检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药事 2019年第8期33卷 880-886页

作者：杨艳伟刘甦苏吕建军王三龙张素才柳全明范昌发中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心、药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京102609 北京昭衍新药研究中心股份有限公司北京100176

目的:综述我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展。方法:介绍致癌试验常用转基因动物模型的构建、利用转基因动物模型开展致癌试验的优势、国际认可及国际监管机构新药申报中的应用、国内外致癌试验相关指导原则、我国开展基于... 详细信息

目的:综述我国临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展。方法:介绍致癌试验常用转基因动物模型的构建、利用转基因动物模型开展致癌试验的优势、国际认可及国际监管机构新药申报中的应用、国内外致癌试验相关指导原则、我国开展基于转基因动物致癌试验面临的困境以及转基因动物模型构建的最新进展。结果与结论:基于转基因动物模型的致癌试验具有诸多优势也是目前国际趋势,在我国建立临床前药物致癌试验转基因动物模型非常必要。

关键词：临床前药物致癌试验转基因动物模型研究进展

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p53基因敲除大鼠模型的构建及表型分析

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生物技术通报 2018年第8期34卷 170-174页

作者：霍桂桃杨艳伟吴曦刘甦苏李芊芊周舒雅柳全明王三龙沈月雷吕建军范昌发中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所模式动物研究室北京100050 百奥赛图基因生物技术有限公司北京101111

使用TALEN技术制作p53基因敲除大鼠模型,建立种群并分析大鼠表型。设计特异性识别p53基因外显子2的TALEN蛋白并构建相应载体,将体外转录的TALEN m RNA注射SD大鼠受精卵,出生后从仔鼠中通过测序筛选靶位点正确剪切的阳性小鼠。结果显示,... 详细信息

使用TALEN技术制作p53基因敲除大鼠模型,建立种群并分析大鼠表型。设计特异性识别p53基因外显子2的TALEN蛋白并构建相应载体,将体外转录的TALEN m RNA注射SD大鼠受精卵,出生后从仔鼠中通过测序筛选靶位点正确剪切的阳性小鼠。结果显示,注射得到11只新生仔鼠,通过测序发现其中有10只靶位点发生剪切。选取其中4只作为首建鼠进行繁殖。p53基因敲除纯合子表现出肿瘤易发性,主要自发性肿瘤类型为恶性纤维组织肉瘤。此外,p53基因敲除纯合子大鼠表现出眼睛发育异常,视网膜变性及晶状体纤维排列紊乱。通过TALEN技术高效地获得了p53基因敲除大鼠模型,纯合子敲除大鼠除了易发肿瘤并伴有眼发育异常,因而该敲除大鼠模型除了可用于研究肿瘤发生机制外,也可用于研究p53基因在眼发育过程中的功能。

关键词： TALEN p53基因敲除 SD大鼠肿瘤眼发育异常

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复制型天坛株痘苗病毒在免疫缺陷型大鼠体内的生物分布特点及其对组织病理变化的影响

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山西医科大学学报 2018年第7期49卷 779-784页

作者：彭泽旭刘甦苏王辰飞谷文达刘强刘建兵山西医科大学基础医学院细胞生物与遗传学教研室太原030001 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定及标准化重点实验室

目的研究复制型天坛株痘苗病毒(r TV)在免疫缺陷型Rag2基因敲除(Rag2-/-)大鼠体内的生物分布特点及其对组织病理变化的影响,为复制型痘苗病毒载体疫苗的应用和安全性评价提供参考。方法 r TV分别以尾静脉注射途径感染免疫缺陷型Rag2-/-... 详细信息

