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2024年首创性小分子药物研究实例浅析

药学学报 2025年第4期60卷 843-852页

作者：王磊尤启冬中国药科大学江苏省创新药物设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

2024年新药研发持续发力,首创性药物的上市数量再创新高。美国FDA药物评价和研究中心在过去一年里共计批准了50款新药,其中包括30款小分子药物及20款大分子药物。新药总数相比2023年的55款略有下降,但首创性药物占比明显增加。本年度获... 详细信息

2024年新药研发持续发力,首创性药物的上市数量再创新高。美国FDA药物评价和研究中心在过去一年里共计批准了50款新药,其中包括30款小分子药物及20款大分子药物。新药总数相比2023年的55款略有下降,但首创性药物占比明显增加。本年度获批24款首创性药物(48%),涵盖13款小分子首创性药物和11款大分子首创药物,多数集中于肿瘤、内分泌及代谢疾病领域。其中,多个首创性小分子药物具有突破性的临床价值,例如首个M1/M4毒蕈碱受体激动剂/外周毒蕈碱受体拮抗剂呫诺美林/曲司氯铵,首个甲状腺素受体β亚型激动剂瑞司美替罗,首个用于高血压治疗的内皮素受体A及内皮素受体B受体双重拮抗剂阿普昔腾坦等。首创性药物具有巨大的临床价值、学术价值及商业价值,受到来自患者、研究人员及企业的广泛关注。本文通过药物化学角度浅析本年度3个代表性首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为首创性药物的研发提供更多的研究方向与方法。

关键词：首创性药物新药研发小分子药物

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3-甲基-1-苯基-4-{4-([5-甲基-2-(4-取代芳基)-噁唑-4-基]甲氧基)-芳亚甲(苄)基}-2-吡唑啉-5-酮的设计、合成与降血糖活性

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高等学校化学学报 2007年第4期28卷 672-677页

作者：刘星王亚楼巫冠中李江川吴晓燕中国药科大学药物化学教研室南京210009 中国药科大学药理教研室南京210009

设计合成了具有降血糖活性的3-甲基-1-苯基-4-[4-[[5-甲基-2-(4-取代芳基)-噁唑-4-基]甲氧基]-芳亚甲(苄)基]}-2-吡唑啉-5-酮类化合物.用丁二酮单肟和(取代的)苯甲醛环合、氯化得到氯甲基噁唑衍生物,与对羟基苯甲醛或香兰醛缩合,再与3-... 详细信息

设计合成了具有降血糖活性的3-甲基-1-苯基-4-[4-[[5-甲基-2-(4-取代芳基)-噁唑-4-基]甲氧基]-芳亚甲(苄)基]}-2-吡唑啉-5-酮类化合物.用丁二酮单肟和(取代的)苯甲醛环合、氯化得到氯甲基噁唑衍生物,与对羟基苯甲醛或香兰醛缩合,再与3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮进行Knoevenagel反应及催化氢化得到目标化合物(Ⅰ和Ⅱ),共合成了16个未见文献报道的新化合物,并利用元素分析、IR、MS和1HNMR确证了化合物的结构.初步药理试验结果表明,所合成的化合物有抑制血糖升高的倾向以及能明显加强和延长外源性胰岛素的降血糖作用,其中化合物Ⅰb,Ⅰd和Ⅰf尤为突出,说明这类化合物可能有增强胰岛素敏感性的作用.

关键词：吡唑啉酮衍生物合成降血糖活性胰岛素增敏剂

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肿瘤血管生成抑制剂

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化学进展 2010年第10期22卷 1993-2002页

作者：董缙姚硕蔚徐云根中国药科大学药物化学教研室南京210009

肿瘤血管生成的药物治疗是当前有关肿瘤的热点研究领域,目前已经有数种肿瘤血管生成抑制剂上市。肿瘤血管生成抑制剂能够抑制肿瘤的生长和转移,甚至使肿瘤消退,此类药物的研究开发可为肿瘤患者提供高效、低毒且抗瘤谱更广的药物。本文... 详细信息

肿瘤血管生成的药物治疗是当前有关肿瘤的热点研究领域,目前已经有数种肿瘤血管生成抑制剂上市。肿瘤血管生成抑制剂能够抑制肿瘤的生长和转移,甚至使肿瘤消退,此类药物的研究开发可为肿瘤患者提供高效、低毒且抗瘤谱更广的药物。本文综述了近年来血管生成抑制剂的研究进展,首先介绍了间接血管生成抑制剂,此类药物中作用于血管内皮细胞生长因子受体信号通路的药物是目前最成功的一类血管生成抑制剂;其次介绍了直接血管生成抑制剂,使用这类药物更有可能避免间接抑制剂所引起的血管生成援救反应;然后在其他途径肿瘤血管生成抑制剂部分,本文详细介绍了作用机制尚不明确的沙利度胺及其衍生物;最后,本文分析讨论了这类药物开发所遇到的一些问题,如抗血管生成治疗新理论的挑战和耐药性等,并指出了未来发展方向。

