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中国药物警戒 2025年第2期22卷 128-138,146页

作者：唐千茴朱英张昊然张陆勇江振洲中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心江苏南京210009 广东药科大学新药研发中心广东广州510006

目的探究肝细胞核转录因子κB(NF-κB)信号通路在雷公藤甲素(TP)增强肝脏对脂多糖(LPS)敏感性所致的间接性药物性肝损伤中的作用。方法将雌性C57BL/6N小鼠随机分为对照组(Con)、TP序贯LPS给药组(TP+LPS)、LPS序贯TP给药组(LPS+TP),在TP... 详细信息

目的探究肝细胞核转录因子κB(NF-κB)信号通路在雷公藤甲素(TP)增强肝脏对脂多糖(LPS)敏感性所致的间接性药物性肝损伤中的作用。方法将雌性C57BL/6N小鼠随机分为对照组(Con)、TP序贯LPS给药组(TP+LPS)、LPS序贯TP给药组(LPS+TP),在TP与LPS共同作用6 h时,通过血液生化检测、肝重系数、苏木精伊红染色(HE)考察肝脏损伤情况,聚合酶链式反应(PCR)检测炎症因子、抗凋亡相关基因水平变化,Western Blot(WB)、免疫组织化学(IHC)考察肝脏凋亡/抗凋亡相关蛋白的表达并检测凋亡相关蛋白的酶活力变化;在LPS作用2 h(即TP+LPS共同作用2 h,LPS+TP共同作用1 h)时,WB检测NF-κB抑制性蛋白α(IκBα)、p65蛋白的表达,IHC检测p65入核情况,PCR检测抗凋亡相关基因水平变化。通过CCK8法、测定培养液上清乳酸脱氢酶(LDH)含量,分别确定TP与肿瘤坏死因子α(TNF-α)作用于AML12细胞的合适浓度,测定TP与TNF-α联合给药后,细胞培养液上清中LDH含量的变化,细胞内凋亡蛋白酶活力的变化,WB检测凋亡/抗凋亡蛋白的表达,以及TP作用后由TNF-α诱导的IκBα蛋白降解的变化,并通过免疫荧光(IF)观察p65的入核情况;通过给予AML12细胞佛波酯(PMA)预先刺激以激活NF-κB信号通路,考察凋亡蛋白酶活力变化,WB检测凋亡/抗凋亡蛋白的表达,并检测PMA预先给药对LDH释放量的影响。结果与Con组相比,(TP+LPS)组小鼠转氨酶水平显著增加,肝重系数显著上升,肝脏发生明显病理学变化,炎症因子水平显著上调,而(LPS+TP)组较Con组没有明显变化;(TP+LPS)组肝脏中Caspase-8酶活性显著上升,Cleaved Caspase-3、Cleaved PARP等凋亡相关蛋白表达显著增加,抗凋亡蛋白FLIP的表达显著降低,Cleaved Capsase-3 IHC阳性区域显著增加,而(LPS+TP)组上述指标较Con组均无显著变化;预先给予TP能显著抑制由LPS诱发的IκBα降解与p65入核,并下调抗凋亡相关基因的表达。在体外AML12细胞体系中,无毒浓度的TP与TNF-α联给后,LDH释放量显著增加,抗凋亡蛋白表达显著降低,凋亡相关蛋白表达显著增加,TNF-α诱导的IκBα降解与p65入核被TP显著抑制;给予PMA预先激活NF-κB信号通路后,凋亡相关蛋白表达显著降低,抗凋亡蛋白表达显著增加,Caspase-8酶活性与LDH释放量均显著降低。结论NF-κB信号通路在TP与LPS不同顺序序贯给药所致小鼠肝损伤差异中发挥了关键作用,TP通过抑制NF-κB信号通路的激活,导致肝细胞无法正常抵抗外源性病原体/凋亡信号刺激,引发肝细胞发生大量凋亡,最终诱导间接性药物性肝损伤的发生。