目的研究复制型天坛株痘苗病毒(r TV)在免疫缺陷型Rag2基因敲除(Rag2-/-)大鼠体内的生物分布特点及其对组织病理变化的影响,为复制型痘苗病毒载体疫苗的应用和安全性评价提供参考。方法 r TV分别以尾静脉注射途径感染免疫缺陷型Rag2-/-大鼠和野生型SD大鼠,以背部皮下注射途径感染免疫缺陷型Rag2-/-大鼠。利用Taq Man探针法实时荧光定量PCR检测痘苗病毒在大鼠体内的生物分布和病毒载量,比较分析两种模式动物Rag2-/-大鼠和SD大鼠感染r TV后的生物分布特点及r TV以不同途径感染Rag2-/-大鼠后的生物分布特点,并对感染过r TV的所有组织样本进行HE染色,比较分析不同分组大鼠感染r TV后的组织病理变化。结果与SD大鼠相比,r TV在免疫缺陷型Rag2-/-大鼠的生物分布范围更广;在免疫缺陷型Rag2-/-大鼠中,r TV尾静脉注射感染途径的效果要强于皮下注射的感染途径;r TV尾静脉注射途径感染Rag2-/-大鼠的心、睾丸和后爪的病毒载量显著高于尾静脉注射途径感染SD大鼠(P<0.001)和皮下注射途径感染Rag2-/-大鼠(P<0.001);与SD大鼠和皮下感染途径相比,通过尾静脉途径感染免疫缺陷型Rag2-/-大鼠的组织病理变化较明显,且均无由r TV引起的病理性损伤。结论复制型天坛株痘苗病毒在免疫缺陷型Rag2-/-大鼠体内表现出较广的组织分布、较高的表达水平及非特异性的组织病理变化,为其作为免疫缺陷类型患者的载体疫苗的应用的安全性提供了新的依据。

关键词：复制型天坛株痘苗病毒免疫缺陷 Rag2基因敲除大鼠生物分布

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关于我国实验动物资源建设与发展的思考

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中国科技资源导刊 2018年第5期50卷 50-54,76页

作者：程苹王锡乐卢凡张鹏贺争鸣科学技术部国家科技基础条件平台中心北京100862 北京市实验动物管理办公室北京100195 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100050

阐述了实验动物资源作为科研基础条件在生命科学和生物技术、医学研究、新药创制等领域科技创新中的重要作用,分析国际实验动物现状和发展趋势,简要概述了我国实验动物资源建设和发展现状。在此基础上,根据新时代实施创新驱动发展战略... 详细信息

阐述了实验动物资源作为科研基础条件在生命科学和生物技术、医学研究、新药创制等领域科技创新中的重要作用,分析国际实验动物现状和发展趋势,简要概述了我国实验动物资源建设和发展现状。在此基础上,根据新时代实施创新驱动发展战略、提升国家科技创新能力对条件资源建设提出的新要求,提出加强我国实验动物资源建设的相关思考和建议。

关键词：实验动物科技资源资源建设科技创新

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P53^(+/-)基因敲除小鼠对尿烷致癌性验证试验的敏感性研究

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药物分析杂志 2017年第7期37卷 1188-1195页

作者：霍桂桃杨艳伟刘甦苏范志云吕建军周舒雅李芊芊林志屈哲张頔祝清芬国明汪巨峰范昌发中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100079 山东省食品药品检定研究院济南250101

目的:通过尿烷多次给药初步验证自主建立的P53^(+/-)基因敲除小鼠(B6-Trp^(tm1)/NIFDC)模型是否比野生型C57BL/6小鼠对尿烷敏感,为国内用于药物临床前安全评价致癌实验短期体内试验提供可用的基因修饰动物模型。方法:在C57BL/6来源的ES... 详细信息

目的:通过尿烷多次给药初步验证自主建立的P53^(+/-)基因敲除小鼠(B6-Trp^(tm1)/NIFDC)模型是否比野生型C57BL/6小鼠对尿烷敏感,为国内用于药物临床前安全评价致癌实验短期体内试验提供可用的基因修饰动物模型。方法:在C57BL/6来源的ES细胞中,通过打靶技术敲除p53基因的第2~5外显子后对获得的P53^(+/-)基因敲除小鼠进行PCR基因型鉴定,再与普通C57BL/6小鼠杂交,获得的后代再通过PCR筛选获得基因敲除动物(命名为B6-Trp^(tm1)/NIFDC)。尿烷验证试验共设计3个组,阴性对照组(野生型小鼠):给予生理盐水,尿烷组1(P53^(+/-)敲除小鼠):给予尿烷,尿烷组2(野生型小鼠):给予尿烷,给药方式为腹腔注射共给药3次,给药剂量为1 000 mg·kg^(-1)。给药后第8周开始肿瘤触诊观察,每周1次。给药后6个月后进行计划剖解,通过大体剖检和组织病理学检查以评价P53^(+/-)敲除小鼠对尿烷致癌作用的敏感性。结果:成功获得杂合的P53^(+/-)基因敲除小鼠,给予尿烷后可诱发P53^(+/-)敲除小鼠发生肝脏血管扩张、肺腺瘤、颌下腺血管瘤及脾脏淋巴瘤,病变发生率分别为94.4%、33.3%、5.6%、5.6%;野生型小鼠肝脏血管扩张及肺脏腺瘤的发生率分别为36.8%、10.5%;阴性对照组无肿瘤发生。结论:本研究初步验证自主建立的P53^(+/-)基因敲除小鼠对尿烷的致癌敏感性高于野生型小鼠,该模型有望将来是临床前药物安全性评价致癌性实验短期体内试验候选模型之一。

