检索结果-内蒙古大学图书馆

低氧预处理hUCMSC-Exos通过抑制肺血管EndMT缓解低氧性肺动脉高压

中国病理生理杂志 2023年第12期39卷 2193-2203页

作者：王玉香刘川川张晴晴黄攀刘红马有刚王小波王亚婷马兰青海大学医学部青海西宁810016 青海大学附属医院包虫病实验室青海西宁810001 青海大学高原医学研究中心青海西宁810001

目的:探讨低氧预处理人脐带间充质干细胞来源的外泌体(hUCMSC-Exos)对低氧性肺动脉高压(HPH)肺血管内皮-间充质转化(EndMT)的影响。方法:(1)用组织块贴壁法分离培养原代hUCMSCs,用超滤法提取hUCMSC-Exos并鉴定。(2)将24只SPF级雄性SD大... 详细信息

目的:探讨低氧预处理人脐带间充质干细胞来源的外泌体(hUCMSC-Exos)对低氧性肺动脉高压(HPH)肺血管内皮-间充质转化(EndMT)的影响。方法:(1)用组织块贴壁法分离培养原代hUCMSCs,用超滤法提取hUCMSC-Exos并鉴定。(2)将24只SPF级雄性SD大鼠随机分为常氧(N)组、低氧(H)组、低氧+常氧hUCMSC-Exos组和低氧+低氧预处理hUCMSC-Exos组,每组6只。H组及各干预组大鼠置于模拟海拔5000 m低氧环境的低压氧舱中,并于低氧第3、5、7、10和14天经尾静脉注射常氧hUCMSC-Exos、低氧预处理hUCMSC-Exos或等体积PBS。造模21 d后检测各组大鼠右心室收缩压(RVSP)和右心室肥厚指数(RVHI),HE染色观察肺组织病理改变。(3)将人肺小动脉内皮细胞(HPAECs)饥饿12 h后随机分为常氧对照(N-Con)组、低氧模型(H-Con)组、低氧+常氧hUCMSC-Exos组和低氧+低氧预处理hUCMSC-Exos组。Transwell实验和小管形成实验检测HPAECs迁移和小管形成能力;免疫荧光双染法检测HPAECs中CD31和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达;Western blot法检测肺血管和HPAECs中CD31、VE-cadherin、α-SMA和vimentin蛋白水平。结果:(1)低氧21 d可成功构建HPH大鼠模型,且肺血管发生EndMT。与N组相比,H组大鼠RVSP、RVHI、血管壁面积占血管总面积的百分率(WA%)和血管壁厚度占血管外径的百分率(WT%)显著升高(P<0.01),肺血管管壁增厚,且肺血管中CD31和VE-cadherin蛋白表达显著减少(P<0.01),α-SMA和vimentin蛋白表达显著增加(P<0.05或P<0.01)。与H组相比,经常氧或低氧预处理hUCMSC-Exos干预后大鼠RVSP、RVHI、WA%和WT%显著降低(P<0.05或P<0.01),肺血管重构减轻,且低氧预处理hUCMSC-Exos显著抑制HPH肺血管重构和EndMT的形成。(2)低氧处理HPAECs 48 h可诱导细胞发生迁移、小管形成和End-MT。与H-Con组相比,经低氧预处理hUCMSC-Exos干预后细胞迁移和小管形成显著减少(P<0.01),CD31和VE-cadherin蛋白表达显著增多(P<0.05或P<0.01),α-SMA和vimentin蛋白表达显著减少(P<0.01)。结论:低氧预处理hUCMSC-Exos通过抑制肺血管EndMT而缓解HPH肺血管重塑。

关键词：低氧预处理人脐带间充质干细胞外泌体低氧性肺动脉高压内皮-间充质转化

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急进和渐进西藏对南极考察昆仑站预选队员心血管功能及其应激因子的影响

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中国应用生理学杂志 2020年第5期36卷 419-424页

