检索结果-内蒙古大学图书馆

中国新药杂志 2022年第12期31卷 1163-1168页

作者：宋妃灵田永章谷怀远瞿文生吴纯启尹纪业军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

儿童用药缺乏是世界难题，儿童用药和其安全性受到普遍重视。儿童正处于生长发育的特殊时期，器官的生理功能尚未发育成熟。与成年人存在差异，在机体成分，生理功能，药物的吸收、分布、代谢、排泄等药物处置动力学以及对药物的毒性敏... 详细信息

儿童用药缺乏是世界难题，儿童用药和其安全性受到普遍重视。儿童正处于生长发育的特殊时期，器官的生理功能尚未发育成熟。与成年人存在差异，在机体成分，生理功能，药物的吸收、分布、代谢、排泄等药物处置动力学以及对药物的毒性敏感性等方面有其独特的特点。幼龄动物实验是儿科药物安全性评价的基本方法，然而当前尚存在一些合理的质疑。随着国际上及我国儿科临床试验法律和法规的出台，药政管理部门也要求申报幼龄动物毒理学研究的资料。本文将从临床前评价中关于幼龄动物的法规要求、特点、应用价值和必要性等方面的进展进行综述，以期全面科学地认识幼龄动物实验的意义，并为国内政策制定和开展幼龄动物实验提供支持。

关键词：幼龄动物研究毒理学非临床安全性评价儿科药物发展

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幼龄动物药物代谢研究进展

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中国新药杂志 2022年第4期31卷 329-336页

作者：李广路张文鹏吴纯启庄笑梅张天宏王全军军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

近年来，随着儿童药物研发和儿童用药越来越得到重视，非临床幼龄动物研究(juvenile animals study, JAS)作为儿科药物研发过程中重要组成部分也获得了更多的关注。由于儿童的生理发育、体内药物处置和药效毒理作用等方面与成人差异显... 详细信息

近年来，随着儿童药物研发和儿童用药越来越得到重视，非临床幼龄动物研究(juvenile animals study, JAS)作为儿科药物研发过程中重要组成部分也获得了更多的关注。由于儿童的生理发育、体内药物处置和药效毒理作用等方面与成人差异显著，采用幼龄动物开展儿科新药的非临床药物代谢和安全性评价在儿童药物评价方面尤为重要。国内外药品监管部门已经制定了有关安全性评价方面的指导原则，但对于幼龄动物代谢方面的研究，国内外都还处于探索阶段。本文总结了国内外幼龄动物评价研究相关指导原则要求和研究开展情况，详细介绍了幼龄动物器官水平药物代谢能力发育研究情况、幼龄动物药物代谢、毒物代谢研究的重要关注点，以及基于生理药动学(PBPK)模型在幼龄动物药物代谢和毒理学研究方面的应用，以期为儿童药物研发提供技术支持和参考。

关键词：幼龄动物药物毒物代谢儿童药物生理药动学模型

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基因毒性杂质的毒理学评估策略

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中国新药杂志 2021年第3期30卷 232-235页

作者：石富江王全军军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

基因毒性杂质的限度确定是药物安全研究的重要内容。有潜在基因毒性的杂质根据其结构特征和毒理学数据可分为5类:已知有致突变性及致癌性的杂质、有致突变性但致癌性未知的杂质、含有与药物活性成分结构无关的警示结构但无致突变性数据... 详细信息

基因毒性杂质的限度确定是药物安全研究的重要内容。有潜在基因毒性的杂质根据其结构特征和毒理学数据可分为5类:已知有致突变性及致癌性的杂质、有致突变性但致癌性未知的杂质、含有与药物活性成分结构无关的警示结构但无致突变性数据的杂质、含与药物活性成分相关警示结构的杂质以及致癌风险高的特殊杂质。本文以毒理学评价的方法,分类对基因毒性杂质的评估策略进行综述,并示例杂质限度确定的方法。

关键词：基因毒性杂质安全性评价毒理学

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肾损伤对大鼠白消安尿排泄清除率的影响

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中南药学 2022年第11期20卷 2506-2513页

作者：李广路王福润朱芳媚沃茹烨庄笑梅张文鹏张天宏王全军军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的评估不同肾损伤模型对大鼠白消安药代动力学和尿排泄清除率的影响,并探讨血/尿动力学关系。方法分别建立阿霉素肾病(ARN)和马兜铃酸肾病(AAN)模型,研究肾病大鼠静脉注射白消安1 mg·kg^(-1)后的药代动力学和肾排泄清除率变化。... 详细信息

