检索结果-内蒙古大学图书馆

药物评价研究 2024年第11期47卷 2607-2612页

作者：叶润泽张勇林志屈哲李双星张頔杨艳伟王三龙刘甦苏霍桂桃中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京102629 中国药科大学基础医学与临床药学学院江苏南京211198

目的通过N-甲基亚硝基脲(MNU)诱导p53^(+/-)小鼠产生胸腺T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)。方法采用单次ip给予p53^(+/-)小鼠75 mg·kg^(−1) MNU,并于给药后进行一般症状观察、摄食量及体质量测定;给予MNU 10周后全自动生化分析仪检测血... 详细信息

目的通过N-甲基亚硝基脲(MNU)诱导p53^(+/-)小鼠产生胸腺T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)。方法采用单次ip给予p53^(+/-)小鼠75 mg·kg^(−1) MNU,并于给药后进行一般症状观察、摄食量及体质量测定;给予MNU 10周后全自动生化分析仪检测血清碱性磷酸酶(ALP)、乳酸脱氢酶(LDH)水平;解剖后进行大体检查,HE染色后进行胸腺组织病理学检查;免疫组化检测胸腺CD20、CD3、CD68表达。结果与对照组比较,p53^(+/-)小鼠的摄食量和体质量降低(P<0.05、0.01),第9~10周可见消瘦、弓背及呼吸急促症状,甚至动物死亡;血清ALP明显降低(P<0.01),LDH明显升高(P<0.01);大体病理学检查胸腺体积增大,呈浅黄白色,镜检可见胸腺恶性淋巴瘤;免疫组化检测胸腺恶性淋巴瘤CD3和CD68呈阳性表达,CD20呈阴性表达。结论单次给予75 mg·kg^(−1) MNU可诱导p53^(+/-)小鼠产生胸腺恶性淋巴瘤,且为T细胞来源,其形态学与免疫学特征与T-LBL相似。

关键词： N-甲基亚硝基脲 p53^(+/-)敲除小鼠胸腺 T淋巴母细胞淋巴瘤模型建立

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IL2rg^(-/-)大鼠支持人RSV在体内的长期感染

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中国实验动物学报 2024年第1期32卷 17-24页

作者：熊芮吴勇杨艳伟屈哲刘甦苏王誉雅马丽颖付瑞彭宜红梁春南范昌发中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所(国家啮齿类实验动物资源库) 北京102629 北京大学医学部基础医学院病原生物学系北京100083 中国食品药品检定研究院安全评价研究所(国家药物安全评价监测中心) 北京100176

目的为了克服已有人呼吸道合胞病毒(human respiratory syncytial virus,hRSV)动物模型的局限性,如半受纳性和感染持续时间短,本文利用TALEN基因编辑技术建立了IL2rg基因敲除(IL2rg^(-/-))的大鼠模型。方法用hRSV滴鼻感染该动物模型,观... 详细信息

目的为了克服已有人呼吸道合胞病毒(human respiratory syncytial virus,hRSV)动物模型的局限性,如半受纳性和感染持续时间短,本文利用TALEN基因编辑技术建立了IL2rg基因敲除(IL2rg^(-/-))的大鼠模型。方法用hRSV滴鼻感染该动物模型,观察感染期(0~35 d)的临床表征、体重及体温变化;记录不同时间点(滴鼻感染后第4、11、20、35天)鼻腔、气管、肺等呼吸道脏器的病毒总拷贝数;在观察终点(滴鼻感染后第35天)对感染动物的靶器官进行病理分析;观察不同时间点(滴鼻感染后第4、20、35天)外周血T、B、NK、NKT细胞的变化及不同时间点多种细胞因子的变化。结果(1)通过鼻内接种hRSV后,纯合的IL2rg基因敲除大鼠的呼吸道内能保持较高的病毒载量,鼻腔中病毒的平均峰值滴度能快速升至1×10^(10 )copies/g,至第5周时,病毒依然能维持复制,病毒载量亦可达到1×10^(7)copies/g。(2)但其鼻、气管和肺组织,无明显病变。(3)感染hRSV的IL2rg^(-/-)大鼠外周血B细胞含量有上升。(4)IL-6和MCP-1两种细胞因子都在感染前期上升,在观察终点回落。结论本研究基于TALEN技术建立了IL2rg^(-/-)大鼠模型,并发现该模型能很好地支持hRSV高水平复制和并长期感染,为抗病毒药物筛选、抗hRSV抗体体内效力评价,提供了良好的动物模型。