作者：卢艳花熊艳蕾方露陈楠徐成丽中国医学科学院基础医学研究所/北京协和医学院基础学院北京100005

目的:分析急进和渐进西藏高原对拟进入中国南极考察昆仑站的第31、32和33次预选队员的心血管功能及其相关应激因子水平的影响,为选拔合格的内陆考察队员提供科学依据。方法:以2014~2016年第31、32和33次队共85名中国南极考察昆仑站预选... 详细信息

目的:分析急进和渐进西藏高原对拟进入中国南极考察昆仑站的第31、32和33次预选队员的心血管功能及其相关应激因子水平的影响,为选拔合格的内陆考察队员提供科学依据。方法:以2014~2016年第31、32和33次队共85名中国南极考察昆仑站预选队员为研究对象,依据进入高原方式分为乘飞机急进高原组(急进组,n=55)和乘火车渐进高原组(渐进组,n=30),分别在上海出发(海拔4 m)、到达拉萨(海拔3658 m)和进入更高海拔的羊八井(海拔4300 m)3个时间点,采用心功能仪和心电图仪动态检测预选队员的心血管功能,并同步采集队员的唾液样本,采用ELISA法检测唾液中应激因子睾酮(T)、皮质醇(COR)和免疫球蛋白A(IgA)水平。结果:与海拔4 m相比,两组队员在到达海拔3658 m、4300 m高原时,心率(HR)显著升高(P<0.05),指端静脉血氧饱和度(SpO 2)显著下降(P<0.05),但两组间在相同海拔高度上无显著差异;两组间心电传导异常率无显著差异;与海拔4 m相比,到达3658 m和4300 m处两组队员的血压均显著升高(P<0.05),部分心肌收缩和泵血功能指标均显著降低(P<0.05),但由于心率增加代偿,心输出量(CO)无显著变化。在海拔4300 m时,急进组的肺水指数(TFC)显著高于渐进组(P<0.01)。进入高原后与出发水平的差值比较,两组在海拔3658 m处T变化量无显著性差异(P>0.05),急进组COR和IgA变化量显著高于渐进组(P<0.05);在海拔4300 m处急进组IgA变化量显著高于渐进组(P<0.05)。结论:对比渐进高原,急进高原对南极考察昆仑站预选队员的心血管功能及唾液中的应激激素和免疫球蛋白水平均有更明显影响。提示应在岗前严格选拔能适应南极昆仑站低氧环境的考察队员,保障南极考察队员身心健康,确保南极考察任务顺利实施。

关键词：西藏高原中国南极考察预选队员心血管功能应激因子

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高原鼠兔对极端低氧环境的生理、行为和分子生物学适应研究进展

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野生动物学报 2022年第1期43卷 245-250页

作者：齐丽红邹登朗祁得胜刘忠浩马建滨都玉蓉青海师范大学生命科学学院青海省青藏高原生物多样性形成机制与综合利用重点实验室青海省青藏高原药用动植物资源重点实验室西宁810008

从生理学、行为学及分子生物学等方面对高原鼠兔(Ochotona curzoniae)的低氧适应机制进行阐述,发现高原鼠兔血液与血红蛋白的结合、释放氧的能力较高,这对低氧时体内氧的传递是有利的;肺小动脉壁变薄,这有利于在低氧条件下进行气体交换... 详细信息

从生理学、行为学及分子生物学等方面对高原鼠兔(Ochotona curzoniae)的低氧适应机制进行阐述,发现高原鼠兔血液与血红蛋白的结合、释放氧的能力较高,这对低氧时体内氧的传递是有利的;肺小动脉壁变薄,这有利于在低氧条件下进行气体交换,使更多的氧进入肺部,同时高原鼠兔的右心室重量低于常氧环境中的大鼠。这就最大限度防止了高原鼠兔在低氧环境中出现右心室衰竭。行为学研究主要集中在其繁殖行为方面,分子生物学研究主要集中在其血管生成、能量代谢和携氧蛋白的携氧能力方面。

关键词：高原鼠兔低氧适应分子机制

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肠道相关疾病治疗新靶点-低氧诱导因子2α

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中国药理学与毒理学杂志 2025年第06期 469-480页

作者：赵思羽李清钰 Reham Taha 徐艳肖莉孙丽新中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心湖州师范学院生命科学学院浙江省媒介生物学与病原控制重点实验室

