检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药学杂志 2020年第2期55卷 96-104页

作者：王欣屈哲黄瑛王超杨艳伟耿兴超张河战李波王海彬霍艳中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 浙江海正药业股份有限公司浙江台州318000

目的开展注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素Ⅰ(HS630)和细胞毒素美登素Ⅰ(DM1)的大鼠单次给药毒性研究。方法大鼠随机分成9组,包括空白对照组,溶媒对照组,对照药(60 mg·kg^-1,Kadcyla )组,HS630低(6 mg·kg^-1)、中(... 详细信息

目的开展注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素Ⅰ(HS630)和细胞毒素美登素Ⅰ(DM1)的大鼠单次给药毒性研究。方法大鼠随机分成9组,包括空白对照组,溶媒对照组,对照药(60 mg·kg^-1,Kadcyla )组,HS630低(6 mg·kg^-1)、中(20 mg·kg^-1)、高(60 mg·kg^-1)剂量组和DM1低(0.10 mg·kg^-1)、中(0.20 mg·kg^-1)、高(0.40 mg·kg^-1)剂量组,每组20只,雌雄各半。采用尾静脉注射给药,给药1次。每天观察各组大鼠的行为活动、外观被毛、粪便等临床症状,每周2~3次称动物体重和摄食量,分别在给药后第2天和第21天解剖动物进行大体观察、称主要脏器质量、HE染色进行病理学检查。结果大鼠给予HS630后出现一定程度的毒性反应,60 mg·kg^-1剂量导致1/20只大鼠死亡。大鼠对HS630最大耐受量为20 mg·kg^-1,相当于DM1给药量0.34 mg·kg^-1。给予高剂量60 mg·kg^-1的HS630会引起大鼠体重下降,摄食减少;肝、肾、脾、肺质量增加,睾丸、附睾质量减少;肝、脾、肺(含支气管)、胸腺、胰腺、肾、肠系膜淋巴结、肠、精囊腺、前列腺、睾丸、附睾、肾上腺、甲状腺、垂体、眼球、舌、胸骨(骨髓)、骨、皮肤、注射部位出现病理学改变。这些毒性表现与对照药Kadcyla 组相似。大鼠给予中剂量20 mg·kg^-1的HS630,临床症状未见异常,对体重和摄食量无影响,肾和肺质量增加,肝、脾、胸腺、胰腺、肺(含支气管)、肾、肠系膜淋巴结、十二指肠、肾上腺、垂体、皮肤出现病理学改变。大鼠在给予DM1后出现强烈的毒性反应,0.40 mg·kg^-1剂量导致2/20只大鼠死亡,大鼠对DM1最大耐受量为0.20 mg·kg^-1。给予高剂量0.40 mg·kg^-1的DM1会引起大鼠体重下降,摄食减少;肝、脾、肾上腺质量增加,胸腺质量减少。肝、脾、胸腺、肾、肠系膜淋巴结、十二指肠、空肠、直肠、精囊腺、肾上腺、垂体、眼球、舌、胸骨(骨髓)、骨、皮肤出现病理学改变。结论大鼠尾静脉分别单次给予HS630和DM1两种受试物,从耐受性、毒性症状、脏器质量、组织病理学检查等方面对实验结果进行比较分析,发现抗体偶联药物HS630的毒性表现与对照药Kadcyla 相同;当给予HS630与DM1相近剂量时,HS630比小分子DM1有更好的体内耐受性和更宽的临床用药安全窗。

关键词：抗体偶联药大鼠急性毒性 HER2靶点美登素Ⅰ

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基于L5178Y细胞体外Pig-a基因突变试验方法的建立与初步探索

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生物技术通报 2020年第1期36卷 220-228页

作者：王亚楠文海若王雪中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全性评价研究北京市重点实验室

利用小鼠淋巴瘤细胞L5178Y tk+/--3.7.2C和阴性化合物Glc、NaCl及阳性化合物EMS、ENU、4-NQO、B(a)P建立并验证基于哺乳动物细胞的体外Pig-a基因突变检测方法。计算细胞相对倍增速率评价细胞毒性,抗体标记突变型细胞确定流式检测模板,L5... 详细信息