关键词：尿烷基因敲除小鼠药物安全性评价致癌性实验基因修饰动物模型

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中国大陆地区实验动物生产现状分析

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实验动物科学 2017年第4期34卷 63-70页

作者：王锡乐巩薇贺争鸣李根平北京市实验动物管理办公室北京100195 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100050

本文目的是调查分析中国大陆地区实验动物生产现状。通过对中国大陆地区31个省、直辖市、自治区的调查分析发现,大陆地区实验动物生产的规模化供应初步实现,1个生产许可证所提供的实验动物数量至少可以满足3~4个使用许可证所需要的实验... 详细信息

本文目的是调查分析中国大陆地区实验动物生产现状。通过对中国大陆地区31个省、直辖市、自治区的调查分析发现,大陆地区实验动物生产的规模化供应初步实现,1个生产许可证所提供的实验动物数量至少可以满足3~4个使用许可证所需要的实验动物。调查还发现,我国的实验动物生产呈现出明显的区域性分布状态,与地理环境和经济发展密切相关;在实验动物的生产等级方面,还有较大的提升空间,其中小鼠、大鼠和鸡胚以SPF级生产为主;地鼠以清洁级生产为主;其他动物的生产均以普通级为主;此外我国有生产许可证的实验动物种类还比较少仅13种,科技人员的选择余地不多。因此,我国实验动物行业的发展需要从国家层面系统规划,以期全面提高我国实验动物的产量、种类和质量等,为我国科技的发展提供有力支撑。

关键词：实验动物生产等级地域

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中国大陆地区实验动物使用现状分析

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实验动物科学 2017年第6期34卷 42-48,54页

作者：王锡乐巩薇贺争鸣李根平北京市实验动物管理办公室北京100195 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100050

本文目的是调查分析中国大陆地区实验动物使用现状。通过对中国大陆地区31个省、直辖市、自治区的调查,共收集到1 448个使用许可证的相关信息。分析发现,我国实验动物的使用领域逐渐增多,高质量动物使用占比明显上升。虽然我国实验动物... 详细信息

本文目的是调查分析中国大陆地区实验动物使用现状。通过对中国大陆地区31个省、直辖市、自治区的调查,共收集到1 448个使用许可证的相关信息。分析发现,我国实验动物的使用领域逐渐增多,高质量动物使用占比明显上升。虽然我国实验动物使用总量逐年增多,但使用动物品种远超生产的品种,而且这种生产品种数量与使用品种数量倒挂的状况还将长期存在。

关键词：实验动物使用品种调查

来源：评论

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中国大陆地区实验动物机构、人员和设施现状分析

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实验动物科学 2017年第3期34卷 66-70页

作者：王锡乐巩薇贺争鸣李根平北京市实验动物管理办公室北京100195 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100050

本文目的是调查分析中国大陆地区实验动物机构、人员和设施的现状。通过对中国大陆地区31个省、直辖市、自治区和军队系统的调查分析发现,大陆地区实验动物许可证数量共计1870个,其中生产许可证数量为422个,使用许可证数量为1448个。调... 详细信息

本文目的是调查分析中国大陆地区实验动物机构、人员和设施的现状。通过对中国大陆地区31个省、直辖市、自治区和军队系统的调查分析发现,大陆地区实验动物许可证数量共计1870个,其中生产许可证数量为422个,使用许可证数量为1448个。调查还发现,实验动物行业的主力是企业,主要服务于医药卫生行业,而且提供综合性服务已经成为实验动物机构的发展方向;实验动物从业人员的管理走向正轨,虽然科技人员在实验动物从业人员中的比例最高,但学历和职称整体偏低,需要加强人才培养;实验动物生产和使用设施的面积以及建设经费投入逐年增大,但政府对生产设施建设的经费投入有待加强。

关键词：实验动物机构人员设施

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预测遗传毒性与非遗传毒性致癌物分类器的建立及验证

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中国药学杂志 2016年第20期51卷 1753-1764页

作者：吕建军李耀庭周舒雅范昌发曾雪贞李保文汪巨峰黄芝瑛李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中山大学药学院广州510006 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100079 中国食品药品检定研究院北京100050

