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中国科学基金 2025年第1期39卷 91-98页

作者：黄敏耿美玉中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室上海201203

基于国家自然科学基金委员会第373期双清论坛“临床问题驱动的肿瘤研究新范式”会议内容,本文总结了我国抗肿瘤药物的研发现状,包括近十年来我国抗肿瘤新药研发取得的显著成果以及当前领域面临的挑战,并在此基础上展望了未来有望催生我... 详细信息

基于国家自然科学基金委员会第373期双清论坛“临床问题驱动的肿瘤研究新范式”会议内容,本文总结了我国抗肿瘤药物的研发现状,包括近十年来我国抗肿瘤新药研发取得的显著成果以及当前领域面临的挑战,并在此基础上展望了未来有望催生我国抗肿瘤新药研发进一步取得原创突破的着力点和发展方向,以期对我国抗肿瘤药物研究起到指导作用。

关键词：抗肿瘤药物新药研发分子靶向药物免疫治疗精准治疗抗肿瘤靶点

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基于质谱的组蛋白修饰鉴定技术及新修饰发现

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中国科学:化学 2025年第4期55卷 977-985页

作者：陈凯峰赵雯思章珺赵帅李海涛谭敏佳中国科学院上海药物研究所原创新药全国重点实验室中国科学院大学清华大学基础医学院

组蛋白修饰是表观遗传调控的重要机制,在生命活动调节中发挥基础作用.组蛋白修饰高度复杂,目前已报道30多种化学修饰类型和数百个修饰位点,因此组蛋白修饰全景高效表征技术的开发对于组蛋白修饰解析和后续生物学功能研究至关重要.近年... 详细信息

组蛋白修饰是表观遗传调控的重要机制,在生命活动调节中发挥基础作用.组蛋白修饰高度复杂,目前已报道30多种化学修饰类型和数百个修饰位点,因此组蛋白修饰全景高效表征技术的开发对于组蛋白修饰解析和后续生物学功能研究至关重要.近年来随着高分辨质谱技术的发展,质谱技术已成为系统性鉴定组蛋白修饰的主要手段.质谱通过检测修饰引入的质量位移,一方面可以对不同组蛋白修饰类型进行无偏向性鉴定和定量分析,另一方面还能检测到未知翻译后修饰的质量位移,成为新型翻译后修饰发现的最关键技术之一.本评述关注近年来基于质谱的组蛋白修饰鉴定技术研究,并且总结了近年来报道的新型组蛋白修饰.

关键词：蛋白组学组蛋白修饰新型翻译后修饰

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脂质药用辅料氧化指标的研究现状与挑战

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药学进展 2025年第2期49卷 100-110页

作者：唐浩孙银银甘勇郭仕艳沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016 中国科学院上海药物研究所上海201210 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室上海201210

脂质药用辅料的氧化监测对于确保药品的质量和安全性至关重要。目前各国药典已收载的适用于脂质药用辅料的氧化指标包含过氧化值、甲氧基苯胺值和总氧化值,各国药典未收载但相关行业标准已收载或文献研究报道的氧化指标包含共轭二烯值... 详细信息

脂质药用辅料的氧化监测对于确保药品的质量和安全性至关重要。目前各国药典已收载的适用于脂质药用辅料的氧化指标包含过氧化值、甲氧基苯胺值和总氧化值,各国药典未收载但相关行业标准已收载或文献研究报道的氧化指标包含共轭二烯值、硫代巴比妥酸值和羰基值。综述脂质药用辅料氧化指标的研究现状,分析其适用性和局限性及面临挑战,以期为脂质药用辅料的氧化监测提供参考。

关键词：脂质药用辅料氧化产物氧化指标

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多种代谢物调控蛋白质翻译后修饰的新机制研究和药物筛选策略

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中国科学:化学 2025年第4期55卷 986-996页

作者：杨思园朱泽文陈滢旭杨丰瑞吴鑫源王江李文洋杨巍维宋晓玉陆晓杰柳红蒋维雷晓光赵世民上海市代谢重塑与健康重点实验室代谢与整合生物学研究院复旦大学上海医学院基础医学院生物化学与分子生物学系代谢分子医学教育部重点实验室浙江省系统健康科学重点实验室国科大杭州高等研究院生命与健康科学学院中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心原创新药研究全国重点实验室中国科学院上海药物研究所中国科学院大学北京分子科学国家研究中心生物有机与分子工程教育部重点实验室北京大学化学与分子工程学院

代谢物是生物大分子修饰最主要的供体来源,环境或细胞内应激导致的代谢物改变信号也被整合到生命信号网络中.蛋白质磷酸化、乙酰化和甲基化等经典翻译后修饰(post-translational modification, PTM)以ATP、乙酰辅酶A和S-腺苷甲硫氨酸(S... 详细信息