利用小鼠淋巴瘤细胞L5178Y tk+/--3.7.2C和阴性化合物Glc、NaCl及阳性化合物EMS、ENU、4-NQO、B(a)P建立并验证基于哺乳动物细胞的体外Pig-a基因突变检测方法。计算细胞相对倍增速率评价细胞毒性,抗体标记突变型细胞确定流式检测模板,L5178Y细胞经EMS处理后第4、8、12、16、20天检测Pig-a基因突变频率,确定最大突变频率发生时间点,免疫荧光技术检测CD90蛋白在细胞中的定位情况,采用PCR方法进行突变位点分析。结果表明(:1)Glc、NaCl、EMS、ENU、B(a)P、4-NQO所设浓度组RPD均大于50%。(2)Pig-a基因突变频率在给药后第8天出现峰值。Glc和NaCl致Pig-a基因突变频率均小于200×10-6,各浓度组与溶剂对照组间不存在显著性差异(P>0.05),EMS、ENU、B(a)P、4-NQO均可引起Pig-a基因突变频率增加,且与溶剂对照组相比存在显著性差异。(3)免疫荧光成像显示突变型细胞表面无CD90蛋白,野生型细胞正常表达CD45,CD90蛋白。(4)基因突变位点检测显示存在G→C、A→C、C→T三种突变类型。基于小鼠淋巴瘤L5178Y细胞分别在有无S9代谢活化条件下成功建立体外Pig-a基因突变的遗传毒性检测方法,旨为化合物体外遗传毒性评价或药物研发早期遗传毒性筛选提供新方法。

关键词： Pig-a基因 L5178Y细胞体外基因突变流式细胞术免疫荧光遗传毒性

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非遗传毒性致癌性与DNA甲基化及其检测方法的研究进展

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药物分析杂志 2016年第9期36卷 1509-1515页

作者：齐乃松刘倩文海若魏锋程显隆马双成王雪中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全性评价研究北京市重点实验室北京100176 中国药科大学南京211198 中国食品药品检定研究院中药民族药检定所北京100050

非遗传毒性致癌性作为化合物/药物体内致癌的重要方式之一,其致癌作用机理广泛而复杂。DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰,参与了细胞周期、增殖、分化、凋亡以及胚胎发育等一系列生命过程,并在非遗传毒性致癌过程中起着重要的作用。... 详细信息

非遗传毒性致癌性作为化合物/药物体内致癌的重要方式之一,其致癌作用机理广泛而复杂。DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰,参与了细胞周期、增殖、分化、凋亡以及胚胎发育等一系列生命过程,并在非遗传毒性致癌过程中起着重要的作用。非遗传毒性致癌物可以引起基因组整体甲基化水平降低,从而引起基因组不稳定或特定基因启动子Cp G岛高甲基化或低甲基化造成蛋白或信号通路异常,进而引起或影响细胞癌变。本文针对基因组总体甲基化以及特定基因甲基化的特点,综述了各自常用的检测方法,为非遗传毒性致癌物通过DNA甲基化引起致癌性机制研究以及甲基化检测方法提供参考。

关键词：非遗传毒性致癌性表观遗传学 DNA甲基化检测方法 CpG岛甲基化芯片

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神经干细胞移植治疗神经系统疾病的研究进展

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药物评价研究 2023年第12期46卷 2724-2728页

作者：仇静茹林志霍桂桃李双星杨艳伟张頔耿兴超屈哲中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

神经系统疾病作为最大的医学挑战之一,目前尚无针对性的治疗方法。神经干细胞(NSCs)具有分化潜能,可通过组织修复替代、神经营养、免疫调节、抗炎、抗凋亡等达到治疗神经系统疾病的作用,为神经系统疾病的治疗提供了新思路。近年来针对N... 详细信息

