41例（46．6％），女性47例（53．4％）；发病年龄15—67岁，平均36岁。VKH患者HLA—DQB1各等位基因频率：HLA-DQB1＊0401为31．8％，DQB1＊0201为17．6％，DQB1＊0301／＊0304为17．1％，DQB1＊0602为12．5％，DQB1＊0303为6．8％，DQB1＊0302为6．3％，DQB1＊0402为1．7％，DQB1＊0502为1.7％，DQB1＊0601为1．7％，DQB1＊0501为1．1％，DQB1＊050为31．1％，DQB1＊0604为0．6％；DQB1＊0603未检出。VKH患者中HLA—DQB1＊0401（VKH组31．8％与对照组4．5％比较，r=44．00，P=0．000，OR=9．8，95％口为4．51—21．31）和HLA—DQB1＊0303（VKH组6．82％与对照组0．57％比较，〈=9．67，P=0．002，伽=12．81，95％CI为1.65—99．58）等位基因频率高于正常人对照组，差异有统计学意义。而VKH患者HLA—DQB1＊0601（VKH组1.7％与对照组9．7％比较，r=10．39，P=0．001，OR=0．16，95％CI为0．05—0．56）和HLA—DQB1＊0302（VKH组6．3％与对照组19．3％比较，r=13．48，P=0．000，OR=0．28，95％CI为0．14—0．57）等位基因频率显著低于正常人对照组，差异有统计学意义。HLA-DQB1＊0401阴性患者与阳性患者之间的临床表现差异无统计学意义（P〈0．01）。结论（I）HLA—DQB1＊0401和DQB1＊0303是VKH的易感等位基因，而HLA-DQB1＊0601和DQB1＊0302是抗性等位基因。HLA-DQB1＊0401基因与临床表现无明显相关性。（2）PCR-SSP可用于快速检测HLA—DQB1等位基因型别。

关键词：葡萄膜脑膜脑炎综合征 HLA—DQ抗原等位基因多态现象(遗传学)

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伴内耳畸形的人工耳蜗植入患者SLC26A4(PDS)基因突变分析

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中华医学杂志 2007年第40期87卷 2820-2824页

作者：陈东野陈晓巍金昕左瑾魏朝刚曹克利方福德中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院耳鼻喉科 100730 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院基础医学研究所国家医学分子生物学实验室 100730

目的探讨伴内耳畸形的人工耳蜗植入患者 SLC26A4(PDS)基因突变发生的概率、突变类型,以及 SLC26A4(PDS)基因突变与各种内耳畸形及术中听神经电诱发复合动作电位(ECAP)检出率之间的关系。方法选取48例伴有内耳畸形的人工耳蜗植入者及50... 详细信息

目的探讨伴内耳畸形的人工耳蜗植入患者 SLC26A4(PDS)基因突变发生的概率、突变类型,以及 SLC26A4(PDS)基因突变与各种内耳畸形及术中听神经电诱发复合动作电位(ECAP)检出率之间的关系。方法选取48例伴有内耳畸形的人工耳蜗植入者及50例健康对照。取外周血提取基因组 DNA,经聚合酶链反应扩增 SLC26A4(PDS)基因全部编码区,包括2～21号外显子,扩增产物纯化后直接测序分析突变。48例患者在人工耳蜗植入术中通过神经反应遥测(NRT)技术,直接近场记录听神经电诱发复合动作电位(ECAP)。结果前庭水管扩大组中70.3%(26/37)、其他内耳畸形组中18.2%(2/11)的患者发现有 SLC26A4(PDS)基因突变。本研究中共发现15种突变类型,其中有8种为新发现的类型。IVS7-2A>G 是最常见的 SLC26A4(PDS)基因突变类型,45.9%(17/37)的前庭水管扩大患者发现此种突变。在伴内耳畸形的人工耳蜗植入者患者中,未发现 SLC26A4(PDS)基因突变与术中听神经电诱发复合动作电位(ECAP)检出率之间有相关性。结论 SLC26A4(PDS)基因突变是前庭水管扩大畸形的主要病因,IVST-2A>G 是其最常见的突变类型。

关键词：耳畸形获得性前庭水管突变耳蜗植入

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抗β_1-肾上腺素受体自身抗体对在体大鼠心肌细胞的致凋亡作用

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中国免疫学杂志 2007年第8期23卷 743-748页

作者：李美霞王晓樑刘晓军刘迎旭贺忠梅赵荣瑞刘慧荣山西医科大学生理教研室太原030001 中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