关键词：肿瘤血管生成抑制剂 VEGF 贝伐单抗

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吲哚咔唑类化合物及其衍生物的抗肿瘤活性

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化学进展 2008年第2期20卷 368-374页

作者：陈苏婷尤启冬中国药科大学药物化学教研室南京210009

吲哚咔唑类化合物是一类提取自微生物发酵液中的生物碱。这一类化合物及其衍生物如staurosporine、ED-110、NB-506r、ebeccamycin、氮杂吲哚咔唑、吲哚咔唑糖缀合物和双吲哚马来酰亚胺等,被认为存在广泛的抗肿瘤作用靶点,包括多种与细... 详细信息

吲哚咔唑类化合物是一类提取自微生物发酵液中的生物碱。这一类化合物及其衍生物如staurosporine、ED-110、NB-506r、ebeccamycin、氮杂吲哚咔唑、吲哚咔唑糖缀合物和双吲哚马来酰亚胺等,被认为存在广泛的抗肿瘤作用靶点,包括多种与细胞周期有关的激酶、细胞核拓扑异构酶以及与肿瘤细胞生长或凋亡相关的酶等。现已知,吲哚咔唑化合物是拓扑异构酶的致毒剂,其对蛋白激酶的抑制作用表现为竞争结合其ATP口袋上特异的氨基酸基团,从而抑制酶的活性,并引起细胞生长静止于G1期。多年来研究者们努力寻找此类化合物的良好结构,以期得到抗肿瘤活性提高的选择性激酶抑制剂。本文综述了吲哚咔唑类化合物的研究进展、临床应用、抗肿瘤活性产生的机制以及化合物的构效关系(SAR)等。

关键词：吲哚咔唑拓扑异构酶蛋白激酶 DNA-拓扑异构酶Ⅰ复合物 cyclin-CDK复合物构效关系

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人甲状腺旁素1型受体的结构特征

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物理化学学报 2012年第7期28卷 1783-1789页

作者：林克江朱冬吉冷勇敢尤启冬中国药科大学药物化学教研室南京210009

人甲状腺旁素1型受体(PTH1R)是骨形成相关的B类G蛋白偶联受体,其底物甲状腺旁腺素(PTH)及类似物具有抗骨质疏松作用.由于此类受体的三维结构难以进行实验测定,本文采用同源模建的方法,完整构建了胞外区、跨膜区及其它相关区域,并通过对... 详细信息

人甲状腺旁素1型受体(PTH1R)是骨形成相关的B类G蛋白偶联受体,其底物甲状腺旁腺素(PTH)及类似物具有抗骨质疏松作用.由于此类受体的三维结构难以进行实验测定,本文采用同源模建的方法,完整构建了胞外区、跨膜区及其它相关区域,并通过对接研究,阐明复合物的氢键、疏水性相互作用及其与底物的相互作用关系和关键位点.为进一步设计和发展此类药物提供理论依据.

关键词：甲状腺旁素1型受体甲状腺旁素同源模建甲状腺旁素复合物

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二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物的合成及其抗炎活性研究

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高等学校化学学报 2005年第12期26卷 2254-2258页

作者：徐进宜姚和权曾翼华维一吴晓明王秋娟胡松吴雪丰岳攀中国药科大学药物化学教研室中国药科大学生理学教研室南京210009

以选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂Celecoxib为先导,根据其构效关系和分子模拟研究结果,应用生物电子等排原理等药物设计方法,设计合成了19个结构全新的二芳基取代-1,2,4-三唑类衍生物,其结构经IR,1H NMR,MS和元素分析确证.初步的药理试... 详细信息

以选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂Celecoxib为先导,根据其构效关系和分子模拟研究结果,应用生物电子等排原理等药物设计方法,设计合成了19个结构全新的二芳基取代-1,2,4-三唑类衍生物,其结构经IR,1H NMR,MS和元素分析确证.初步的药理试验结果表明,部分目标化合物具有一定的抗炎活性.