代谢物是生物大分子修饰最主要的供体来源,环境或细胞内应激导致的代谢物改变信号也被整合到生命信号网络中.蛋白质磷酸化、乙酰化和甲基化等经典翻译后修饰(post-translational modification, PTM)以ATP、乙酰辅酶A和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)等能量或物质表征代谢物为底物,传递共性代谢物信号;我们的研究发现,代谢物可以通过不同机制调控其作为供体外的其他PTM:巴豆酰辅酶A能作为酰基供体促进细胞周期依赖的EB1蛋白的巴豆酰化修饰,通过调控微管骨架的动态性维系基因组的稳定性; α-KIV和α-KG能够分别调控蛋白质磷酸化修饰和羟基化修饰,介导与自身代谢无关的TCR信号通路和Hedgehog信号通路;此外,天然植物的次生代谢物也能够促进AD相关蛋白的泛素化降解.这些发现为代谢物调控细胞生理病理的研究打开了新的角度和视野.基于代谢物调控翻译后修饰的新机制,我们以病理过程中的关键蛋白为例,高通量筛选了瞬时受体电位香草酸通道3蛋白(TRPV3)和菌源二肽基肽酶4 (DPP4)的小分子抑制剂,为创新药的研发和疾病的干预提供了新的思路.

关键词：生物大分子翻译后修饰代谢物调控细胞信号干预

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靶向精氨酸代谢的肿瘤治疗进展

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药学进展 2025年第4期49卷 241-254页

作者：盖厦梦黄敏南昌大学药学院江西南昌330006 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室上海201203 烟台新药创制山东省实验室山东烟台264117

精氨酸是一种重要的半必需氨基酸,对于细胞维持正常的生命活动而言至关重要。精氨酸不仅作为底物参与细胞内多条代谢通路,还能作为信号分子直接参与调节细胞信号转导过程。与正常细胞相比,肿瘤细胞常常会对精氨酸代谢进行重塑,以此来满... 详细信息

精氨酸是一种重要的半必需氨基酸,对于细胞维持正常的生命活动而言至关重要。精氨酸不仅作为底物参与细胞内多条代谢通路,还能作为信号分子直接参与调节细胞信号转导过程。与正常细胞相比,肿瘤细胞常常会对精氨酸代谢进行重塑,以此来满足自身快速增殖的需求。目前,靶向精氨酸代谢的抗肿瘤策略已进入临床研究阶段。近年来的研究显示,精氨酸在肿瘤微环境中的多种免疫细胞内发挥着重要作用,这为针对精氨酸代谢的肿瘤治疗策略开拓了新的研究方向。综述精氨酸作为代谢物及信号分子所具备的功能,重点讨论精氨酸代谢对肿瘤细胞以及肿瘤免疫微环境的调控作用和内在机制,同时阐述靶向精氨酸代谢的肿瘤治疗的最新进展,旨在为靶向精氨酸代谢的抗肿瘤策略提供有力的理论支持。

关键词：精氨酸代谢肿瘤细胞肿瘤微环境免疫细胞靶向治疗

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原发性肝细胞癌新功能靶标发现与靶向诊治技术进展

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中国科学:化学 2025年第4期55卷 892-913页

作者：王辰瀚汪翰林王欣波邢信昊吴元昊罗萌萌潘宇飞董立巍谈冶雄黄河贺晓鹏王红阳李佳华东理工大学化学与分子工程学院费林加诺贝尔奖科学家联合研究中心结构可控先进功能材料及其制备教育部重点实验室中国科学院上海药物研究所国家新药筛选中心生命过程小分子调控全国重点实验室中国科学院上海药物研究所化学生物学研究中心中国人民解放军海军军医大学国家肝癌科学中心肿瘤药学研究室中国人民解放军海军军医大学东方肝胆外科医院国际合作生物信号转导研究室

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,其在慢性肝脏炎症环境中发生发展,与病毒性肝炎感染或暴露于诸如酒精或黄曲霉毒素等有害环境因素密切相关.本文回顾了HCC在中国人群中的临床现状,梳理了现有诊治策略及其不足之处,系统性总结了早先... 详细信息

肝细胞癌(HCC)是最常见的原发性肝癌,其在慢性肝脏炎症环境中发生发展,与病毒性肝炎感染或暴露于诸如酒精或黄曲霉毒素等有害环境因素密切相关.本文回顾了HCC在中国人群中的临床现状,梳理了现有诊治策略及其不足之处,系统性总结了早先及近期揭示的HCC细胞信号转导机制,并就以下两类前沿技术进行综述:(1)蛋白质组学技术,挖掘新的功能分子靶标;(2)靶向HCC特异性表达膜蛋白的前沿诊疗技术,以期为HCC的早期、精准诊治提供新的见解.

