心脏是脊椎动物胚胎发育过程中最早形成、并具有功能的器官,主要由心内膜和心肌两类细胞组成。既往,研究者们重点关注心肌祖细胞的特化、分化、形态发生等过程,而极少关注心内膜的发育过程。近年来,研究者们也逐渐揭示了心内膜细胞除了是脉管系统的重要组成部分外,在关键心脏结构的发育过程中也发挥重要作用。然而,心内膜祖细胞命运特化、增殖等关键过程的分子机制仍未明确。
我们的研究发现普列克底物蛋白同源域基因家族A成员2(Pleckstrin homology-like domain family A member 2,phlda2)是心内膜祖细胞早期发育的重要调控基因。原位杂交技术及谱系追踪实验揭示phlda2在斑马鱼胚胎9体节时标记前侧板中胚层心内膜祖细胞,心内膜特异性的表达可持续至72 hpf;功能上,phlda2缺失导致心内膜特化、分化及心内膜层形成过程缺陷,同时影响心肌细胞的发育过程。Phlda2缺失所致心内膜祖细胞和心肌祖细胞增殖减少,可以部分解释上述由phlda2缺失所致的心脏表型。参与phlda2缺失所致的心内膜缺陷的分子机制包括:1)phlda2通过竞争性结合PIP3,抑制Akt活性;2)phlda2通过Akt介导的磷酸化作用,调节Tal含量,继而促进多梳家族环指蛋白5(pcgf5)转录,维持组蛋白H2AK119单泛素化水平;3)phlda2缺失,下调表达HIF脯氨酰羟化酶基因egln2,进而上调HIF通路,造成低氧环境。
因此,我们的研究证实了phlda2基因在斑马鱼心内膜祖细胞和心脏发育中的作用,这些发现将有助于理解先天性心脏病的发病机制。
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