关键词： IL2rg-/-大鼠 TALEN基因编辑技术 NK细胞缺陷人呼吸道合胞病毒感染动物模型

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建立我国自主知识产权的致癌性小鼠模型

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中国食品药品监管 2024年第6期 16-31页

作者：刘甦苏凌晨耿兴超王三龙范昌发中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所国家啮齿类实验动物资源库中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室

致癌性试验是药物非临床安全性评价的重要内容之一。当前国内外普遍采用并认可基于ICH S1B指南建立的药物非临床致癌性试验替代方案。遗传修饰致癌性小鼠模型是替代方案中“卡脖子”的关键技术问题。从1997年ICH S1B指南发布至今,我国... 详细信息

致癌性试验是药物非临床安全性评价的重要内容之一。当前国内外普遍采用并认可基于ICH S1B指南建立的药物非临床致癌性试验替代方案。遗传修饰致癌性小鼠模型是替代方案中“卡脖子”的关键技术问题。从1997年ICH S1B指南发布至今,我国制药行业主要依赖进口获得小鼠模型,其价格高昂、进口周期长、条件严苛,且由于模型资源唯一,制药行业承受着成本高昂和供应链不稳的双重压力。本文概述了国内外致癌性试验相关指导原则,介绍了国内外主要的致癌性小鼠模型,包括***2、KI.C57-ras、p53^(+/-)小鼠等的构建、验证与应用历程,并展望了建立我国自主知识产权的致癌性小鼠模型以及标准化生产供应的途径。

关键词：药物致癌性试验致癌性小鼠模型指导原则遗传修饰动物模型

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冠状病毒动物模型研究进展及2019-nCoV可能的易感小动物模型

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传染病信息 2020年第1期33卷 61-64页

作者：熊芮吕建军聂建辉柳全明范昌发中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所模式动物研究室北京102629 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所安全评价研究所病理室北京102629 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所安全评价研究所生物制品检定所艾滋病性病病毒疫苗室北京102629

建立高致病性冠状病毒动物模型对疫苗、抗体、药物、病毒致病机制研究意义重大。非人灵长类、雪貂、叙利亚仓鼠等动物均可用于建立冠状病毒的感染和疾病动物模型。不同动物模型能从不同层面模拟重现临床感染症状。然而,从适用性、经济... 详细信息

建立高致病性冠状病毒动物模型对疫苗、抗体、药物、病毒致病机制研究意义重大。非人灵长类、雪貂、叙利亚仓鼠等动物均可用于建立冠状病毒的感染和疾病动物模型。不同动物模型能从不同层面模拟重现临床感染症状。然而,从适用性、经济性、易于获取等角度综合考虑,建立冠状病毒易感的小鼠模型,并快速提供数量充足的动物,对于冠状病毒疫情防控更有现实意义。本文简述了MERS-CoV、SARS-CoV以及新型冠状病毒(2019-nCoV)3种高致病性冠状病毒小鼠模型的研究进展。基于近日发表在Nature的研究成果,即SARS-CoV和2019-nCoV均利用hACE2受体感染宿主细胞推测,我们于2018年构建的hACE2-KI/NIFDC人源化小鼠模型有望用于2019-nCoV的相关研究。

关键词：高致病性冠状病毒 2019-nCoV hACE2-KI人源化小鼠进展

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我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展

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中国药事 2019年第8期33卷 880-886页

作者：杨艳伟刘甦苏吕建军王三龙张素才柳全明范昌发中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京102609 北京昭衍新药研究中心股份有限公司北京100176

目的:综述我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展。方法:介绍致癌试验常用转基因动物模型的构建、利用转基因动物模型开展致癌试验的优势、国际认可及国际监管机构新药申报中的应用、国内外致癌试验相关指导原则、我国开展基于... 详细信息

目的:综述我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展。方法:介绍致癌试验常用转基因动物模型的构建、利用转基因动物模型开展致癌试验的优势、国际认可及国际监管机构新药申报中的应用、国内外致癌试验相关指导原则、我国开展基于转基因动物致癌试验面临的困境以及转基因动物模型构建的最新进展。结果与结论:基于转基因动物模型的致癌试验具有诸多优势也是目前国际趋势,在我国建立临床前药物致癌试验转基因动物模型非常必要。

