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作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1抑制剂的设计、合成及其生物活性

中国药科大学学报 2020年第3期51卷 287-294页

作者：李芝艳刘婕李冰艳江程中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009 中国药科大学蛋白质化学与结构生物学重点实验室南京210009 中国药科大学药学院药物化学系南京210009

为寻找新型的作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1(Plk1 PBD)抑制剂,将先导化合物(PLHSpT)结构中的磷酸基团替换为羧基,并采用非天然氨基酸进一步改造与优化,设计合成了一系列不含磷酸基团的拟肽类Plk1 PBD抑制剂(化合物7a^7u)。... 详细信息

为寻找新型的作用于polo-box结构域的拟肽类polo样激酶1(Plk1 PBD)抑制剂,将先导化合物(PLHSpT)结构中的磷酸基团替换为羧基,并采用非天然氨基酸进一步改造与优化,设计合成了一系列不含磷酸基团的拟肽类Plk1 PBD抑制剂(化合物7a^7u)。设计合成的21个拟肽类化合物均对Plk1 PBD抑制作用较强,其中化合物7l高选择性地抑制Plk1 PBD,IC50为0.285μmol/L,体外对HeLa肿瘤细胞株的生长抑制作用优于含磷酸基团的化合物。经过非天然氨基酸修饰和改造,化合物在大鼠血浆中的稳定性得到了提高。实验证明,用羧基替换磷酸基团并进行肽链的结构改造,可以获得成药性更好的选择性Plk1 PBD抑制剂。

关键词： Plk1 PBD 抑制剂合成抗肿瘤

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BIR2选择性凋亡抑制蛋白抑制剂研究进展

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药学进展 2021年第6期45卷 467-472页

作者：王逸博孙海鹰中国药科大学药学院药物化学系江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009

凋亡抑制蛋白XIAP、c-IAP1和c-IAP2是抗肿瘤新药研发的重要靶点,其均含有3个BIR结构域,许多靶向BIR2和BIR3结构域的小分子IAPs抑制剂已被报道,其中BIR2选择性IAPs抑制剂研究相对较少。不同于BIR3选择性IAPs抑制剂,BIR2选择性IAPs抑制剂... 详细信息

凋亡抑制蛋白XIAP、c-IAP1和c-IAP2是抗肿瘤新药研发的重要靶点,其均含有3个BIR结构域,许多靶向BIR2和BIR3结构域的小分子IAPs抑制剂已被报道,其中BIR2选择性IAPs抑制剂研究相对较少。不同于BIR3选择性IAPs抑制剂,BIR2选择性IAPs抑制剂可以阻断XIAP与Caspase-3和Caspase-7的相互作用,因此是一类具有不同作用机制的新型IAPs抑制剂,对这类化合物的研究对进一步阐明IAPs及IAPs抑制剂的作用机制具有重要意义。综述凋亡抑制蛋白的结构与功能、Smac的功能及其与IAPs的相互作用、BIR2选择性IAPs抑制剂的研究进展,以期为相关研究提供参考。

关键词：细胞凋亡凋亡抑制蛋白半胱天冬酶蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂

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2018年首创性小分子药物研究实例浅析

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药学学报 2019年第7期54卷 1145-1156页

作者：王磊姜正羽尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

首创性(first-in-class)药物是使用全新的、独特的作用机制或靶向于某个全新的候选靶标来治疗某种疾病的药物,其研发理念和过程不同于跟随性药物(me too,me better)。2018年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了59个全新药物,打破... 详细信息

首创性(first-in-class)药物是使用全新的、独特的作用机制或靶向于某个全新的候选靶标来治疗某种疾病的药物,其研发理念和过程不同于跟随性药物(me too,me better)。2018年,美国食品药品监督管理局(FDA)共批准上市了59个全新药物,打破了1993年批准53个新药的历史记录。获批的新药中,小分子药物以64%占据较大比例。在获批的34个小分子新药中,有9个是首创性的小分子药物,这对后续的药物研发具有里程碑式的重要意义。其中包括全球首个作用于Hedgehog信号通路的Smo小分子抑制剂格拉德吉;首个靶向于突变型IDH1的小分子抑制剂艾伏尼布;首个抗天花病毒的p37蛋白小分子抑制剂替韦立马;首个靶向于cap-依赖型核酸内切酶的抗流感药物玛巴洛沙韦;首个靶向于GnRH-R治疗子宫内膜异位症的小分子药物艾拉戈克钠等。首创性的药物研发往往需要经历非常坎坷的研发过程,而成功的首创性药物多数也都成为重磅炸弹级的明星药物。本文选取2018年批准的具有代表性的首创性小分子药物研究实例,浅析其研发过程,为更多首创药物的研发提供研究借鉴及研发思路。