关键词： 1,2,4-三唑类衍生物合成选择性环氧化酶-2抑制剂抗炎

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5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物的合成及其血管紧张素Ⅱ受体拮抗活性研究

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高等学校化学学报 2005年第6期26卷 1067-1071页

作者：徐进宜华维一吴晓明王秋娟胡松中国药科大学药物化学教研室南京210009 中国药科大学生理学教研室南京210009

在对已上市及正在临床研究阶段的非肽类血管紧张素(A)受体拮抗剂的结构参数和定量构效关系研究的基础上,应用计算机辅助药物设计、生物电子等排及结构拼合等药物设计方法,设计并合成了16个结构全新的5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍... 详细信息

在对已上市及正在临床研究阶段的非肽类血管紧张素(A)受体拮抗剂的结构参数和定量构效关系研究的基础上,应用计算机辅助药物设计、生物电子等排及结构拼合等药物设计方法,设计并合成了16个结构全新的5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物,其结构经过IR,1HNMR和MS确证.初步生物活性研究结果表明,部分目标化合物对A引起的兔胸主动脉环收缩反应具有显著的拮抗活性.构效关系分析提示,5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物具有良好的A受体拮抗活性,N-苯基-1H-吡咯四氮唑基团可作为新型A受体拮抗剂设计的侧链替代结构.

关键词： 5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶衍生物合成 AⅡ受体拮抗活性降压心衰

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新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性

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有机化学 2010年第7期30卷 997-1004页

作者：陈国华王丽姚秀梅张明亮吴斐华中国药科大学药物化学教研室南京210009 中国药科大学中药药理教研室南京210009

以1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)或双乙烯酮为原料,设计合成了16个未见文献报道的二氢吡啶类钙拮抗剂化合物4a～4l及9a～9d,利用IR,1HNMR,ESI-MS和元素分析对目标化合物的结构进行表征.离体大鼠胸主动脉... 详细信息

以1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸单甲酯(1)或双乙烯酮为原料,设计合成了16个未见文献报道的二氢吡啶类钙拮抗剂化合物4a～4l及9a～9d,利用IR,1HNMR,ESI-MS和元素分析对目标化合物的结构进行表征.离体大鼠胸主动脉血管环收缩实验表明,化合物4e,4g～4j对KCl所致的血管环收缩有明显的舒张作用,其生物活性均强于阳性对照苯磺酸左旋氨氯地平.

关键词：二氢吡啶类钙拮抗剂合成生物活性

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同源模建和分子对接研究HDAC1/HDAC8的选择性

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物理化学学报 2010年第6期26卷 1676-1686页

作者：章媛陈亚东尤启冬邹丽云杨燕中国药科大学基础部南京210009 中国药科大学药物化学教研室南京210009

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标之一.由于HDACs包含多种亚型,且各亚型的生理功能存在一定的差异,其选择性抑制剂的开发已成为当前的研发热点.我们通过同源模建的HDAC1结构,与已有的HDAC8晶体结构的活性位点进行比... 详细信息

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标之一.由于HDACs包含多种亚型,且各亚型的生理功能存在一定的差异,其选择性抑制剂的开发已成为当前的研发热点.我们通过同源模建的HDAC1结构,与已有的HDAC8晶体结构的活性位点进行比较分析,探讨了对两者选择性有重要影响的残基,为基于受体的选择性抑制剂研究提供重要信息.同时选择了52个HDAC抑制剂,分别建立了HDAC1、HDAC8的活性值与对接打分值的线性回归模型.所建的HDAC1和HDAC8的线性构效关系模型的非交叉验证系数R2分别为0.82和0.80,表明具有一定的统计学意义.利用所建模型对已设计合成的化合物进行了预测,预测结果对HDAC1、HDAC8选择性抑制剂的优化改造提供了一定的指导意义.

关键词：分子对接组蛋白去乙酰化酶同源模建线性回归

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4-[4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-基甲基]苯甲酰胍类化合物的合成及其Na^+/H^+交换器1抑制活性

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有机化学 2008年第12期28卷 2142-2148页

作者：姜向敏杜萍徐云根张迪龚国清尤启冬中国药科大学药物化学教研室南京210009 中国药科大学药理学教研室南京210009

为了寻找对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用的药物,以苯甲酰胍为母核,在其苯环的4位引入4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-甲基,3位引入不同的取代苯甲酰胺基,设计并合成了12个未见文献报道的目标化合物.其结构经MS,IR,1H NMR和元素分析确... 详细信息

为了寻找对心肌缺血再灌注损伤具有保护作用的药物,以苯甲酰胍为母核,在其苯环的4位引入4-(2,3,4-三甲氧基苄基)哌嗪-1-甲基,3位引入不同的取代苯甲酰胺基,设计并合成了12个未见文献报道的目标化合物.其结构经MS,IR,1H NMR和元素分析确证.体外血小板肿胀模型(PSA)试验结果表明,大部分目标化合物显示出较好的Na+/H+交换器1(NHE1)抑制作用,其中化合物7g和7l抑制NHE1的IC50值分别为3.72和3.53nmol·L-1,是卡立泊来德(IC50=12.1nmol·L-1)的3.2和3.4倍.

关键词：苯甲酰胍衍生物缺血再灌注损伤 Na+/H+交换器1抑制活性合成

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