关键词：肝细胞癌信号转导机制蛋白质组学靶向诊疗

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抗骨关节炎小分子药物研发进展

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化学进展 2024年第12期36卷 1849-1858页

作者：张小飞杨春皓中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室上海201203

骨关节炎是中老年人常见的退行性疾病,其病变涉及整个关节,如软骨、软骨下骨和滑膜等。虽然已有一些上市药物可用于缓解骨关节炎导致的疼痛,但治疗效果有限,且存在一定程度的不良反应。目前除了骨关节炎晚期的人工关节置换术,对于早、... 详细信息

骨关节炎是中老年人常见的退行性疾病,其病变涉及整个关节,如软骨、软骨下骨和滑膜等。虽然已有一些上市药物可用于缓解骨关节炎导致的疼痛,但治疗效果有限,且存在一定程度的不良反应。目前除了骨关节炎晚期的人工关节置换术,对于早、中期的骨关节炎尚无有效的药物能延缓疾病进展。骨关节炎在临床治疗中面临巨大的用药需求,但相关药物研发进展相对缓慢。本文着重对骨关节炎治疗小分子药物的研发进展进行综述,以期为骨关节炎相关药物研发人员提供借鉴。

关键词：骨关节炎小分子药物药物开发

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铑催化苯甲酰亚胺导向C—H活化合成茚[1,2-c]异喹啉-11-酮

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化学学报 2024年第6期82卷 565-569页

作者：黄佳鑫刘敏徐辉戴辉雄中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室上海201203 中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室上海200032 中国科学院大学北京100049

茚并[1,2-c]异喹啉是一类非常重要的有机杂环骨架,在药物化学、有机光电材料方面有着广泛的应用.本工作以苯甲酰亚胺乙酯及α-重氮-1,3-二酮为底物,通过金属铑催化,构建了茚[1,2-c]异喹啉酮骨架.进一步通过还原反应,高效合成具有生物活... 详细信息

茚并[1,2-c]异喹啉是一类非常重要的有机杂环骨架,在药物化学、有机光电材料方面有着广泛的应用.本工作以苯甲酰亚胺乙酯及α-重氮-1,3-二酮为底物,通过金属铑催化,构建了茚[1,2-c]异喹啉酮骨架.进一步通过还原反应,高效合成具有生物活性的茚并[1,2-c]异喹啉产物.该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性.机理试验表明该反应可能经历了五元环铑中间体,且碳氢键活化为反应的决速步.

关键词：茚并[1,2-c]异喹啉 C—H键活化铑催化

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肿瘤特异性CD8^(+)T细胞分化及调控机制的研究进展

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中国现代应用药学 2023年第12期40卷 1670-1679页

作者：方堃方艳芬原创新药研究重点实验室肿瘤药理组中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京100049

肿瘤特异性CD8^(+)T细胞是抗肿瘤免疫应答的主要效应细胞之一,其分化状态与免疫应答强度、对免疫疗法的响应程度密切相关。在肿瘤病程中,CD8^(+)T细胞往往呈现耗竭状态,主要表现为效应功能降低和增殖能力下降。近几年,耗竭CD8^(+)T细胞... 详细信息

肿瘤特异性CD8^(+)T细胞是抗肿瘤免疫应答的主要效应细胞之一,其分化状态与免疫应答强度、对免疫疗法的响应程度密切相关。在肿瘤病程中,CD8^(+)T细胞往往呈现耗竭状态,主要表现为效应功能降低和增殖能力下降。近几年,耗竭CD8^(+)T细胞的高度异质性特征备受关注,其中记忆、效应和终末耗竭表型是当下考察肿瘤特异性CD8^(+)T细胞分化状态的3个重要维度。伴随肿瘤进展,肿瘤特异性CD8^(+)T细胞的干性、效应表型逐渐丢失,最终分化为终末耗竭细胞,表观遗传学变化和代谢重编程参与调控这一过程,另外肿瘤微环境中复杂多样的免疫抑制性信号加速了这一过程的发生。本文综述了肿瘤特异性CD8^(+)T细胞激活后的命运以及不同分化状态的分子标志物和转录调控分子、影响分化状态的因素、与免疫疗法响应相关的标志物、调控CD8^(+)T细胞增强抗肿瘤作用的应用等方面近年来的研究进展,以期为更加精准地调控CD8^(+)T细胞表型,增强抗肿瘤免疫应答等研究提供参考。

关键词：肿瘤特异性CD8^(+)T细胞分化状态记忆耗竭效应

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cGAS-STING信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展

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中国药科大学学报 2024年第1期55卷 15-25页

作者：娄方宁郑明月陈凯先张素林中国药科大学药学院南京211198 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室药物发现与设计中心上海201203

环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路感知细胞质中的异常双链DNA后,诱导Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)和促炎细胞因子表达,从而激活宿主的免疫应答,增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。但是,cGAS-STING信号... 详细信息

环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路感知细胞质中的异常双链DNA后,诱导Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)和促炎细胞因子表达,从而激活宿主的免疫应答,增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。但是,cGAS-STING信号通路的持续激活会驱动自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病。本文阐述了cGAS-STING信号通路参与调控多种免疫相关性疾病发生发展的机制,重点回顾了STING激动剂、cGAS抑制剂以及STING抑制剂的研发进展,为cGAS-STING调节剂的研发提供更多理论参考。

关键词： cGAS-STING信号通路 STING激动剂 cGAS抑制剂 STING抑制剂免疫治疗

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