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中西医结合心血管病电子杂志 2018年第30期6卷 8-10+12页

作者：荣斌原野吴纯启李晓旭王全军昆明医科大学公共卫生学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法是过继性细胞免疫疗法中最具有研究前景的方法,它是利用基因技术,在T细胞内导入一个可以将CAR表达于其表面的基因,并使T细胞发挥作用,克服肿瘤局部免疫抑制微环境、打破宿主免疫耐受状态,靶向杀伤肿瘤... 详细信息

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法是过继性细胞免疫疗法中最具有研究前景的方法,它是利用基因技术,在T细胞内导入一个可以将CAR表达于其表面的基因,并使T细胞发挥作用,克服肿瘤局部免疫抑制微环境、打破宿主免疫耐受状态,靶向杀伤肿瘤细胞。本综述主要探讨CAR-T细胞免疫疗法及其原理、临床应用、存在的安全性问题和应对措施。

关键词：嵌合抗原受体 T淋巴细胞肿瘤免疫治疗

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炎症模型在何首乌毒性评价中的应用

炎症模型在何首乌毒性评价中的应用

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第三次(2018年)学术交流大会

作者：樊星孟镇锴吴纯启王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

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雷公藤药理及毒性研究进展

雷公藤药理及毒性研究进展

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第三次(2018年)学术交流大会

作者：闫赞政吴纯启王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

雷公藤系卫矛科雷公藤属植物,是中国传统医学的一种常用中药,已有几千年的应用历史,具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效,临床应用十分广泛.药理研究表明,雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用.但是,在雷公藤的临床使... 详细信息

雷公藤系卫矛科雷公藤属植物,是中国传统医学的一种常用中药,已有几千年的应用历史,具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效,临床应用十分广泛.药理研究表明,雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用.但是,在雷公藤的临床使用过程中,常伴有毒副作用的发生.国内外文献对雷公藤引发毒副反应的主要机制己有了初步研究,并推断雷公藤红素、雷公藤甲素、去甲基泽拉木醇可能是雷公藤中毒性较强的三个成分.

关键词：雷公藤药理作用毒副反应

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3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性研究中的应用

3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性研究中的应用

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：李晓旭吴纯启王全军聊城大学药学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统(包括动物实验和2D细胞培养)已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳... 详细信息

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统(包括动物实验和2D细胞培养)已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳,因此,开发更贴近人体生理内环境的肝毒评模型是我们当前面临的首要任务。本研究的目的拟构建一个用于体外安全性评

关键词：球体模型肝毒性细胞模型 HepaRG

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BCMA CART细胞产品的临床前评价研究

BCMA CART细胞产品的临床前评价研究

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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：荣斌吴纯启王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室普瑞金(深圳)生物技术有限公司

目的:多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）是血液系统第二大恶性肿瘤。近年来,CART细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤的研究飞速发展。本研究开展BCMA CART细胞产品的临床前药效、药代和安全性评价研究,为该产品进入临床试验治疗多发... 详细信息

目的:多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）是血液系统第二大恶性肿瘤。近年来,CART细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤的研究飞速发展。本研究开展BCMA CART细胞产品的临床前药效、药代和安全性评价研究,为该产品进入临床试验治疗多发性骨髓瘤患者提供相关信息,支持制定合适的临床试验方案。方法:药效研究采用严重免疫缺陷NSG小鼠建立MM.1S-luc多发性骨髓瘤小鼠动物模型,活体成像检测CART治疗的肿瘤消退效果。给予CAR-T后进行一般临床观察、体温、体重监测、动物生存率、细胞因子改变。药代研究,检测CART在各个脏器组织的特异性分布,采用RNA-scope技术和实时定量PCR技术检测CART在体内的存续时间和拷贝数动态改变。毒理研究重点观察血象、骨髓象、血生化、及各个组织器官的病理学改变。结论:BCMA CART细胞治疗产品药效明显,临床前动物试验毒性小,CART在体内存续时间长,安全性可被监测,无严重安全性事件。