目的:观察抗β1-肾上腺素受体(β1-AR)自身抗体对在体大鼠心肌细胞的致凋亡作用,并探讨其可能的信号转导通路,以阐明该抗体参与心衰发生发展的病理机制。方法:用β1-AR细胞外第二环合成肽段免疫抗β1-AR自身抗体阴性大鼠(9周),定期检测... 详细信息

目的:观察抗β1-肾上腺素受体(β1-AR)自身抗体对在体大鼠心肌细胞的致凋亡作用,并探讨其可能的信号转导通路,以阐明该抗体参与心衰发生发展的病理机制。方法:用β1-AR细胞外第二环合成肽段免疫抗β1-AR自身抗体阴性大鼠(9周),定期检测大鼠的血清抗β1-AR自身抗体滴度、心功能、心肌组织凋亡现象和caspase-3,8,9活性。结果:(1)免疫组大鼠的血清抗β1-AR自身抗体滴度逐渐升高并维持于高水平[1∶(1 280±0.07)];对照组始终在1∶10左右;(2)TUNEL和琼脂糖凝胶电泳显示免疫组大鼠在免疫3、4、5周心肌组织发生明显凋亡,caspase-3,8活性增高,免疫7、9周心功能明显下降,对照组未见异常。结论:抗β1-AR自身抗体可能通过激活死亡受体途径促进在体大鼠的心肌细胞发生凋亡,最终引起心功能下降。

关键词： β1-肾上腺素受体自身抗体心肌细胞凋亡心力衰竭

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JDP2:一种参与组蛋白乙酰化的转录因子

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生命的化学 2007年第6期27卷 524-527页

作者：吴萌张业沈珝琲中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室北京100005

Jun二聚化蛋白-2(Jun dimerization protein-2,JDP2)是转录因子复合体AP-1的抑制性组分。JDP2能形成同源二聚体或与c-Jun、JunB、JunD、ATF-2等形成异源二聚体,抑制AP-1的转录激活作用。同时JDP2还能募集组蛋白去乙酰基酶,或直接与组蛋... 详细信息

Jun二聚化蛋白-2(Jun dimerization protein-2,JDP2)是转录因子复合体AP-1的抑制性组分。JDP2能形成同源二聚体或与c-Jun、JunB、JunD、ATF-2等形成异源二聚体,抑制AP-1的转录激活作用。同时JDP2还能募集组蛋白去乙酰基酶,或直接与组蛋白结合,抑制组蛋白的乙酰化,通过改变染色质结构调控基因转录。J D P2通过在D N A、染色质多个水平调控基因的转录,在细胞的多种生理或病理活动中发挥着重要作用。

关键词： Jun二聚化蛋白-2(JDP2) 活化蛋白-1(AP-1) 组蛋白乙酰化表观遗传调控

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人载脂蛋白(a)中Kringle域的结构与功能

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生命的化学 2007年第5期27卷 418-421页

作者：申乐陈保生中国医学科学院基础医学研究所/中国协和医科大学基础医学院生物化学与分子生物学系医学分子生物学国家重点实验室北京100005

Kringle domain,也称Kringle域是蛋白质分子中由3个二硫键形成的特殊的三环状结构。人体很多种蛋白质均含有这种结构,其中以载脂蛋白(a)中所含有的Kringle域数目为最多。载脂蛋白(a)是脂蛋白(a)的重要组成部分,而Kringle域在脂蛋白(a)... 详细信息

Kringle domain,也称Kringle域是蛋白质分子中由3个二硫键形成的特殊的三环状结构。人体很多种蛋白质均含有这种结构,其中以载脂蛋白(a)中所含有的Kringle域数目为最多。载脂蛋白(a)是脂蛋白(a)的重要组成部分,而Kringle域在脂蛋白(a)完整颗粒的结构组装及载脂蛋白(a)的功能方面均发挥这十分重要的作用。载脂蛋白(a)与纤维蛋白溶解酶原之间具有高度的同源性,而且载脂蛋白(a)中的部分Kringle域能够通过抑制血管生长实现抑制肿瘤生长的目的。这些研究进一步明确了脂蛋白(a)与载脂蛋白(a)的病理生理学意义,并对临床相关疾病的治疗提供了理论依据。

关键词：载脂蛋白(a) 三环结构域脂蛋白(a) 血管生长

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儿童失神癫痫CACNA1 H基因突变筛查和分析

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吉林大学学报（医学版） 2007年第3期33卷 533-537页