关键词：雷公藤雷公藤甲素间接性药物性肝损伤脂多糖凋亡抗凋亡肝细胞核转录因子小鼠

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不同阶段Gao-Binge模型中游离脂肪酸、三羧酸循环及酮体代谢谱研究

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中国药科大学学报 2025年第2期56卷 196-206页

作者：黎安沁庞陆鑫柴媛媛俞沁玮江振洲张陆勇中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选中心与药效评价中心江苏省药效研究与评价服务中心南京210009 广东药科大学新药研发中心广州510006

肝细胞内脂质蓄积是酒精性脂肪肝(AFLD)的重要病理学特征,其形成与游离脂肪酸(FFAs)、三羧酸(TCA)循环、酮体代谢密切相关。为揭示AFLD中肝脏脂质蓄积与FFAs、TCA循环、酮体代谢的相关性。采用C57BL/6N小鼠构建慢性酒精喂养加急性酒精灌... 详细信息

肝细胞内脂质蓄积是酒精性脂肪肝(AFLD)的重要病理学特征,其形成与游离脂肪酸(FFAs)、三羧酸(TCA)循环、酮体代谢密切相关。为揭示AFLD中肝脏脂质蓄积与FFAs、TCA循环、酮体代谢的相关性。采用C57BL/6N小鼠构建慢性酒精喂养加急性酒精灌胃(Gao-Binge模型)来模拟不同阶段的AFLD,运用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)检测小鼠肝组织和血浆中的FFAs、TCA循环中间产物和酮体水平,并进行Pearson相关性分析。研究结果显示,长短期AFLD小鼠模型中,血浆和肝脏中的总FFAs、饱和FFAs、短链FFAs以及酮体β-羟丁酸(HDBT)水平均显著增加,提示FFAs代谢谱在Gao-Binge模型下出现紊乱。此外,长短期模型中均发现乙酸(AA)、2-甲基丁酸(2-meBA)、HDBT与肝脏损伤指标在血浆和肝脏样本中呈现出显著正相关性(以短期模型中血浆数据为例,r=0.834、0.699、0.818,P<0.05),而丙酮酸(PRA)表现出显著负相关性(r=-0.66,P<0.05)。结果表明,长短期AFLD小鼠模型中出现FFAs、TCA循环、酮体代谢紊乱,AA、2-meBA、HDBT、PRA等代谢物可作为AFLD的潜在生物标志物,有助于该疾病的诊断和治疗。

关键词：酒精性脂肪性肝病脂肪酸三羧酸循环动物模型 Gao-Binge模型相关性分析

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iNKT细胞体外刺激方法筛选及雷公藤甲素在体外活化iNKT细胞的条件

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中国药物警戒 2025年第2期22卷 147-154页

作者：梁晓婧陈欣农程李亮丁健张陆勇江振洲王欣之中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心江苏南京210009 南京中医药大学镇江附属医院/镇江市中医院镇江市中医脾胃病临床医学研究中心江苏镇江212003 广东药科大学新药研发中心广东广州510006 江苏省药效研究与评价服务中心江苏南京210009

目的雷公藤甲素(Triotolide,TP)活化恒定自然杀伤T(iNKT)细胞导致小鼠肝损伤。因此,考察iNKT细胞的体外刺激方法和TP在体外活化iNKT细胞的条件。方法使用佛波酯(PMA)与离子霉素(ION)组合、抗CD3e与CD28抗体组合的2种方式,流式细胞术检测... 详细信息

目的雷公藤甲素(Triotolide,TP)活化恒定自然杀伤T(iNKT)细胞导致小鼠肝损伤。因此,考察iNKT细胞的体外刺激方法和TP在体外活化iNKT细胞的条件。方法使用佛波酯(PMA)与离子霉素(ION)组合、抗CD3e与CD28抗体组合的2种方式,流式细胞术检测iNKT细胞系DN32.D3细胞表面活化标志物CD69和分泌的IL-2;使用不同浓度PMA刺激小鼠肝脏非实质细胞,流式细胞术检测iNKT细胞表面CD69和分泌IFN-γ、IL-4、IL-17、IL-10水平,分析体外活化iNKT细胞的最佳方法条件,进而分析TP体外活化iNKT细胞的最佳方法条件。结果PMA和ION联合刺激,PMA为50 ng·mL^(-1)时,iNKT细胞活化效果最佳。当加入抗原递呈细胞(APC)RBL-CD1d共培养时,TP可活化DN32.D3细胞。结论PMA和ION组合,PMA为50 ng·mL^(-1)时,iNKT细胞活化效果最好;且TP活化iNKT细胞需要APC的存在。

