[目的]随着核医学技术的飞速发展,放射性药物的研发己成为现代医学诊断和治疗疑难疾病不可或缺且不可替代的高新技术手段,然而放射性药物安全性评价的相对滞后已成为该产业高速发展的瓶颈。本研究通过ICR小鼠尾静脉单次注射给予锝[99mTc]标记显像药物,观察ICR小鼠出现的中毒症状、中毒程度、性质、恢复情况及死亡等,了解药物急性中毒相关的信息,为放射性药物临床前安全性评价研究提供参考依据。[方法]选用ICR小鼠30只,依据体重随机分为溶剂对照组及锝[99mTc]标记药物低剂量组、高剂量组(分别相当于临床拟用剂量的100倍及600倍),每组10只,雌、雄各半。尾静脉注射给药,给药体积为10ml·kg-1体重。观察并记录动物给药后的毒性反应和死亡情况,观察期为30天,并在给药前及给药后4、7、14、21、28天进行动物血常规及体重测定,在给药前及给药第4、10、17、24天测定动物饲料消耗量。对死亡动物及观察期结束后仍存活动物进行大体解剖检查,摘取胸腺、脾脏、肾脏、睾丸称重并计算脏器系数,对动物胸腺、脾脏、胸骨、肾脏、睾丸、膀胱进行组织病理学检查。[结果]ICR小鼠尾静脉注射锝[99mTc]标记药物后,低剂量组动物未见明显异常;高剂量组动物给药后均眼睑下垂,静卧少动,给药后约10分钟有1只雄性动物死亡;下午观察时所有动物均恢复正常,观察期内所有动物均未见异常。给药后各给药组动物体重与对照组比较无显著差异,饲料消耗量变化趋势基本相同;给药后动物WBC变化不明显,PLT在观察期后期出现降低,RBC变化不明显但MCV、MCH等降低且RDW升高;观察期结束时给药组雄鼠胸腺重量及脏器系数升高,大体解剖检查及对胸腺、脾脏、胸骨、肾脏、睾丸、膀胱进行组织病理学检查,,未见与受试物相关的毒性病理学改变。[讨论及结论]在《Developing Medical Imaging Drug and Biological Products Part 1：Conducting Safety Assessments》(美国医学影像制剂安全性评价指导原则,2004年版)中依据安全性将医学影像剂分为Ⅰ类及Ⅱ类,Ⅰ类安全性相对较高,其临床安全性评价的要求较为简单,判定为Ⅰ类医学影像制剂的条件之一是临床前急性毒性研究所确定的NOAEL至少应是临床拟用最高剂量的100倍,因此本研究将低剂量组剂量设定为临床拟用剂量的100倍,另将临床拟用剂量的600倍设为高剂量组剂量,以进一步了解药物可能的急性毒性。由于辐照致动物死亡所需时间较长,辐射损伤研究中常使用30天存活率为观察指标,因此本研究观察期定为30天;血液学指标是辐射损伤的敏感指标,因此本研究将该指标用于监测供试品可能引起的辐射损伤;造血系统、免疫系统及生殖系统对辐射较敏感,本药物主要用于肾显像,因此本试验测定胸腺、脾脏、肾脏、睾丸的脏器系数,并对胸腺、脾脏、胸骨、肾脏、睾丸、膀胱等脏器进行组织病理学检查,以确定药物可能引起的放射损伤。本实验条件下,在相当于临床拟用剂量600倍时动物出现静卧少动等症状,有1只雄鼠死亡,临床拟用剂量100倍为未观察到不良反应剂量。
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