处于生理性缺氧状态的肠道是机体的重要器官，其主要功能是消化、吸收和排泄及分泌激素、提供屏障和免疫保护等。低氧诱导因子2α(HIF-2α)是肠道重要的生理调节因子，其在肠道内环境铁稳态、氧稳态及能量代谢等调节中发挥重要作用。近... 详细信息

处于生理性缺氧状态的肠道是机体的重要器官，其主要功能是消化、吸收和排泄及分泌激素、提供屏障和免疫保护等。低氧诱导因子2α(HIF-2α)是肠道重要的生理调节因子，其在肠道内环境铁稳态、氧稳态及能量代谢等调节中发挥重要作用。近期研究表明，HIF-2α与铁相关血液性疾病、炎症性肠病（IBD）、结直肠癌（CRC）及肥胖相关代谢性疾病等多种肠道相关疾病的发生和进展密切相关，可能是其治疗新靶点。目前，HIF-2α调节剂是此领域药物研发的热点，大量研究揭示其具有肠道相关疾病治疗潜力。HIF-2α是肠道铁吸收与铁稳态的关键调控因子，其表达异常与多种铁代谢紊乱性血液系统疾病密切相关。在肠道病理性缺氧微环境下，HIF-2α的持续激活可诱导炎症反应和上皮屏障功能障碍，从而加重IBD病情。在肿瘤微环境中，HIF-2α通过介导代谢重编程、促进血管新生、增强肿瘤细胞的增殖、迁移与侵袭能力，同时驱动炎症反应、铁蓄积及免疫逃逸等，加速CRC进展。此外，HIF-2α还可通过肠-肝轴参与肥胖、胰岛素抵抗及糖脂代谢的调节。尽管目前已有7种HIF-2α调节剂获批上市，但其在临床应用中仍存在贫血、血栓等不良反应。因此，开发更加低毒高效的HIF-2α调节策略，将是未来研究的重要方向。本文总结近年来HIF-2α在肠道健康和相关疾病中的作用及机制，分析未来HIF-2α调节剂在研发和应用方面的挑战，以期为肠道相关疾病治疗提供新方案。

关键词：低氧诱导因子2α 铁炎症性肠病结直肠癌肥胖靶向调节剂

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铁稳态在高原低氧性肺动脉高压中的研究进展

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生理科学进展 2023年第4期54卷 326-333页

作者：耿玉梅格日力白振忠青海大学高原医学研究中心西宁810001 高原医学教育部重点实验室西宁810001 青海省高原医学应用基础重点实验室(青海-犹他高原医学联合重点实验室) 西宁810001 青海省人民医院呼吸与危重症医学科西宁810000

高原低氧性肺动脉高压是机体暴露高原极端环境时发生的复杂的病理生理及临床综合征,也是低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension)中的重要类型之一,严重者可引起右心衰竭甚至过早死亡,因此是危害高原居民及急进高原者健康的... 详细信息

高原低氧性肺动脉高压是机体暴露高原极端环境时发生的复杂的病理生理及临床综合征,也是低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension)中的重要类型之一,严重者可引起右心衰竭甚至过早死亡,因此是危害高原居民及急进高原者健康的主要疾病之一。包括高原低氧性肺动脉高压在内的低氧性肺动脉高压确切发病机制仍未完全明确,目前尚缺乏用于干预、治疗低氧性肺动脉高压的有效药物。近年来研究显示,各类型的肺动脉高压患者中普遍存在铁缺乏现象,且铁一方面通过调控低氧诱导因子的活性,影响其靶基因表达;另一方面参与线粒体铁硫簇的生物合成,影响细胞活性氧生成,从而调控低氧性肺动脉高压的发生和进展。更有趣的是,铁和低氧之间存在重要的分子对话机制。因此,铁稳态(iron homeostasis)可能参与和调节低氧性肺动脉高压的发生发展,同时调控铁代谢也有可能成为干预低氧性肺动脉高压的潜在靶点。故本文就铁稳态、铁代谢紊乱与低氧性肺动脉高压,以及干预铁代谢调控低氧性肺动脉高压的可能机制予以简要综述,以期为低氧性肺动脉高压的预防及临床治疗提供新的思路。