关键词：多发性骨髓瘤 BCMA CART 药效毒理学试验

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价研究概述

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中南药学 2019年第9期17卷 1381-1385页

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生尤雨桐连文静贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院昆明650504 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,在临床试验中取得了显著疗效,但随着其大面积推广,其安全性同样不容忽视。根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在肿瘤靶向、脱靶效应和脱靶肿瘤外的... 详细信息

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,在临床试验中取得了显著疗效,但随着其大面积推广,其安全性同样不容忽视。根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在肿瘤靶向、脱靶效应和脱靶肿瘤外的安全性问题。由于CAR-T细胞制备的特殊性,需要针对CAR-T细胞的不同靶点特点和适应证等多方面因素综合考虑,设计合理的非临床实验方案,选择合适的动物模型评价其有效性和安全性,为临床试验的顺利开展提供依据。本文将对CAR-T细胞的结构、原理及临床应用和非临床评价做简要介绍,为CAR-T的成功研发提供技术支撑。

关键词： CAR-T细胞动物模型非临床评价临床应用

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BCMA CART细胞产品的临床前评价研究

BCMA CART细胞产品的临床前评价研究

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2018年第八届药物毒理学年会

作者：荣斌吴纯启王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京 100850 普瑞金(深圳)生物技术有限公司深圳518118

目的：多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是血液系统第二大恶性肿瘤。近年来,CART细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤的研究飞速发展。本研究开展BCMA CART细胞产品的临床前药效、药代和安全性评价研究,为该产品进入临床试验治疗多发性... 详细信息

目的：多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是血液系统第二大恶性肿瘤。近年来,CART细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤的研究飞速发展。本研究开展BCMA CART细胞产品的临床前药效、药代和安全性评价研究,为该产品进入临床试验治疗多发性骨髓瘤患者提供相关信息,支持制定合适的临床试验方案。

关键词：多发性骨髓瘤 BCMA CART 药效毒理学试验

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基于水凝胶基质的肝细胞3D培养系统1

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饮食保健 2018年第37期5卷 296-297页

作者：李晓旭吴纯启王全军郭尚敬聊城大学药学院山东聊城 252000 军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京 100850 聊城大学药学院山东聊城 252000 聊城大学农学院山东聊城 252000

3D培养是近年来新兴的用于体外药物及毒物测试的细胞培养技术,该培养体系可高度模拟生理培养条件,从而提高细胞体外活率并延长其生存期.而作为细胞外基质成分的水凝胶材料由于以水为分散介质,能够给细胞提供完全自由的生长环境,且可人... 详细信息

3D培养是近年来新兴的用于体外药物及毒物测试的细胞培养技术,该培养体系可高度模拟生理培养条件,从而提高细胞体外活率并延长其生存期.而作为细胞外基质成分的水凝胶材料由于以水为分散介质,能够给细胞提供完全自由的生长环境,且可人为的对其机械性能进行修饰等优势,近年来广泛应用于3D培养系统的研究.考虑到不同的凝胶材料会直接影响培养细胞的功能和活性状态,因此本综述中,我们首先介绍了用于细胞培养的常用的凝胶材料.其次,针对水凝胶构建体在肝细胞3D培养系统中的常用的体外建模方式及存在的问题做一简要介绍.

关键词： 3D培养水凝胶细胞模型毒性

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治... 详细信息

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治疗血液肿瘤方面取得了巨大进展,实体瘤由于肿瘤微环境等因素的限制,治疗效果较血液瘤较差。但随着CAR-T细胞在世界各地大面积推广,其安全性问题同样不容忽视,根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在On-target,on tumor,On-target,off tumor和Off-target,off tumor的安全性问题。临床试验中常见的有细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome,CRS)、肿瘤溶解综合征(The Tumor Lysis Syndrome,TLS),以及由于脱靶效应导致的呼吸衰竭、心脏衰竭等毒性反应。由于CAR-T细胞制备的特殊性,需要针对CAR-T细胞的不同靶点特点和适应症等多方面因素综合考虑,设计合理的实验方案,选择合适的动物模型,在临床前试验中评价其有效性和安全性,为临床试验的顺利开展提供依据。本文将对CAR-T细胞的结构、原理及临床应用和非临床评价做简要介绍,为CAR-T的成功研发提供技术支撑。