目的评估不同肾损伤模型对大鼠白消安药代动力学和尿排泄清除率的影响,并探讨血/尿动力学关系。方法分别建立阿霉素肾病(ARN)和马兜铃酸肾病(AAN)模型,研究肾病大鼠静脉注射白消安1 mg·kg^(-1)后的药代动力学和肾排泄清除率变化。以一房室模型对血/尿数据拟合,以肾排泄清除率桥接血/尿动力学曲线。结果肾损伤未导致白消安尿排泄率显著变化,但ARN大鼠中白消安的AUC_(0~t)显著升高(P<0.05),总清除率显著降低(P<0.05),而在AAN大鼠中药代动力学参数未发生显著变化。与总体法计算的CL_(r,T)相比,单点法计算的CL_(r,t)变异较大,且存在前低后高的时间依赖性。结论本研究结果显示白消安的肾排泄清除率没有受到肾损伤的影响。尿液替代血浆的药代动力学研究策略的关键指标--单点法的CL_(r,t)表现出较大变异,原因为尿排泄曲线拟合所获得的斜率和截距参数被低估,因此,该策略还需进行深入优化并对拟合结果进行综合验证。

关键词：白消安肾损伤肾排泄清除率药代动力学阿霉素马兜铃酸Ⅰ

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细胞治疗产品非临床致瘤性和成瘤性评价概况

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中国医药生物技术 2022年第3期17卷 250-254页

作者：庞丽丽石富江田永章秦昭恒尹纪业军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室/国家北京药物安全评价研究中心北京100850

细胞治疗产品(cell therapy products,CTPs)是指用于治疗人类疾病,来源、操作和临床试验过程符合伦理要求,按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品[1];是从实验室培养的干细胞、组织和器官中提取的,被注射到患... 详细信息

细胞治疗产品(cell therapy products,CTPs)是指用于治疗人类疾病,来源、操作和临床试验过程符合伦理要求,按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品[1];是从实验室培养的干细胞、组织和器官中提取的,被注射到患者体内的生物技术产品[2]。CTPs主要包括干细胞和体细胞两类,其中干细胞分为胚胎干细胞(embryonic stem cell,ESC)、间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSC)和诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell,iPSC)等,是目前正在研究的用于制备细胞治疗产品的主要细胞类型[3]。

关键词：细胞治疗生物技术产品间充质干细胞临床试验成瘤性人类疾病实验室培养胚胎干细胞

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蛋白降解靶向嵌合体药物(PROTAC)的非临床评价策略分析

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第1期35卷 65-71页

作者：韩俊源李亚娟王海学王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生... 详细信息

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生物利用度低、稳定性和血管穿透能力差等问题提出应对策略,并从药理药效、代谢和安全性评价等方面对该类药物的非临床评价研究需要考虑的问题进行分析,为制定PROTAC药物非临床评价研究方案提供参考。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC) 非临床评价

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3D HepaRG聚球体模型的建立

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中国新药杂志 2019年第22期28卷 2709-2717页

作者：李晓旭孟镇锴荣斌吴纯启郭尚敬王全军聊城大学药学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心聊城大学农学院

目的:构建用于体外肝毒性预测的药物安全性评价模型。方法:对比HepG2和HepaRG研究出更合适的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR及免疫荧光检测等技术研究2种模型基因及蛋白表达的差异;采用阴性药物阿司匹林（aspirin,ASP）和叶酸（f... 详细信息

目的:构建用于体外肝毒性预测的药物安全性评价模型。方法:对比HepG2和HepaRG研究出更合适的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR及免疫荧光检测等技术研究2种模型基因及蛋白表达的差异;采用阴性药物阿司匹林（aspirin,ASP）和叶酸（folic acid,FA）以及报道的具有显著肝毒性的阳性药物对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）、曲格列酮（troglizone,Tro）、奈法唑酮（nefazodone,Nef）、托卡朋（tolcapone,Tol）、异烟肼（isoniazid,Iso）,通过CCK8实验及IC;值对比其优势。结果:HepaRG显著优于HepG2,其3D聚球体模型中Ⅰ/Ⅱ相药物代谢酶、转运体、核受体及与胆汁淤积有关的主要酶类较2D模型明显上调。在肝毒性预测方面,2D模型由于无法长期培养仅能单次给药,3D聚球体模型采用单剂量及重复给药方式,通过IC;对比发现3D模型在重复给药实验中表现出更敏感的细胞毒性。结论:与2D细胞模型相比,3D HepaRG聚球体模型能够更好地用于体外肝毒性测试,并且对胆汁淤积性肝毒性也具有很好的预测能力。