关键词：铁稳态低氧性肺动脉高压低氧性肺血管收缩肺血管重构

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运动介导低氧诱导间充质干细胞在糖尿病足血管新生中的作用

运动介导低氧诱导间充质干细胞在糖尿病足血管新生中的作用

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第十三届全国体育科学大会

作者：蔡科刘一平福建师范大学体育科学学院运动与健康福建省高校重点实验室

糖尿病足(diabetic foot,DF)是糖尿病一种严重的慢性并发症,在临床上的症状具有多样性,可从单纯性下肢动脉血管病变发展至下肢组织结构异常变化,且下肢疼痛和足功能退化是DF的主要症状,其主要病理学特征是下肢缺血和缺氧导致足溃疡形成... 详细信息

糖尿病足(diabetic foot,DF)是糖尿病一种严重的慢性并发症,在临床上的症状具有多样性,可从单纯性下肢动脉血管病变发展至下肢组织结构异常变化,且下肢疼痛和足功能退化是DF的主要症状,其主要病理学特征是下肢缺血和缺氧导致足溃疡形成,足畸形、肌肉及韧带组织结构异常变化等。DF的发病原因较复杂,与遗传易感性、年龄、性别差异、体力活动不足、物理性损伤等诸多因素相关。DF在糖尿病患者中发病率可达14%,其累积发病率从确诊糖尿病第一年的27.3%发展为五年后的76.4%,而截肢率由12.5%增加到47.1%。目前,DF临床治疗主要以物理和药物治疗等手段来缓解、延缓疼痛及病程发展、保护下肢功能和改善患者生存状态,但效果不尽人意。近年来,运动疗法作为健康促进的一个重要手段,已逐渐被临床应用并取得出可喜的治疗和预防效果。因此,运动疗法已成为近年来研究DF的新领域。当前,揭示DF的发病机制和寻找有效的干预手段已是体育和医学研究者重要的奋斗目标,如何结合新的科学技术手段尽快找到DF发病机制和新型防治措施对改善DF的预后和发生、发展结局具有重要的实用价值。间充质干细胞(Mesenchymal stem cells,MSCs)具有分泌血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和释放外分泌体等机制促进血管新生及组织修复的功能,已经应用于DF患者干细胞移植促进新血管生成、肺损伤、骨关节炎等多种疾病的治疗。因此,鉴于MSCs分泌促血管生长因子功能在上述病理过程中的重要作用,深入研究相关诱导和/或刺激因素变化对MSCs调控机制的影响,对于延缓和防治DF进程具有重要意义。运动作为机体有效刺激源,当机体在运动过程中摄氧量不能满足机体实际需氧量,且氧的利用率出现下降时,会介导机体组织细胞处于低氧状态。同时,组织细胞内氧的浓度对低氧诱导因子?1α(hypoxia-induced factor-1α,HIF-1α)的转录活性和蛋白的表达具有重要调控作用,并通过不同的机制影响MSCs干细胞的存活和功能。研究显示,运动介导机体组织处于低氧环境时可促进MSCs的组织修复能力,而HIF-1α在这个生理过程中发挥着重要的作用,其依赖上调VEGF、bFGF途径增加促血管生长因子表达从而增强MSCs的促血管生成活性。研究提示,DF由于大血管和微血管发生病变,导致血流阻力增加和血流障碍,局部出现循环不良,引起下肢组织缺血、缺氧,导致足部溃疡发生。这提示DF血管新生能力对改善下肢组织缺血、缺氧有重要的作用。DF病变发生在下肢远端末梢的神经、大血管及微血管,疾病进展快,治疗效果差给临床治疗带来了非常大的局限性。因此,在治疗DF血管病变时,选择适宜的运动干预措施对其预后和结局影响意义重大。然而,对于其确切的运动类型、运动负荷、运动方式机理及有效的预防策略、治疗的靶点仍有待进一步研究阐明。基于此,本文拟就运动介导低氧对MSCs的相关影响进展进行梳理,并阐述运动与二者的调控关系,探析运动防治DF过程中MSCs的促血管生成活性的作用,以期为MSCs靶向药物和/或运动治疗手段的开发与应用提供理论依据和有益参考。运动通过介导组织发生缺血、缺氧促使HIF-1α蛋白的表达增多从而诱导MSCs分泌VEGF、bFGF及释放外分泌体,MSCs在调控DF损伤部位的血管新生和增加侧支循环,及改善血流过程中起到重要作用。但目前通过不同运动强度和类型、方式介导低氧诱导MSCs促进DF病变血管修复及改善足部侧支循环的研究较少,且机制尚未完全阐明,在临床实验领域应用较少;在DF血管修复中,仍然存在关于疗效、个体安全性和生物力学等重要问题,并需要大量的实证。目前,传统外科手术和介入手术在治疗DF过程中效果较明显,但是许多DF患者由于多种原因不愿意或无法接受手术治疗。与临床外科手术相比,运动干预存在精准性稍差和效果的延后性,但仍具优势,包括低投入高回报的成本效益,可重复性高、操作方便以及使用寿命长的特点。以"精准运动处方"治疗为主导的"体医融合、体卫结合"作用明显,既可减少DF患者治疗时的痛苦感以及心理负担,又能促进其提高生存质量,是较理想的DF治疗策略和方法。同时,在生物学特性方面,MSCs在免疫调节、增殖分化和自我更新方面具有其他细胞无可比拟的优越性,使其在治疗DF血管病变中具有广阔的应用前景。在治疗效果方面,低免疫原性和多潜能分化特性及有效的旁分泌促使了MSCs在糖尿病下肢动脉粥样硬化和微血管病变致使的组织缺血治疗中表现出出色的血管新生和免疫调节能力,其可能成为未来研究的热点之一。若未来有更多体医结合治疗DF缺血、缺氧的相关循证医学证据支持和更大队列探究,运