关键词：临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展

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p53基因敲除大鼠模型的构建及表型分析

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生物技术通报 2018年第8期34卷 170-174页

作者：霍桂桃杨艳伟吴曦刘甦苏李芊芊周舒雅柳全明王三龙沈月雷吕建军范昌发中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所模式动物研究室北京100050 百奥赛图基因生物技术有限公司北京101111

使用TALEN技术制作p53基因敲除大鼠模型,建立种群并分析大鼠表型。设计特异性识别p53基因外显子2的TALEN蛋白并构建相应载体,将体外转录的TALEN m RNA注射SD大鼠受精卵,出生后从仔鼠中通过测序筛选靶位点正确剪切的阳性小鼠。结果显示,... 详细信息

使用TALEN技术制作p53基因敲除大鼠模型,建立种群并分析大鼠表型。设计特异性识别p53基因外显子2的TALEN蛋白并构建相应载体,将体外转录的TALEN m RNA注射SD大鼠受精卵,出生后从仔鼠中通过测序筛选靶位点正确剪切的阳性小鼠。结果显示,注射得到11只新生仔鼠,通过测序发现其中有10只靶位点发生剪切。选取其中4只作为首建鼠进行繁殖。p53基因敲除纯合子表现出肿瘤易发性,主要自发性肿瘤类型为恶性纤维组织肉瘤。此外,p53基因敲除纯合子大鼠表现出眼睛发育异常,视网膜变性及晶状体纤维排列紊乱。通过TALEN技术高效地获得了p53基因敲除大鼠模型,纯合子敲除大鼠除了易发肿瘤并伴有眼发育异常,因而该敲除大鼠模型除了可用于研究肿瘤发生机制外,也可用于研究p53基因在眼发育过程中的功能。

关键词： TALEN p53基因敲除 SD大鼠肿瘤眼发育异常

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P53^(+/-)基因敲除小鼠对尿烷致癌性验证试验的敏感性研究

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药物分析杂志 2017年第7期37卷 1188-1195页

作者：霍桂桃杨艳伟刘甦苏范志云吕建军周舒雅李芊芊林志屈哲张頔祝清芬国明汪巨峰范昌发中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100079 山东省食品药品检定研究院济南250101

目的:通过尿烷多次给药初步验证自主建立的P53^(+/-)基因敲除小鼠(B6-Trp^(tm1)/NIFDC)模型是否比野生型C57BL/6小鼠对尿烷敏感,为国内用于药物临床前安全评价致癌实验短期体内试验提供可用的基因修饰动物模型。方法:在C57BL/6来源的ES... 详细信息

目的:通过尿烷多次给药初步验证自主建立的P53^(+/-)基因敲除小鼠(B6-Trp^(tm1)/NIFDC)模型是否比野生型C57BL/6小鼠对尿烷敏感,为国内用于药物临床前安全评价致癌实验短期体内试验提供可用的基因修饰动物模型。方法:在C57BL/6来源的ES细胞中,通过打靶技术敲除p53基因的第2~5外显子后对获得的P53^(+/-)基因敲除小鼠进行PCR基因型鉴定,再与普通C57BL/6小鼠杂交,获得的后代再通过PCR筛选获得基因敲除动物(命名为B6-Trp^(tm1)/NIFDC)。尿烷验证试验共设计3个组,阴性对照组(野生型小鼠):给予生理盐水,尿烷组1(P53^(+/-)敲除小鼠):给予尿烷,尿烷组2(野生型小鼠):给予尿烷,给药方式为腹腔注射共给药3次,给药剂量为1 000 mg·kg^(-1)。给药后第8周开始肿瘤触诊观察,每周1次。给药后6个月后进行计划剖解,通过大体剖检和组织病理学检查以评价P53^(+/-)敲除小鼠对尿烷致癌作用的敏感性。结果:成功获得杂合的P53^(+/-)基因敲除小鼠,给予尿烷后可诱发P53^(+/-)敲除小鼠发生肝脏血管扩张、肺腺瘤、颌下腺血管瘤及脾脏淋巴瘤,病变发生率分别为94.4%、33.3%、5.6%、5.6%;野生型小鼠肝脏血管扩张及肺脏腺瘤的发生率分别为36.8%、10.5%;阴性对照组无肿瘤发生。结论:本研究初步验证自主建立的P53^(+/-)基因敲除小鼠对尿烷的致癌敏感性高于野生型小鼠,该模型有望将来是临床前药物安全性评价致癌性实验短期体内试验候选模型之一。