作者：梁建民张月华王菊莉潘虹吴沪生许克铭刘晓燕姜玉武沈岩吴希如北京大学第一医院儿科北京市儿童医院神经科北京100045 首都儿科研究所神经科北京100020 中国协和医科大学基础医学研究所国家医学分子生物学实验室北京100005

目的：明确T型钙通道CACNA1H基因变异与儿童失神癫痫（CAE）的关系。方法：对100个中国汉族CAE核心家系CACNA1 H基因的外显子6-12及其相邻的部分内含子进行PCR产物测序、基因突变筛查和分析。结果：仅在32例CAE患儿中发现14个序列变异... 详细信息

目的：明确T型钙通道CACNA1H基因变异与儿童失神癫痫（CAE）的关系。方法：对100个中国汉族CAE核心家系CACNA1 H基因的外显子6-12及其相邻的部分内含子进行PCR产物测序、基因突变筛查和分析。结果：仅在32例CAE患儿中发现14个序列变异，包括2个错义突变、3个同义突变和9个内含子变异，其中12个为新发现的变异。在191例性别匹配的正常对照中未发现这些变异。位于第11内含子的单核苷酸多态性（SNPs）位点52037C〉T在17例彼此无亲缘关系CAE患儿中出现，且在CAE核心家系中存在明显的传递不平衡（χ^2=9.783，P=0.00176）。结论：CACNA1H基因可能是中国汉族CAE的重要易感基因。

关键词：癫痫钙通道,T型基因转变多态性,单核苷酸

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酪氨酸硫化修饰对酪氨酸硫化转移酶活性的调节

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中国医学科学院学报 2007年第2期29卷 241-245页

作者：高金明冯起平左瑾方福德蒋磊郭子健中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸内科北京100730 中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所分子生物学国家重点实验室北京100005

目的研究酪氨酸硫化修饰对酪氨酸硫化转移酶(TPST)1和TPST2的调节作用。方法以人cDNA为模板,采用聚合酶链反应方法扩增人TPST1和TPST2基因野生型的全长cDNA序列,并融合入人IgG1的Fc编码区域;采用定点突变方法将TPST1和TPST2蛋白中可硫... 详细信息

目的研究酪氨酸硫化修饰对酪氨酸硫化转移酶(TPST)1和TPST2的调节作用。方法以人cDNA为模板,采用聚合酶链反应方法扩增人TPST1和TPST2基因野生型的全长cDNA序列,并融合入人IgG1的Fc编码区域;采用定点突变方法将TPST1和TPST2蛋白中可硫化的酪氨酸突变为苯丙氨酸。针对TPST1(259～275位核苷酸)和TPST2(73～94位核苷酸)基因,分别构建小干扰RNA(shRNA)1和shRNA2重组质粒。测定所有构建质粒开放读框序列。证实序列正确后,将上述质粒分别转染人肾胚胎上皮细胞(HEK)293T。24h后将细胞分成3份:1份用于35S-蛋氨酸/半胱氨酸或35S-亚硫酸钠标记,48h后再进行免疫沉淀反应;1份用于125I标记配基结合;1份用于流式细胞仪检测受体的表达水平。结果TPST1326位和TPST2325位酪氨酸在翻译后被硫化修饰,这一翻译后修饰被特异性的硫化抑制剂shRNA1和shRNA2及非特异性的硫化抑制剂NaClO3显著抑制。shRNA1和shRNA2可显著抑制补体3a和5a受体的硫化,并进一步降低这两种受体与特异性配基的结合效率。结论TPST1和TPST2翻译后受酪氨酸硫化修饰的调节,硫化抑制剂shRNA可以显著抑制TPST的活性,并进一步抑制补体3a和5a受体结合其特异性配基的作用。

关键词：硫化酪氨酸酪氨酸硫化转移酶

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中国南方健康女性跟骨超声骨密度测量评估

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基础医学与临床 2007年第4期27卷 382-385页

作者：余跃刘伟朱自强徐成丽朱广瑾中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005 中国医学科学院中国协和医科大学基础医学研究所病理生理学系北京100005

目的了解我国南方地区健康女性跟骨超声骨密度随年龄、身高、体重等变化的规律及骨质疏松患病率的情况，为确定我国南方地区女性超声骨密度的参考值和骨质疏松症的诊断标准提供科学依据。方法用美国Lunar公司生产的Achilles Express... 详细信息