关键词：运动血管新生低氧诱导因子-1α 间充质干细胞糖尿病足

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依普利酮抑制慢性肾脏病妊娠大鼠梗阻对侧肾脏血管新生并减轻肾间质纤维化

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中国病理生理杂志 2022年第12期38卷 2220-2228页

作者：周文平许畅牛洁琪熊云昭何珍徐贺朋张孟娟王洪双王香婷许庆友王筝河北中医学院研究生学院河北石家庄050091 河北省中西医结合肝肾病证研究重点实验室河北石家庄050091 河北中医学院中西医结合学院河北石家庄050091 河北中医学院基础医学院河北石家庄050091

目的:探讨依普利酮抑制慢性肾脏病妊娠大鼠梗阻对侧肾脏血管新生的机制及作用途径。方法:未经产雌性Wistar大鼠60只随机分为假手术组、假手术+妊娠组、模型组和依普利酮组,每组15只。模型组和依普利酮组大鼠采用单侧输尿管梗阻(UUO)手... 详细信息

目的:探讨依普利酮抑制慢性肾脏病妊娠大鼠梗阻对侧肾脏血管新生的机制及作用途径。方法:未经产雌性Wistar大鼠60只随机分为假手术组、假手术+妊娠组、模型组和依普利酮组,每组15只。模型组和依普利酮组大鼠采用单侧输尿管梗阻(UUO)手术造成肾脏损伤,9周后除假手术组外所有处于动情周期的雌鼠与雄鼠合笼,建立肾损伤妊娠大鼠模型。依普利酮组自UUO术后开始给药,给予依普利酮(100 mg·kg^(-1)·d^(-1))治疗。妊娠第19天处死母鼠,留取血清标本,摘取梗阻对侧肾脏。采用HE、Masson和天狼星红染色观察大鼠肾脏组织病理形态学改变。ELISA法测定血清及肾组织中醛固酮含量,免疫组化、免疫荧光、RT-qPCR和Western blot法检测肾组织中炎症因子、血管新生标志物及低氧诱导因子1α(HIF-1α)/Slit2/Robo1信号通路相关蛋白的表达。结果:肾脏病理切片显示模型组大鼠肾小管扩张明显,有大量胶原纤维沉积及炎症细胞浸润。ELISA结果显示模型组大鼠血清及肾组织中醛固酮含量显著升高(P<0.01)。免疫组化和RT-qPCR结果显示模型组大鼠肾脏盐皮质激素受体(MR)和核因子κB(NF-κB)表达显著升高(P<0.01)。免疫组化和Western blot结果显示模型组大鼠肾脏HIF-1α、分泌型糖蛋白Slit2和跨膜受体Robo1表达显著增多(P<0.01)。免疫荧光和RT-qPCR结果显示模型组大鼠血管新生标志物CD34和CD105表达显著增多(P<0.01)。依普利酮可以减轻肾脏病理损伤,抑制醛固酮分泌,下调MR、NF-κB、HIF-1α、Slit2、Robo1、CD34和CD105表达(P<0.05)。结论:依普利酮可阻断醛固酮与MR的结合,调控HIF-1α/Slit2/Robo1信号通路,抑制慢性肾脏病妊娠大鼠梗阻对侧肾脏血管新生,从而延缓肾间质纤维化进展。