目的以毒理基因组学方法建立预测遗传毒性致癌物与非遗传毒性致癌物的分类器,探索暴露时间对其预测能力的影响并验证其性能。方法原代小鼠肝细胞模型经2个遗传毒性致癌物黄曲霉素B1和苯并芘,2个非遗传毒性致癌物硫代乙酰胺和匹立尼酸处... 详细信息

目的以毒理基因组学方法建立预测遗传毒性致癌物与非遗传毒性致癌物的分类器,探索暴露时间对其预测能力的影响并验证其性能。方法原代小鼠肝细胞模型经2个遗传毒性致癌物黄曲霉素B1和苯并芘,2个非遗传毒性致癌物硫代乙酰胺和匹立尼酸处理24和48 h后,对差异表达基因运用基因芯片预测分析筛选出分类器。通过基因集富集分析研究分类器中基因的功能,并运用STRING数据库预测分类器中基因编码蛋白之间的相互关系。进一步运用2个额外的致癌物验证分类器的预测性能。最后还通过Quanti Gene Multiplex实验验证了基因芯片数据。结果经基因芯片预测分析筛选的48 h分类器优于24 h分类器,分类器中的基因涉及p53通路、肿瘤坏死因子-α信号通路、脂肪酸代谢相关基因集、过氧化物酶体增殖物激活受体通路等。分类器中的基因形成致癌蛋白-蛋白相互作用关系网络图和代谢相关蛋白-蛋白相互作用网络图。经验证48h分类器对2个额外的致癌物预测可能率接近100%,Quanti Gene Multiplex实验结果与芯片数据有较高的一致性。结论成功建立了预测分类器并验证其性能。该分类器可用于分辨潜在的遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物,并对未知化合物可能的作用机制进行预测,有望成为药物非临床安全性评价致癌性试验体外替代方法之一。

关键词：毒理基因组学分类器暴露时间基因芯片预测分析致癌性试验药物非临床安全性评价

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建立原代小鼠肝细胞体外模型用于致癌物作用机制研究

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药物分析杂志 2016年第10期36卷 1785-1797页

作者：吕建军李耀庭周舒雅范昌发曾雪贞李保文汪巨峰黄芝瑛李波中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心药物非临床安全评价研究北京市重点实验室北京100176 中山大学药学院药物安全性评价中心广州510006 中国食品药品检定研究院实验动物资源研究所北京100079 中国食品药品检定研究院北京100050

目的：建立药物非临床安全性评价致癌性试验原代小鼠肝细胞体外替代模型,以毒理基因组学方法对遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物的潜在作用机制进行研究。方法：改良两步胶原酶灌流法分离C57BL/6小鼠肝细胞构建原代小鼠肝细胞三明治培... 详细信息

目的：建立药物非临床安全性评价致癌性试验原代小鼠肝细胞体外替代模型,以毒理基因组学方法对遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物的潜在作用机制进行研究。方法：改良两步胶原酶灌流法分离C57BL/6小鼠肝细胞构建原代小鼠肝细胞三明治培养模型。原代小鼠肝细胞分别给予2个遗传毒性致癌物黄曲霉素B1（aflatoxin B1,AFB1）、苯并芘[benzo（a）pyrene,BAP]和2个非遗传毒性致癌物硫代乙酰胺（thioacetamide,TAA）、匹立尼酸（WY-14643,WY）共培养24h及48h后,使用Affymetrix公司小鼠转录组分析基因芯片1.0（GeneChip’Mouse Transcriptome Assay 1.0）进行时间依赖差异表达基因分析。对差异表达基因使用基因功能（GO）富集分析,KEGG通路功能分析,主成分分析（PCA）和分层聚类分析（HCA）等进一步研究了致癌物可能的作用机制。结果：遗传毒性致癌物的差异表达基因的数量比非遗传毒性致癌物多。AFB1和BAP虽然影响化学性致癌通路和上调p53信号通路,但其致癌途径有一定差异。TAA影响氧化还原酶活性,可能造成氧化损伤。WY显著上调过氧化物酶体增殖物激活受体和脂肪合成与代谢通路,可能造成细胞内脂质代谢紊乱。通过延长致癌物暴露时间能得出更多信息用于进一步分析。结论：成功建立了原代小鼠肝细胞三明治体外模型,可用于研究遗传毒性致癌物和非遗传毒性致癌物的作用机制,有望作为药物非临床安全性评价致癌性试验体外替代候选模型之一。

关键词：毒理基因组学小鼠原代肝细胞体外模型致癌性试验三明治模型遗传毒性致癌物非遗传毒性致癌物药物非临床安全性评价

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