关键词：尿烷基因敲除小鼠药物安全性评价致癌性实验基因修饰动物模型

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预测遗传毒性与非遗传毒性致癌物分类器的建立及验证

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中国药学杂志 2016年第20期51卷 1753-1764页

作者：吕建军李耀庭周舒雅范昌发曾雪贞李保文汪巨峰黄芝瑛李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中山大学药学院广州510006 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100079 中国食品药品检定研究院北京100050

目的以毒理基因组学方法建立预测遗传毒性致癌物与非遗传毒性致癌物的分类器,探索暴露时间对其预测能力的影响并验证其性能。方法原代小鼠肝细胞模型经2个遗传毒性致癌物黄曲霉素B1和苯并芘,2个非遗传毒性致癌物硫代乙酰胺和匹立尼酸处... 详细信息

目的以毒理基因组学方法建立预测遗传毒性致癌物与非遗传毒性致癌物的分类器,探索暴露时间对其预测能力的影响并验证其性能。方法原代小鼠肝细胞模型经2个遗传毒性致癌物黄曲霉素B1和苯并芘,2个非遗传毒性致癌物硫代乙酰胺和匹立尼酸处理24和48 h后,对差异表达基因运用基因芯片预测分析筛选出分类器。通过基因集富集分析研究分类器中基因的功能,并运用STRING数据库预测分类器中基因编码蛋白之间的相互关系。进一步运用2个额外的致癌物验证分类器的预测性能。最后还通过Quanti Gene Multiplex实验验证了基因芯片数据。结果经基因芯片预测分析筛选的48 h分类器优于24 h分类器,分类器中的基因涉及p53通路、肿瘤坏死因子-α信号通路、脂肪酸代谢相关基因集、过氧化物酶体增殖物激活受体通路等。分类器中的基因形成致癌蛋白-蛋白相互作用关系网络图和代谢相关蛋白-蛋白相互作用网络图。经验证48h分类器对2个额外的致癌物预测可能率接近100%,Quanti Gene Multiplex实验结果与芯片数据有较高的一致性。结论成功建立了预测分类器并验证其性能。该分类器可用于分辨潜在的遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物,并对未知化合物可能的作用机制进行预测,有望成为药物非临床安全性评价致癌性试验体外替代方法之一。

关键词：毒理基因组学分类器暴露时间基因芯片预测分析致癌性试验药物非临床安全性评价

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建立原代小鼠肝细胞体外模型用于致癌物作用机制研究

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药物分析杂志 2016年第10期36卷 1785-1797页

作者：吕建军李耀庭周舒雅范昌发曾雪贞李保文汪巨峰黄芝瑛李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中山大学药学院药物安全性评价中心广州510006 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100079 中国食品药品检定研究院北京100050

目的：建立药物非临床安全性评价致癌性试验原代小鼠肝细胞体外替代模型,以毒理基因组学方法对遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物的潜在作用机制进行研究。方法：改良两步胶原酶灌流法分离C57BL/6小鼠肝细胞构建原代小鼠肝细胞三明治培... 详细信息

目的：建立药物非临床安全性评价致癌性试验原代小鼠肝细胞体外替代模型,以毒理基因组学方法对遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物的潜在作用机制进行研究。方法：改良两步胶原酶灌流法分离C57BL/6小鼠肝细胞构建原代小鼠肝细胞三明治培养模型。原代小鼠肝细胞分别给予2个遗传毒性致癌物黄曲霉素B1（aflatoxin B1,AFB1）、苯并芘[benzo（a）pyrene,BAP]和2个非遗传毒性致癌物硫代乙酰胺（thioacetamide,TAA）、匹立尼酸（WY-14643,WY）共培养24h及48h后,使用Affymetrix公司小鼠转录组分析基因芯片1.0（GeneChip’Mouse Transcriptome Assay 1.0）进行时间依赖差异表达基因分析。对差异表达基因使用基因功能（GO）富集分析,KEGG通路功能分析,主成分分析（PCA）和分层聚类分析（HCA）等进一步研究了致癌物可能的作用机制。结果：遗传毒性致癌物的差异表达基因的数量比非遗传毒性致癌物多。AFB1和BAP虽然影响化学性致癌通路和上调p53信号通路,但其致癌途径有一定差异。TAA影响氧化还原酶活性,可能造成氧化损伤。WY显著上调过氧化物酶体增殖物激活受体和脂肪合成与代谢通路,可能造成细胞内脂质代谢紊乱。通过延长致癌物暴露时间能得出更多信息用于进一步分析。结论：成功建立了原代小鼠肝细胞三明治体外模型,可用于研究遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物的作用机制,有望作为药物非临床安全性评价致癌性试验体外替代候选模型之一。