目的了解我国南方地区健康女性跟骨超声骨密度随年龄、身高、体重等变化的规律及骨质疏松患病率的情况，为确定我国南方地区女性超声骨密度的参考值和骨质疏松症的诊断标准提供科学依据。方法用美国Lunar公司生产的Achilles Express跟骨超声骨密度测定仪，测定2498名年龄在10～87岁的女性跟骨硬度指数（SI），每10岁为一个年龄组，69岁以上合并为1组，共7组，对相关数据进行相应的统计学分析。结果 SI随年龄增长呈现先升后降的变化趋势，骨峰值年龄出现在20～29岁年龄组。Pearson相关分析显示，SI与年龄呈显著负相关，与身高、体重呈正相关。骨质疏松患病率随年龄增加逐步升高。结论我国南方地区女性硬度指数与年龄、身高、体重均有显著相关性，本研究获得的硬度指数将为确定我国女性超声骨密度的参考值和骨质疏松症的诊断标准提供重要的参考依据。

关键词：跟骨骨质疏松症定量超声

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PICK1:一个功能多样的药靶蛋白

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中国生物化学与分子生物学报 2007年第9期23卷 697-705页

作者：宋婀莉高友鹤中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室蛋白质组学研究中心病理生理学系北京100005

蛋白质是生命功能的执行者.生命体中某些关键蛋白的功能异常往往是导致疾病发生的根本原因.这些疾病相关蛋白极有可能成为药物靶点,为新药研发和疾病治疗提供重要线索.PICK1蛋白(protein interacting with Cαkinase1)结合能力广泛、功... 详细信息

蛋白质是生命功能的执行者.生命体中某些关键蛋白的功能异常往往是导致疾病发生的根本原因.这些疾病相关蛋白极有可能成为药物靶点,为新药研发和疾病治疗提供重要线索.PICK1蛋白(protein interacting with Cαkinase1)结合能力广泛、功能多样以及在多种重要疾病(如:癌症、精神分裂症、疼痛、帕金森综合症等)的发生发展过程中发挥潜在的作用,使其成为一个可能的药靶蛋白.PICK1与绝大多数配体蛋白的相互作用是通过其PDZ结构域与配体C末端区域的结合介导的,使PICK1的PDZ结构域成为一个潜在的药物靶点.因此,可以利用生物小分子物质特异性地结合PICK1的PDZ结构域,干扰或阻断PICK1与配体蛋白的天然相互作用,最终达到治疗相关疾病的目的.

关键词： PICK1(protein interacting with Cαkinase 1) PDZ结构域药物靶点阻断性多肽

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验证性筛选PDZ结构域结合配体文库快速研究HtrA2/Omi PDZ结构域的结合特性

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中国科学（C辑） 2007年第1期37卷 107-116页

作者：马素参宋婀莉高诗娟田瑞高友鹤中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室蛋白质组学研究中心病理生理学系北京100005

HtrA2/Omi是一种线粒体丝氨酸蛋白酶,在哺乳动物细胞中具有双重功能,即诱导细胞凋亡和参与维持线粒体活性的动态平衡.PDZ结构域是最重要的蛋白质相互作用结构域之一,参与多种生物学过程,如细胞信号转导、蛋白质降解、细胞骨架组织等.最... 详细信息

HtrA2/Omi是一种线粒体丝氨酸蛋白酶,在哺乳动物细胞中具有双重功能,即诱导细胞凋亡和参与维持线粒体活性的动态平衡.PDZ结构域是最重要的蛋白质相互作用结构域之一,参与多种生物学过程,如细胞信号转导、蛋白质降解、细胞骨架组织等.最近研究发现,HtrA2/Omi蛋白的PDZ结构域与配体的相互作用,可以调节HtrA2/Omi蛋白自身的水解酶活性.以HtrA2/Omi PDZ结构域为研究对象,用酵母双杂交系统验证性筛选PDZ结构域结合配体文库,快速研究该结构域的结合特性,并在人类全蛋白质组范围内预测并发现该结构域新的相互作用蛋白,最后分析这些新的相互作用所能够形成的最小相互作用网络来评估其可信度.研究结果揭示了HtrA2/Omi PDZ结构域新的结合特性,即:不仅能够结合已报道的II类PDZ配体而且还可以结合I类和III类PDZ配体,并且配体-3位氨基酸具有一定范围内的可变性.而且,发现了7个新的HtrA2/Omi PDZ结构域相互作用蛋白,为进一步阐明HtrA2/Omi蛋白的生物学功能提供了重要线索.同时证明了验证性筛选目的结构域结合配体文库,这一结构域结合特性研究新策略的实用性和高效性.

关键词： HtrA2/Omi PDZ结构域结构域结合特性验证性筛选蛋白质相互作用生物信息学

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