关键词：雷公藤甲素佛波酯恒定自然杀伤T细胞肝脏 DN32.D3细胞体外活化流式细胞术小鼠

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神经炎症在肌萎缩侧索硬化中的作用及相关药物研发进展

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药学进展 2025年第4期49卷 290-301页

作者：胡孟秋何梅俊廖红中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是一种以大脑和脊髓运动神经元进行性丢失为特征的致死性神经退行性疾病，其发病机制尚未完全阐明。越来越多的证据表明，神经炎症在ALS的病理进程中发挥着重要作用。综述了小胶质... 详细信息

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是一种以大脑和脊髓运动神经元进行性丢失为特征的致死性神经退行性疾病，其发病机制尚未完全阐明。越来越多的证据表明，神经炎症在ALS的病理进程中发挥着重要作用。综述了小胶质细胞、星形胶质细胞和外周免疫细胞等参与神经炎症的关键细胞在ALS疾病进程中的作用，并总结了靶向ALS神经炎症的药物临床研发进展，以期为ALS的病理研究和相关药物研发提供新的方向。

关键词：肌萎缩侧索硬化神经炎症免疫细胞药物研发

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靶向MYC的抗肿瘤药物研究进展

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药学进展 2025年第4期49卷 311-320页

作者：胡慧慧田新磊张小猛袁胜涛中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心南京圣和药业股份有限公司

骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（myelocytomatosis viral oncogene homolog,MYC）是人类癌症中最常失调的驱动基因之一，其表达失调与多种肿瘤的发生和发展密切相关，其编码的MYC蛋白主要作为转录因子发挥作用，参与调节多种细胞过程，包... 详细信息

骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物（myelocytomatosis viral oncogene homolog,MYC）是人类癌症中最常失调的驱动基因之一，其表达失调与多种肿瘤的发生和发展密切相关，其编码的MYC蛋白主要作为转录因子发挥作用，参与调节多种细胞过程，包括细胞生长、分裂、分化、代谢和凋亡，因此，靶向MYC蛋白是治疗肿瘤的潜在策略。然而，由于MYC缺乏合适的结合口袋与小分子化合物结合，MYC一直被认为是“不可成药”靶点。概述MYC的结构与功能，汇总分析现阶段正在研发的直接或间接靶向MYC的抗肿瘤药物，为靶向MYC的药物开发提供参考。

关键词： MYC 癌症 MYC相关因子X 临床应用

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整合应激反应在中枢神经系统疾病中的研究进展

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中国药科大学学报 2024年第2期55卷 194-201页

作者：兰艾丽刘刚吴超然廖红中国药科大学新药筛选与药效评价中心多靶标天然药物全国重点实验室南京210009

整合应激反应是真核细胞受到细胞内外刺激后产生的适应性反应。整合应激反应激活后会抑制大部分蛋白的翻译,但会促进某些特定蛋白的翻译,以应对复杂的细胞微环境变化。大量研究发现,在多种神经系统疾病中,整合应激反应可以被疾病相关细... 详细信息

整合应激反应是真核细胞受到细胞内外刺激后产生的适应性反应。整合应激反应激活后会抑制大部分蛋白的翻译,但会促进某些特定蛋白的翻译,以应对复杂的细胞微环境变化。大量研究发现,在多种神经系统疾病中,整合应激反应可以被疾病相关细胞应激信号所激活,并通过学习和记忆巩固、髓鞘再生、突触可塑性等过程参与疾病的发生与发展。本文总结了整合应激反应在中枢神经系统疾病中的作用、机制和可能的药物靶点,探讨了药理学手段调节整合应激反应在治疗中枢神经系统疾病的潜力,以期能够对中枢神经系统疾病的病理研究和药物开发提供参考。