关键词：毒理基因组学小鼠原代肝细胞体外模型致癌性试验三明治模型遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物药物非临床安全性评价

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B6-Trp53^(tm1)/NIFDC小鼠在MNU给药后的体质量、脏器质量、血液学及血生化指标的测定

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实验动物科学 2016年第5期33卷 9-15,38页

作者：吕建军杨艳伟李芊芊刘甦苏周舒雅霍桂桃范志云祝清芬国明王三龙岳秉飞汪巨峰范昌发中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100079 山东省食品药品检定研究院济南250101

目的测定自主建立的p53+/-基因敲除小鼠(B6-Trp53^(tm1)/NIFDC)在N-甲基-N-亚硝基脲(N-Methyl-Nnitrosourea,MNU)给药后体质量、脏器质量、血液学及血生化指标,为临床前药物安全评价致癌性实验短期体内替代试验候选遗传修饰动物模型提... 详细信息

目的测定自主建立的p53+/-基因敲除小鼠(B6-Trp53^(tm1)/NIFDC)在N-甲基-N-亚硝基脲(N-Methyl-Nnitrosourea,MNU)给药后体质量、脏器质量、血液学及血生化指标,为临床前药物安全评价致癌性实验短期体内替代试验候选遗传修饰动物模型提供背景性数据。方法共设计4个组:阴性对照组(野生型小鼠)给予生理盐水、溶媒对照组(B6-Trp53^(tm1)/NIFDC小鼠)给予枸橼酸缓冲液、MNU组1(B6-Trp53^(tm1)/NIFDC小鼠)给予75 mg/kg MNU、MNU组2(野生型小鼠)给予75 mg/kg MNU,阴性对照组和MNU组2每组野生型小鼠各20只,雌雄各半,溶媒对照组和MNU组1每组B6-Trp53^(tm1)/NIFDC小鼠各20只,雌雄各半,测定其体质量、主要脏器质量、相对脏器质量、血液学及血生化指标,并进行统计分析。结果 MNU组1、MNU组2动物体质量降低与阴性对照组、溶媒对照组相比都存在显著性统计学差异(P<0.05)。MNU组1、MNU组2动物心脏、肝脏、脾脏、肺脏、胸腺和颌下腺的绝对质量与阴性对照组、溶媒对照组相比有显著性统计学差异(P<0.05)。MNU组1和MNU组2动物心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、脑、胸腺和颌下腺的相对质量与阴性对照组、溶媒对照组相比有显著性统计学差异(P<0.05)。MNU组1和MNU组2动物均发现NEU、LYM%、LUC%、RBC、HGB、HCT、MCV、MCHC、RDW、HDW、CHCM、CHDW、PDW、MPV及PLT等15个指标与阴性对照组和溶媒对照组相比有显著性统计学差异(P<0.05)。另外,MNU组1和MNU组2均发现TP、ALB、CREA、UREA、TCHO、TG、CA等7个指标与阴性对照组和溶媒对照组有显著性统计学差异(P<0.05),MNU组2的AST与阴性对照组和溶媒对照组有显著性升高(P<0.05),但MNU组1和MNU组2组间没有显著性统计学差异。结论本文测定并分析了自主建立的p53+/-基因敲除小鼠(B6-Trp53^(tm1)/NIFDC)和野生型小鼠分别给予MNU及枸橼酸缓冲液后的体质量、脏器质量、血液学及血生化指标,该模型有望将来用于临床前药物安全评价致癌性实验短期体内替代试验。

关键词： p53+/-基因敲除小鼠脏器质量血液学指标血生化指标

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