关键词： CAR-T细胞毒性非临床评价

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BCMA-CAR-T细胞的非临床评价研究

BCMA-CAR-T细胞的非临床评价研究

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

目的:构建人多发性骨髓瘤小鼠模型,设计合理的实验分组,选择合适的方法评价人BCMA-CAR-T细胞对人多发性骨髓瘤的药效作用并确定适当的作用剂量,同时在肿瘤小鼠模型中评价相应的毒性指标,初步观察BCMA-CAR-T细胞的毒性作用。采用新一代... 详细信息

目的:构建人多发性骨髓瘤小鼠模型,设计合理的实验分组,选择合适的方法评价人BCMA-CAR-T细胞对人多发性骨髓瘤的药效作用并确定适当的作用剂量,同时在肿瘤小鼠模型中评价相应的毒性指标,初步观察BCMA-CAR-T细胞的毒性作用。采用新一代原位杂交技术RNAscope检测BCMA-CAR-T的分布,同时用免疫组化的方法检测BCMA的表达,初步判断该方法检测CAR-T细胞分布的可行性。方法:采用生物发光成像法鉴定过表达荧光素酶标记的人多发性骨髓瘤细胞体外发光效率,向重度联合免疫缺陷小鼠中尾静脉移植人源肿瘤细胞,建立人多发性骨髓瘤模型,并用生物发光成像法鉴定移植是否成功;尾静脉注射CAR-T细胞后,采用生物发光成像法检测CAR-T细胞对多发性骨髓瘤的治疗作用,并检测外周血中相应的细胞因子(IL-2、TNF、IFN-γ)间接评价CAR-T的治疗作用;实验期间检测小鼠体温体重,观察小鼠的一般状态,实验结束后解剖小鼠,进行大体解剖观察、取脏器制作病理切片,评价小鼠的治疗作用和毒性作用;制作组织的石蜡切片;RNAscope检测BCMA-CAR-T在组织中的分布,将阳性结果的组织做免疫组化检测BCMA在组织中的分布。结果:向MM.1S-Luc细胞中滴加荧光D-luciferin底物使用液,进行Luciferin发光成像拍照,读取图片结果和数据,确认MM.1S-Luc细胞体外生物发光效率达99%。向NSG小鼠中尾静脉移植MM.1S-Luc细胞,移植后第18天,生物发光成像法鉴定模型构建成功;生物发光活体成像结果表明,在BCMA-CAR-T细胞注射后第3天起即显现出明显的治疗作用,其中中剂量和高剂量CAR-T的治疗效果优于低剂量组。细胞治疗后第3天,IL-2、TNF、IFN-γ大量释放,随后立即减少,间接反应了BCMA-CAR-T的作用效果。非治疗组的小鼠体重减少,出现四肢瘫痪、消瘦、毛发稀疏等体征,而CAR-T治疗组小鼠体重自然增长,临床体征未出现异常。大体解剖观察治疗组有多发性骨髓瘤细胞和肿瘤转移,CAR-T治疗组未见异常。因此CAR-T细胞可以快速缓解多发性骨髓瘤,无明显毒性作用。RNAscope检测结果表明,BCMA-CAR-T细胞的阳性信号表达在浆细胞表面和B淋巴细胞表面,将RNAscope阳性信号切片做免疫组化检测BCMA抗原,结果显示BCMA抗原的阳性信号也表达于浆细胞表面和B淋巴细胞表面。初步证明RNAscope可以用来检测CAR-T细胞的分布,可将RNAscope用于检测CAR-T代谢和靶向分布的方法之一。结论:BCMA-CAR-T细胞具有明显的抗多发性骨髓瘤作用,安全性可被监测。

关键词： CAR-T细胞抗肿瘤活性非临床评价 RNAscope

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