关键词：妊娠慢性肾脏病醛固酮血管新生依普利酮

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艾司氯胺酮对腹腔镜减重手术患者苏醒质量及术后疼痛的影响

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国际麻醉学与复苏杂志 2023年第8期44卷 821-826页

作者：张靖悦郑惠文党静静王志萍徐州医科大学江苏省麻醉学重点实验室江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室国家药品监督管理局麻醉精神药物研究与评价重点实验室徐州221004 徐州医科大学附属医院麻醉科徐州221002

目的研究术中泵注艾司氯胺酮对腹腔镜减重手术患者苏醒质量及术后疼痛的影响。方法选择择期拟行腹腔镜下减重手术的肥胖患者64例,按照随机数字表法分为对照组和试验组(每组32例)。试验组采用术中泵注艾司氯胺酮0.5 mg·kg^(−1)·... 详细信息

目的研究术中泵注艾司氯胺酮对腹腔镜减重手术患者苏醒质量及术后疼痛的影响。方法选择择期拟行腹腔镜下减重手术的肥胖患者64例,按照随机数字表法分为对照组和试验组(每组32例)。试验组采用术中泵注艾司氯胺酮0.5 mg·kg^(−1)·h^(−1)(浓度2.5 g/L,输注速率0.2 ml·kg^(−1)·h^(−1)),对照组以同等速率泵注等容量的生理盐水。记录两组患者基线资料、术中情况及围手术期血管活性药物使用情况。记录两组患者自主呼吸恢复时间、苏醒时间、拔管时间、PACU驻留时间、改良Aldrete评分>9分时间、苏醒期不良反应发生率及补救镇痛药物使用情况。采用VAS疼痛评分记录患者拔管即刻及术后6、12、24 h疼痛情况。记录两组患者在麻醉前(T_(0))、麻醉插管后5 min(T_(1))、麻醉插管后10 min(T_(2))、麻醉插管后15 min(T_(3))、麻醉插管后30 min(T_(4))、拔管即刻(T_(5))、拔管后5 min(T_(6))时心率、MAP。结果两组患者术毕自主呼吸恢复时间、苏醒时间、拔管时间、PACU驻留时间、改良Aldrete评分>9分时间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。试验组去氧肾上腺素使用率,苏醒期低氧血症发生率,术后6、12、24 h VAS疼痛评分低于对照组(P<0.05);T_(1)时MAP高于对照组(P<0.05)。其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论腹腔镜减重手术患者术中泵注艾司氯胺酮0.5 mg·kg^(−1)·h^(−1)安全、有效,不影响患者术后苏醒质量的同时,可缓解患者术后急性疼痛、减少去氧肾上腺素使用率、降低术后低氧血症发生。