关键词：首创性药物小分子药物新药研发

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Janus激酶及其抑制剂的研究进展

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药学进展 2019年第1期43卷 42-50页

作者：黄昊哲张吉星刘佳徐云根孙丽萍中国药科大学药学院药物化学教研室江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009

Janus激酶(Janus kinases, JAKs)属于细胞因子受体相关的酪氨酸激酶家族,其介导的信号通路被不同细胞因子激活,在人体的生理活动中扮演着重要角色。该通路中蛋白的失活、突变以及过度表达会导致严重的疾病,包括自身免疫性疾病、肿瘤和... 详细信息

Janus激酶(Janus kinases, JAKs)属于细胞因子受体相关的酪氨酸激酶家族,其介导的信号通路被不同细胞因子激活,在人体的生理活动中扮演着重要角色。该通路中蛋白的失活、突变以及过度表达会导致严重的疾病,包括自身免疫性疾病、肿瘤和血液疾病。因此,开发以JAKs为靶点的抑制剂,对于治疗上述疾病有着非常重要的临床意义。概述JAKs家族的结构、功能以及JAKs通路与疾病间的关系,着重介绍若干具有代表意义的JAKs抑制剂,并对其结构、靶点与适应证进行分析,为开发新型JAKs抑制剂提供思路。

关键词： Janus激酶 JAK信号通路 JAK抑制剂

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噁唑并[5,4-d]嘧啶类化合物的设计、合成及其抗肿瘤活性

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中国药科大学学报 2017年第4期48卷 425-431页

作者：李明涛徐丹薛文君尤启冬孙丽萍中国药科大学药学院药物化学教研室江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列噁唑并[5,4-d]嘧啶类衍生物。以盐酸乙脒为起始原料,合成了13个化合物8a^8m;目标化合物结构经IR、~1H NMR、EI-MS和元素分析确证;采用MTT法先后对目标化合物进行了人脐静脉内皮细胞... 详细信息

为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物,设计合成了一系列噁唑并[5,4-d]嘧啶类衍生物。以盐酸乙脒为起始原料,合成了13个化合物8a^8m;目标化合物结构经IR、~1H NMR、EI-MS和元素分析确证;采用MTT法先后对目标化合物进行了人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的抗肿瘤血管生成抑制活性测试和3株肿瘤细胞(A549、HepG2、U251)的体外抗肿瘤活性测试;结果表明,化合物8c、8d、8g、8i和8l对HUVEC和3株不同肿瘤细胞表现出明显的增殖抑制活性;化合物8l对A549、HepG2和U251的抑制活性略优于阳性对照药舒尼替尼,值得进一步研究。

关键词：唑并[5,4-d]嘧啶类衍生物合成抗血管生成抗肿瘤活性

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肿瘤靶向性造影剂的研究进展

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中国药科大学学报 2017年第6期48卷 635-645页

作者：王乐天王景霖刘宏武葛英李玉艳徐庆祥中国药科大学药学院药物化学教研室江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009 南京鼓楼医院肝胆外科南京210008

在临床广泛使用的肿瘤影像技术包括X射线计算机断层扫描、核素成像、磁共振成像和近红外荧光成像。在成像过程中,造影剂能够增强信号对比度,从而提高检测的灵敏度和准确性。但是,目前绝大部分造影剂存在半衰期短和对肿瘤没有选择性的缺... 详细信息

在临床广泛使用的肿瘤影像技术包括X射线计算机断层扫描、核素成像、磁共振成像和近红外荧光成像。在成像过程中,造影剂能够增强信号对比度,从而提高检测的灵敏度和准确性。但是,目前绝大部分造影剂存在半衰期短和对肿瘤没有选择性的缺陷,不利于肿瘤的诊断。因此,开发具有肿瘤靶向性的造影剂成为研究的热点之一。根据目前肿瘤靶向性造影剂的研究策略,本文综述了被动靶向、主动靶向和可激活靶向性造影剂在不同医学影像技术中的应用和研究进展,并对其未来的发展进行了展望。

关键词：医学成像肿瘤靶向造影剂进展

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靶向诱导蛋白降解作为药物开发新策略

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药学学报 2017年第12期52卷 1777-1782页