关键词：阿尔茨海默病缺血性卒中创伤性脑损伤整合应激反应整合应激调节剂

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Ⅰ型mGluRs在急性脑损伤中的作用及药物研究进展

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安徽医科大学学报 2024年第11期59卷 2052-2058页

作者：侯逢生(综述) 吴超然刘刚廖红(审校) 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心南京210009

谷氨酸受体广泛分布于中枢神经系统并参与兴奋性神经递质的传递,包括离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。其中代谢型谷氨酸受体(mGluRs)可调节神经元兴奋性和突触可塑性,并且被分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型mGluRs(mGluR1和mGluR5)在精... 详细信息

谷氨酸受体广泛分布于中枢神经系统并参与兴奋性神经递质的传递,包括离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体。其中代谢型谷氨酸受体(mGluRs)可调节神经元兴奋性和突触可塑性,并且被分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。Ⅰ型mGluRs(mGluR1和mGluR5)在精神类疾病和神经退行性疾病中的作用已经得到了广泛研究,其在急性脑损伤中扮演的重要角色近年来更是受到了众多研究者的密切关注。多项研究证实,Ⅰ型mGluRs能够参与改善急性脑损伤中的炎症反应、细胞凋亡、神经网络紊乱以及运动功能障碍等。因此,Ⅰ型mGluRs有望成为治疗急性脑损伤的潜在有效靶点。现对Ⅰ型mGluRs在中枢神经系统的分布、功能,及其在急性脑损伤中的作用进行概述,并探讨靶向Ⅰ型mGluRs的药物开发潜力。

关键词： mGluR5 mGluR1 负变构调节剂正变构调节剂急性脑损伤

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大鼠血清尿酸液相色谱-紫外检测新方法的建立及比较研究

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实验动物与比较医学 2023年第3期43卷 314-322页

作者：夏子茵柴媛媛徐云霞俞沁玮黄鑫张陆勇江振洲中国药科大学新药筛选中心江苏省药效研究与评价服务中心多靶标天然药物全国重点实验室南京210009 广东药科大学新药研发中心广州510006

目的建立更准确、灵敏的液相色谱紫外(liquid chromatography-ultraviolet,LC-UV)检测大鼠血清尿酸的方法,并将该方法与市售试剂盒的检测结果进行比较,为氧嗪酸钾诱导的大鼠高尿酸血症模型中血清尿酸含量的准确测定提供新方法。方法采用... 详细信息

目的建立更准确、灵敏的液相色谱紫外(liquid chromatography-ultraviolet,LC-UV)检测大鼠血清尿酸的方法,并将该方法与市售试剂盒的检测结果进行比较,为氧嗪酸钾诱导的大鼠高尿酸血症模型中血清尿酸含量的准确测定提供新方法。方法采用向SPF级雄性SD大鼠腹腔注射氧嗪酸钾(300 mg/kg)的方法建立高尿酸血症大鼠模型,对照组给予等量的0.5%羧甲基纤维素钠溶液。经眼眶后静脉丛采血,离心获得大鼠血清样品,经0.1%三氟乙酸-乙腈(含内标3,4-二羟基苄胺氢溴酸盐)沉淀后,取上清液进样分析。采用Waters XBridge HILIC色谱柱(150 mm×4.6 mm,3.5µm)对尿酸进行分离,使用乙腈(含0.5%甲酸与2 mmol/L甲酸铵)作为有机相,甲醇溶液(甲醇∶水=1∶1,含0.5%甲酸与2 mmol/L甲酸铵)作为水相,进行等度洗脱,于290 nm波长处进行检测。使用活性炭处理的血清样品作为空白生物基质,用于方法学验证。分别使用所建立的LC-UV方法与两种市售试剂盒(尿酸酶法和磷钨酸法)检测高尿酸血症模型大鼠的血清尿酸水平,并对3种检测方法的准确度进行比较。结果大鼠血清中的尿酸在10~200µg/mL质量浓度内线性关系良好(R>0.999),定量下限为10µg/mL,准确度为-2.17%~2.21%,批内精密度为0.52%~1.95%,批间精密度为3.04%~4.90%,提取回收率为83.12%~89.91%。在氧嗪酸钾诱导的大鼠高尿酸血症模型中,市售的磷钨酸法试剂盒测定结果显著高于LC-UV法测定结果,市售的尿酸酶法试剂盒测定结果显著低于LC-UV法测定结果,但LC-UV方法的加样回收率结果最佳(95.90%~99.96%)。结论所建立的LC-UV方法能够准确测定大鼠血清中尿酸含量,与市售试剂盒相比具有更高的准确度,推荐作为氧嗪酸钾诱导的大鼠高尿酸血症模型中血清尿酸含量的检测方法。