关键词：艾司氯胺酮肥胖腹腔镜减重手术血流动力学苏醒质量术后疼痛

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藏族人群高原低氧适应的表型与遗传机制研究

藏族人群高原低氧适应的表型与遗传机制研究

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作者：和耀喜中国科学院大学

学位级别：博士

藏族对高海拔极端环境的适应是人类适应性进化的典型例子。经过长期的自然选择，藏族人群进化出了一系列高海拔低氧适应特征，主要是心肺功能和血液携氧能力的提高。随着基因组学的发展，基于全基因组扫描找到了一些藏族中受到正选择的... 详细信息

藏族对高海拔极端环境的适应是人类适应性进化的典型例子。经过长期的自然选择，藏族人群进化出了一系列高海拔低氧适应特征，主要是心肺功能和血液携氧能力的提高。随着基因组学的发展，基于全基因组扫描找到了一些藏族中受到正选择的遗传信号，特别是两个藏族低氧适应关键基因:EPAS1和EGLN1。然而关于藏族的适应表型和遗传机制的研究仍然存在诸多的问题:①一些藏族适应表型的变化模式仍然存在争议，由于早期研究受到技术和采样条件的限制，很难系统和准确地对表型进行评估;②目前的研究没有对藏族的适合度这一重要表型做系统研究，而这是定量藏族对极端低氧环境适应程度的关键指标，也是研究人类适应性进化的重要环节。③目前在藏族中找到的自然选择信号不足以解释藏族表现出来的所有适应特征，而且现有的绝大多数变异位点的研究都是集中在单碱基变异上，对大尺度的结构变异缺乏系统的分析。鉴于此，本论文针对这些问题进行了以下研究:　　第一，一氧化氮作为重要的血管舒张因子，之前认为一氧化氮的升高是藏族特有的适应表型。然而由于之前的研究样本数太少而且缺乏关键的对照人群，这个结论需要重新被检验。我们通过对2086个生活在1990m-5108m不同海拔的藏族和汉族血清一氧化氮测定，发现尽管高海拔的藏族相比于低海拔人群有更高的一氧化氮水平，但是生活在高海拔的汉族具有更高的一氧化氮水平。我们的结论否定了长期以来认为的一氧化氮升高是藏族特有的高原适应特征的假说。通过一系列的分子遗传学、基因组学以及细胞和小鼠层面的验证，我们提出了一个高海拔藏族一氧化氮“钝化”适应的机制。　　第二，一个群体在进化上的适应是通过存活和繁殖成功的个体数来体现的，适合度是衡量适应程度的重要指标。之前的藏族研究这方面报道很少，特别是其遗传机制还没有被报道。我们采集了1115个高海拔怀孕并成功生产的母亲以及其新生儿的各项生理指标、血液和胎盘组织，产生了1115个生育母亲的全基因测序，旨在通过生育母亲的适合度表型的GWAS分析来揭示藏族高海拔环境的适合度的遗传机制，用极端环境的人群适合度检测来证明人类群体经历过的和正在经受的达尔文自然选择。同时，为了从功能水平探究EPAS1基因是否参与了藏族的高适合度这些表型，我们利用EPAS1杂合敲除小鼠进行了适合度低氧实验。初步分析结果表明，藏族新生儿在高海拔相比于汉族新生儿有更高的适合度(1.19倍)，而且伴随着一系列生育指标、血液指标和生化指标的提高。同样EPAS1杂合敲除小鼠在低氧下有更高的适合度(4.05倍)，说明EPAS1可能对藏族在低氧环境中的适合度产生了影响。由于该研究的前期采样周期较长，目前关于后续的遗传学分析还在进行中。　　第三，三代测序技术对解析基因组复杂区域提供了极大的帮助，特别是对大尺度结构变异的检测。我们利用三代测序，结合多种基因组辅助组装技术，从头组装了第一个高质量的藏族基因组——ZF1，利用这个高质量藏族基因组，我们检测到17900个ZF1基因组的结构变异。其中大量的结构变异是新发现的藏族高频变异，这些结构变异可以解释一些之前未能被单碱基变异解释的藏族适应表型。例如，我们发现一个在MKL1基因上163-bp的缺失，遗传相关性分析显示该结构变异与藏族较低的肺动脉压有显著的相关性。进一步地，我们利用这个高质量的藏族基因组识别了藏族特异且与古人类共享的基因片段，发现藏族基因组相比于其他亚洲人群的确有更高频的与古人类共享的基因序列，而且这些序列可能与藏族的适应表型相关。我们找到一个662-bp在SCUBE2基因的插入，该插入与藏族更好的肺功能相关。