神经系统疾病作为最大的医学挑战之一,目前尚无针对性的治疗方法。神经干细胞(NSCs)具有分化潜能,可通过组织修复替代、神经营养、免疫调节、抗炎、抗凋亡等达到治疗神经系统疾病的作用,为神经系统疾病的治疗提供了新思路。近年来针对NSCs的研究愈发深入,NSCs移植成为神经系统疾病治疗方法的研究热点,大量临床前及临床研究数据证明NSCs移植治疗用于神经系统疾病是安全可行的。目前已有多个NSCs细胞系进入临床试验阶段,有望用于脑卒中、脑出血、脊髓损伤、帕金森病、阿尔茨海默病等常见神经系统疾病的治疗。总结了NSCs移植治疗中枢神经系统疾病的研究进展,以期为NSCs移植治疗神经系统疾病研究提供理论支持。

关键词：神经干细胞(NSCs) 神经干细胞移植神经系统损伤性疾病神经系统退行性疾病脑肿瘤

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N-甲基亚硝基脲诱导p53^(+/-)小鼠胸腺淋巴瘤模型的建立

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药物评价研究 2024年第11期47卷 2607-2612页

作者：叶润泽张勇林志屈哲李双星张頔杨艳伟王三龙刘甦苏霍桂桃中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京102629 中国药科大学基础医学与临床药学学院江苏南京211198

目的通过N-甲基亚硝基脲(MNU)诱导p53^(+/-)小鼠产生胸腺T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)。方法采用单次ip给予p53^(+/-)小鼠75 mg·kg^(−1) MNU,并于给药后进行一般症状观察、摄食量及体质量测定;给予MNU 10周后全自动生化分析仪检测血... 详细信息

目的通过N-甲基亚硝基脲(MNU)诱导p53^(+/-)小鼠产生胸腺T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)。方法采用单次ip给予p53^(+/-)小鼠75 mg·kg^(−1) MNU,并于给药后进行一般症状观察、摄食量及体质量测定;给予MNU 10周后全自动生化分析仪检测血清碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)水平;解剖后进行大体检查,HE染色后进行胸腺组织病理学检查;免疫组化检测胸腺CD20、CD3、CD68表达。结果与对照组比较,p53^(+/-)小鼠的摄食量和体质量降低(P<0.05、0.01),第9~10周可见消瘦、弓背及呼吸急促症状,甚至动物死亡;血清ALP明显降低(P<0.01),LDH明显升高(P<0.01);大体病理学检查胸腺体积增大,呈浅黄白色,镜检可见胸腺恶性淋巴瘤;免疫组化检测胸腺恶性淋巴瘤CD3和CD68呈阳性表达,CD20呈阴性表达。结论单次给予75 mg·kg^(−1) MNU可诱导p53^(+/-)小鼠产生胸腺恶性淋巴瘤,且为T细胞来源,其形态学与免疫学特征与T-LBL相似。

关键词： N-甲基亚硝基脲 p53^(+/-)敲除小鼠胸腺 T淋巴母细胞淋巴瘤模型建立

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溶瘤病毒药物非临床安全性评价的思考

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中国药物警戒 2021年第6期18卷 597-600页

作者：王欣苗玉发霍艳王三龙周晓冰耿兴超中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

溶瘤病毒药物(OVs)是一类新型的抗肿瘤生物药,是以结构改造型病毒为载体进行构建,选择性地感染肿瘤细胞并进行复制,溶解和破坏肿瘤组织,对正常组织不造成损伤。该类药物具有载体种类多样、携带外源基因片段广泛、抗肿瘤效果明显、临床... 详细信息

溶瘤病毒药物(OVs)是一类新型的抗肿瘤生物药,是以结构改造型病毒为载体进行构建,选择性地感染肿瘤细胞并进行复制,溶解和破坏肿瘤组织,对正常组织不造成损伤。该类药物具有载体种类多样、携带外源基因片段广泛、抗肿瘤效果明显、临床可与多种药物联用的优点。溶瘤病毒药物同时属于基因治疗和生物技术药物范畴,对这类药物开展临床前安全性评价,既要遵从药物毒性研究的一般原则,还需要结合特点设计特殊的试验内容。研究内容主要包括一般毒性、安全药理、免疫毒性和免疫原性、生物分布、病毒脱落以及其他相关研究等。本研究详细介绍了各项研究内容及试验方法。

关键词：溶瘤病毒基因治疗安全性评价毒理学生物分布病毒脱落

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Wistar大鼠肌内注射HPV疫苗重复给药毒性研究

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中国新药杂志 2017年第16期26卷 1900-1905页