作者：尤启冬陆朦辰姜正羽中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展,有不少非酶蛋白被确定为药物靶标。这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病... 详细信息

基于机制药物研发的核心问题是寻找和发现可靠的药物靶标。随着基因组学和蛋白质组学的理论及实验技术的快速发展,有不少非酶蛋白被确定为药物靶标。这些非酶蛋白类药物靶标难以用传统的、通过占据活性位点的调控方式来设计和发现疾病治疗药物。近年来,利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统靶向诱导目的蛋白降解方法,可实现对众多非酶蛋白的有效抑制,成为创新药物研究的又一新的亮点。该方法通过设计靶向诱导蛋白降解的缀合物,该缀合物含有双功能单元分别识别和结合目的蛋白和泛素E3连接酶,诱导泛素化复合体组装,实现对特定的目的蛋白泛素化,最后诱导目的蛋白降解。这一创新的药物直接调控体内蛋白含量的策略极大拓展了潜在药物靶标的范围,为创新药物研究提供了广阔的新思路。

关键词：泛素E3连接酶蛋白降解靶向诱导蛋白降解缀合物

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小分子IL-6/STAT3信号通路抑制剂

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化学进展 2016年第7期28卷 1099-1111页

作者：叶霁青岳晓虹孙丽萍中国药科大学药学院药物化学教研室江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室南京210009

IL-6是细胞内广泛存在的一种细胞因子,参与细胞内大量的生物应答。研究表明所有IL-6家族的细胞因子均能激活STAT3蛋白,同时,STAT3被认为是介导IL-6功能的主要因子。IL-6与其受体结合,激活JAKs,从而使STAT3磷酸化激活,活化的STAT3二聚化... 详细信息

IL-6是细胞内广泛存在的一种细胞因子,参与细胞内大量的生物应答。研究表明所有IL-6家族的细胞因子均能激活STAT3蛋白,同时,STAT3被认为是介导IL-6功能的主要因子。IL-6与其受体结合,激活JAKs,从而使STAT3磷酸化激活,活化的STAT3二聚化,向细胞核内转移并与其靶基因特定位点结合从而调节基因的转录活性。大量的证据表明细胞中异常活化的STAT3在肿瘤生成与恶性转化中具有重要作用。研究显示STAT3蛋白也是抗肿瘤药物设计的有效靶点。到目前为止,多种药物设计方法,如基于结构的虚拟筛选、高通量筛选、基于片段的药物设计等被用于STAT3抑制剂的筛选以及设计;文献也已经报道了许多具有抗肿瘤活性的STAT3抑制剂。本文主要介绍了近年来小分子IL-6/STAT3信号通路抑制剂,尤其是作用于STAT3蛋白的小分子抑制剂的研究进展。

关键词： STAT3 信号通路抑制剂抗肿瘤

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信号转导与转录激活因子的生物学功能及相关疾病

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中国药科大学学报 2016年第4期47卷 404-411页

作者：岳晓虹叶霁青孙丽萍中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室药学院药物化学教研室南京210009

信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STATs)是一类可以将胞外信号传导到细胞核中的转导因子,在体内具有重要的生物学功能。研究表明,STATs家族成员STAT3信号通路异常激活后会导致各种各样的疾病... 详细信息

信号转导与转录激活因子(signal transducer and activator of transcription,STATs)是一类可以将胞外信号传导到细胞核中的转导因子,在体内具有重要的生物学功能。研究表明,STATs家族成员STAT3信号通路异常激活后会导致各种各样的疾病,如恶性肿瘤(白血病、淋巴癌、乳腺癌、肺癌)、炎症/免疫和关节炎等。大量研究发现,STAT3的激活,即705位酪氨酸的磷酸化,会抑制细胞的凋亡、诱导细胞增殖分化、血管形成等细胞过程,最终导致上述恶性疾病的发生。本文主要介绍了STAT家族各亚型的生物学功能及与STAT3相关的疾病,对目前针对该靶点的抑制剂做一简单介绍以及对该靶点的研究进行了展望。

关键词：信号转导与转录激活因子生物学功能异常激活恶性疾病磷酸化

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VEGFR/FGFR双靶点小分子抑制剂的设计与生物活性研究

VEGFR/FGFR双靶点小分子抑制剂的设计与生物活性研究

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2016年长三角药物化学研讨会

作者：李明涛董茹黄昊哲孙丽萍江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药学院药物化学教研室南京210009

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