关键词：尿酸液相色谱内标法高尿酸血症大鼠

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补骨脂对肝脏的双重作用:肝保护还是肝毒性?

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Acupuncture and Herbal Medicine 2024年第2期4卷 176-183,I0005页

作者：唐千茴俞沁纬 Bin Ni 江振洲张陆勇中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心南京 Alliance Pharma MalvernPA USA 中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室南京广东药科大学新药研发中心广州

中药补骨脂(Psoraleae Fructus)为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果实,主要包含黄酮、香豆素、单萜酚和苯并呋喃类化合物,具有免疫调节、抗氧化、雌激素样等多种药理作用,临床广泛应用于治疗骨质疏松、白癜风、银屑... 详细信息

中药补骨脂(Psoraleae Fructus)为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果实,主要包含黄酮、香豆素、单萜酚和苯并呋喃类化合物,具有免疫调节、抗氧化、雌激素样等多种药理作用,临床广泛应用于治疗骨质疏松、白癜风、银屑病等。目前,越来越多的药理研究表明,补骨脂及其活性成分在肝脏疾病以及动物模型中具有保护肝细胞、改善肝功能的作用;但随着补骨脂及其相关制剂的临床广泛应用,以及药物不良反应监测体系的完善,补骨脂及其相关制剂引发肝脏损伤的不良反应案例报道越来越多,提示补骨脂及其相关制剂对肝脏可能具有双重作用,即既具有肝脏保护作用又具有肝毒性作用。本文总结了近年来有关补骨脂中单体成分、提取物及其相关制剂的肝保护以及肝毒性作用的研究,归纳了其直接肝毒性及其在不同病理条件下对肝脏的毒/效作用及机制,以期为补骨脂及其相关制剂临床适应症的开发以及安全应用提供理论依据。

关键词：药物性肝损伤肝保护肝毒性补骨脂

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核孔复合物在肿瘤发生发展中的作用研究现状

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中南药学 2024年第11期22卷 3069-3075页

作者：余思琪袁胜涛中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室新药筛选与药效评价中心南京210009

核孔复合物由核孔蛋白组成,位于细胞核膜上,为细胞质与细胞核之间的关键物质输送通道,介导小分子物质、大分子蛋白、mRNA等物质的输送。现有研究表明,部分核孔蛋白在肿瘤中表达异常,通过影响PI3K/AKT/mTOR、TGF-β/SMAD信号通路,YAP、β... 详细信息

核孔复合物由核孔蛋白组成,位于细胞核膜上,为细胞质与细胞核之间的关键物质输送通道,介导小分子物质、大分子蛋白、mRNA等物质的输送。现有研究表明,部分核孔蛋白在肿瘤中表达异常,通过影响PI3K/AKT/mTOR、TGF-β/SMAD信号通路,YAP、β-catenin核转位,调节肿瘤的增殖、凋亡、细胞周期、迁移、侵袭等,影响肿瘤的进展。核孔蛋白Nup98的融合表达与其他基因的突变联合导致癌症的发生。本文主要阐述了组成核孔复合物的关键核孔蛋白分布,核孔蛋白调控细胞核与细胞质之间的物质转运,以及核孔蛋白与肿瘤发生发展之间的关系。

关键词：核孔复合物核孔蛋白肿瘤进展研究现状

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