作者：周晓冰林志王雅君徐岚王超黄瑛姜华苗玉发杨艳伟王雪银飞刘永江陈健平李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京康乐卫士生物技术股份有限公司

目的:评价大鼠重复给药预防宫颈癌的HPV疫苗的安全性。方法:将大鼠按体重随机分为4组:阴性对照组、铝佐剂对照组,HPV疫苗低剂量组和高剂量组,分别在d 1,d 22,d 43,d 64肌内注射给药,恢复期4周,于给药前和给药后不同时间点进行各项毒理... 详细信息

目的:评价大鼠重复给药预防宫颈癌的HPV疫苗的安全性。方法:将大鼠按体重随机分为4组:阴性对照组、铝佐剂对照组,HPV疫苗低剂量组和高剂量组,分别在d 1,d 22,d 43,d 64肌内注射给药,恢复期4周,于给药前和给药后不同时间点进行各项毒理学指标检测。结果:各组动物的临床症状、体重、摄食量、体温、和尿检查各项指标均未见与给药相关的明显异常。在末次给药结束后,HPV给药组动物血液中性粒细胞及白细胞数量轻微升高,但在停药4周后恢复正常。抗核抗体检测结果显示各组动物各时间点血清均为阴性。疫苗所含3种抗原蛋白在大鼠体内均能诱导产生较高的抗体滴度,表明疫苗具有良好的免疫原性。组织病理学检查结果显示与给予供试品相关的病理学变化主要发生于注射部位、坐骨神经、肌肉(骨骼肌)以及腹股沟淋巴结,表现为不同程度的肉芽肿性炎症、间质纤维组织增生、水肿、炎性细胞浸润等,停药后逐渐减轻。结论:大鼠重复肌内注射HPV疫苗,具有良好的耐受性,无明显毒性反应剂量为人用剂量的2倍。本研究为下一步HPV疫苗进入临床试验奠定了基础。

关键词：人乳头瘤病毒疫苗宫颈癌安全性

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嵌合抗原受体T细胞产品非临床安全性评价内容和主要关注的问题探讨

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中国药物警戒 2022年第8期19卷 813-816页

作者：黄瑛侯田田秦超霍艳王三龙文海若耿兴超中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176

目的探讨嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞产品非临床研究的主要内容和关键问题,为CAR-T产品研究和开发提供参考。方法针对CAR-T产品特点,基于对CAR-T细胞产品的评价实践,结合国内外CAR-T细胞非临床研究现状和相... 详细信息

目的探讨嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞产品非临床研究的主要内容和关键问题,为CAR-T产品研究和开发提供参考。方法针对CAR-T产品特点,基于对CAR-T细胞产品的评价实践,结合国内外CAR-T细胞非临床研究现状和相关文献报告,对其非临床安全性评价研究内容和主要关注的问题进行综述。结果对CAR-T产品非临床评价中动物模型的选择、药效学评价、毒性研究以及生物分布研究等方面的最新进展和研究进行阐述并提出建议。结论细胞作为一种复杂的新型生物治疗产品,体内使用可能存在安全性风险。在CAR-T细胞非临床研究中,应根据产品特点和具体情况,结合国内外相关标准和技术要求以及发展趋势进行设计和开展试验。

关键词：嵌合抗原受体T细胞非临床研究动物模型毒性安全性有效性

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N-亚硝基布美他尼SD大鼠体内致突变性风险研究

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中国药物警戒 2024年第3期21卷 307-312,318页

作者：文海若黄勤韩素芹姜华秦超石皓琨赵婷婷耿兴超汪祺中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 桂林南药股份有限公司广西桂林541004 中国食品药品检定研究院中药民族药检定所北京100050

目的评价布美他尼杂质N-亚硝基布美他尼的体内致突变风险和肝细胞DNA损伤风险。方法SD大鼠随机分为6组,分别为:溶媒对照组(溶媒为0.5%羧甲基纤维素钠),N-亚硝胺布美他尼100、300、1000 mg·kg^(-1)剂量组,阳性对照组1[N-乙基-N-亚... 详细信息