关键词：高原低氧适应一氧化氮适应性进化变异位点遗传机制

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益气活血方调节自噬促进破裂型腰椎间盘突出症重吸收

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中国中西医结合杂志 2024年第10期44卷 1242-1251页

作者：白雪孙孝先刘锦涛刘孟敏郭杨林顺马勇姜宏南京中医药大学骨伤修复与重建新技术实验室南京210023 南京中医药大学中西医结合学院南京210023 南京中医药大学附属苏州市中医院骨伤科南京215008

目的观察益气活血方对破裂型腰椎间盘突出症模型大鼠的干预作用,探讨其促进破裂型腰椎间盘突出症重吸收的作用及机制。方法将75只雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组,模型组,益气活血方高、中、低剂量组(15.48、7.74、3.87 g/kg),... 详细信息

目的观察益气活血方对破裂型腰椎间盘突出症模型大鼠的干预作用,探讨其促进破裂型腰椎间盘突出症重吸收的作用及机制。方法将75只雄性SD大鼠按照随机数字表法分为假手术组,模型组,益气活血方高、中、低剂量组(15.48、7.74、3.87 g/kg),每组15只。除假手术组外,其余各组大鼠建立破裂型腰椎间盘突出症模型,各给药组大鼠灌胃益气活血方,假手术组和模型组给予等量生理盐水,每天给药1次,连续8周。磁共振成像(MRI)评估大鼠椎间盘突出严重情况;HE及Masson染色观察椎间盘组织形态学变化;ELISA检测血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、血管内皮生长因子(VEGF)水平;免疫组织化学法检测椎间盘组织中微管相关蛋白轻链3B(LC3B)、苄氯素1(Beclin-1)阳性细胞百分比;蛋白质印迹法(Western Blot)检测椎间盘组织中VEGF、LC3B、p62、核因子κB(NF-κB)p65、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、Bcl-2-腺病毒E1B相互作用蛋白3(BNIP3)、Beclin-1蛋白表达;实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)检测椎间盘组织中TNF-α、NF-κB p65、HIF-1αmRNA表达。结果干预4、8周后,与假手术组比较,模型组大鼠L_(4)-L_(5)、L_(5)-L_(6)髓核信号降低,与纤维环界限模糊,Pfirmann分级评分显著增加(P<0.05);TNF-α、VEGF含量升高(P<0.05),椎间盘组织中Beclin-1、LC3B阳性细胞及蛋白表达增加(P<0.05),NF-κB p65、HIF-1α、BNIP3、Beclin-1蛋白表达水平显著降低(P<0.05),TNF-α、NF-κB p65及HIF-1αmRNA表达增加(P<0.05)。与模型组比较,益气活血方高、中、低组髓核细胞形状较完整,纤维环轻度紊乱;椎间盘组织中LC3B、Beclin-1阳性细胞比率增加(P<0.01);血清中VEGF、TNF-α表达增加(P<0.05);椎间盘组织中VEGF、LC3B、NF-κB p65、HIF-1α、BNIP3、Beclin-1蛋白表达增高(P<0.05),P62蛋白表达降低(P<0.05);NF-κB p65、TNF-α及HIF-1αmRNA表达升高(P<0.05)。结论益气活血方能促进破裂型腰椎间盘突出症重吸收,具体机制可能与其促进椎间盘新生血管VEGF表达,聚集炎性因子TNF-α激活NF-κB信号通路,通过NF-κB信号通路实现HIF-1α高表达,进一步正向调控HIF-1α/BNIP3/Beclin-1通路,增强椎间盘的自噬水平有关。

关键词：益气活血方腰椎间盘突出症重吸收低氧诱导因子-1α/Bcl-2-腺病毒E1B相互作用蛋白3/苄氯素1通路自噬中药复方中西医结合

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