目的评价布美他尼杂质N-亚硝基布美他尼的体内致突变风险和肝细胞DNA损伤风险。方法SD大鼠随机分为6组,分别为:溶媒对照组(溶媒为0.5%羧甲基纤维素钠),N-亚硝胺布美他尼100、300、1000 mg·kg^(-1)剂量组,阳性对照组1[N-乙基-N-亚硝基脲(ENU),40 mg·kg^(-1)]、阳性对照组2[甲磺酸乙酯(EMS),200 mg·kg^(-1)]。2个阳性对照组均为每组6只动物,其余每组12只动物。大鼠连续14 d经口灌胃给予受试物N-亚硝胺布美他尼。首次给药后约14 d和约28 d后采集外周血用于Pig-a基因突变率检测,末次给药后约3 h取肝细胞开展彗星试验。结果试验期间给予N-亚硝基布美他尼未导致异常临床症状和动物体重及摄食量改变。100、300、1000 mg·kg^(-1)剂量组动物肝细胞平均tail%DNA值(平均数/中位数)分别为2.90±0.38/2.34±0.46、3.58±0.27/2.87±0.51、3.45±0.59/2.21±1.44,与溶媒对照组相应数值相比未见差异,且无明显剂量效应相关性。首次给药后14 d,100、300、1000 mg·kg^(-1)剂量组动物平均RBC^(CD59-)和RET^(CD59-)百万分之发生率(RBC^(CD59-)百万分之发生率/RET^(CD59-)百万分之发生率)分别为2.9±1.6/1.2±0.8、2.8±2.4/1.3±1.5、2.4±1.0/1.3±1.5;首次给药后28 d,100、300、1000 mg·kg^(-1)剂量组动物RBC^(CD59-)百万分之发生率/RET^(CD59-)百万分之发生率分别为5.1±1.5/2.2±0.6、4.3±1.5/3.5±3.6、4.8±2.4/2.5±2.7。上述数值与相同时间点溶媒对照组相比均未见差异,且经统计学分析未见剂量效应相关性。结论连续经口给予N-亚硝基布美他尼14 d,SD大鼠的最大耐受量高于1000 mg·kg^(-1),未检出外周血基因突变风险和肝细胞DNA损伤风险。研究数据可为药品中遗传毒性杂质的合理监管和含N-亚硝基杂质药物的安全使用提供数据支持。

关键词： N-亚硝基布美他尼致突变性遗传毒性 SD大鼠 Pig-a基因突变试验彗星试验灌胃

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基于L5178Y细胞的Pig-a基因突变试验方法学研究

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药物分析杂志 2021年第1期41卷 89-96页

作者：王亚楠王雪文海若中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全性评价研究北京市重点实验室北京100176

目的:采用不同作用机制化合物研究基于L5178Y细胞体外Pig-a基因突变试验方法。方法:使用不同浓度范围的马兜铃酸I(aristolochic acid I,AAI)、N-亚硝基二乙胺(N-nitrosodiethylamine,NDEA)、甲磺酸甲酯(methyl methanesulfonate,MMS)、环磷酰胺(cyclophosphamide,CP)、秋水仙素(colchicine,COL)、丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)、糖精、乙烯利、苯并芘[benzoa pyrene,B(a)P]和4-硝基喹啉-N-氧化物(4-nitroquinoline N-oxide,4-NQO)共10种化合物,分别与L5178Y细胞作用一段时间后表达8 d,细胞经APC抗CD45与PE抗CD90.2抗体孵育后使用流式细胞术收集100万个细胞并识别表型为CD90-/CD45^(+)突变细胞,并计算突变率。结果:致突变剂AAI、NDEA、MMS、MMC、B(a)P、4-NQO分别在无或有代谢活化条件下导致L5178Y细胞Pig-a基因突变率显著性升高,而需代谢活化的致突变剂CP、整倍体诱变剂COL、非遗传毒性致癌物乙烯利和糖精的试验结果为阴性。结论:基于L5178Y细胞的体外Pig-a基因突变检测方法可在无及有代谢活化条件下有效检出致突变剂,特异性和可靠性较高,在药物基因突变风险评价及机制研究领域具有不可或缺的价值。

关键词：遗传毒性 Pig-a基因突变 L5178Y细胞体外试验致突变剂方法研究

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