关键词：胆汁淤积肝毒性 3D培养 HepaRG细胞 HepG2细胞

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HepaRG和HepG2细胞聚球体的生长形态、细胞色素P450酶和白蛋白表达及对药物肝毒性敏感性的比较

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第1期33卷 44-53页

作者：孟镇锴李晓旭瞿文生吴纯启钟武李云峰王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 聊城大学药学院山东聊城252000

目的对比研究人肝祖细胞HepaRG和人肝癌HepG2细胞体外3D聚球体在生长形态、功能蛋白表达和在药物肝毒性检测中敏感性的差异,为体外药物肝毒性检测模型的选择提供实验依据。方法以每孔100个细胞的密度分别将HepaRG和HepG2细胞接种于低吸... 详细信息

目的对比研究人肝祖细胞HepaRG和人肝癌HepG2细胞体外3D聚球体在生长形态、功能蛋白表达和在药物肝毒性检测中敏感性的差异,为体外药物肝毒性检测模型的选择提供实验依据。方法以每孔100个细胞的密度分别将HepaRG和HepG2细胞接种于低吸附96孔板,构建体外3D肝细胞聚球体。于接种后第3,7,14和21天镜下观察各聚球体的形态,拍照并测定其平均直径;采用实时荧光PCR、免疫荧光染色和Western蛋白印迹法检测2种细胞聚球体中6种细胞色素P450(CYP450)酶和白蛋白mRNA和蛋白表达水平;分别用硫胺素、非阿尿苷、对乙酰氨基酚、苯溴马隆、环磷酰胺、异烟肼和奈法唑酮在2种细胞聚球体上单次或重复给药,采用CCK8法检测细胞存活率,并计算药物半数抑制浓度(IC_(50))。结果 HepaRG与HepG2细胞聚球体的体积随培养时间延长而增大,接种后第7,14和21天,HepaRG细胞聚球体平均直径分别为317.5,334.3和397.8μm,均小于同期HepG2细胞聚球体(P<0.01);实时荧光PCR结果显示,接种后第7和14天,HepaRG细胞聚球体CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,CYP3A4和白蛋白mRNA表达水平分别上调261.7,55.7,277.1,9.9,44.3,280.7和3.9倍,均高于同期HepG2细胞聚球体(P<0.01);免疫荧光染色和Western蛋白印迹法结果显示,接种后第10天,HepaRG细胞聚球体中CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,CYP3A4和白蛋白的蛋白表达水平分别为同期HepG2细胞聚球体的2.1,1.6,1.9,1.6,1.6,2.2和1.9倍(P<0.05,P<0.01)。重复给药,非阿尿苷、对乙酰氨基酚、苯溴马隆、环磷酰胺、异烟肼和奈法唑酮抑制HepaRG细胞聚球体细胞存活的IC_(50)分别为3.35,2.42,0.37,7.51,3.92和1.11 mmol·L^(-1),对Hep G2细胞聚球体的IC_(50)分别为36.49,>40,0.87,>20,35.74和2.57 mmol·L^(-1);单次给药,上述6种药物对2种细胞聚球体细胞存活的IC_(50)均>重复给药IC_(50),同样对HepRG细胞聚球体的IC_(50)<对HepG2的IC_(50)。结论与HepG2细胞聚球体比较,HepaRG细胞聚球体体积更小,形态保持更加稳定,CYP450酶和白蛋白表达水平更高,对药物肝毒性敏感性更高,是更为理想的药物体外肝毒性检测模型。

关键词： 3D培养 HepaRG细胞 HepG2细胞细胞色素P450酶肝细胞毒性

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药物致癌试验中常用动物历史对照数据研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第5期33卷 385-393页

作者：于春荣尹纪业笪红远高广花马璟王庆利国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京100022 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 国家上海新药安全评价研究中心上海201203

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权... 详细信息

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权威试验机构依靠病理工作组和同行评议结果,积累了相关动物大量的有价值的病理历史对照数据,从早期使用较多的F344大鼠和B6C3F1小鼠,到后来的SD大鼠、CD-1小鼠和Wistar大鼠,再到近年来广泛使用的p53+/-和rasH2转基因小鼠,不同品系动物肿瘤发生具有不同的特点。目前,国内致癌试验日益增多,但可参照的背景数据仍然较少,如何正确积累和使用历史数据成为国内同行的一大难题。本文通过归纳和对比文献报道的实验动物肿瘤性病变的种类和发生率,发现不同品系啮齿类动物的肿瘤谱不同,且存在雌雄差异。相关背景数据丰富了致癌试验中自发性肿瘤历史对照数据,为致癌试验的开展提供支持。

关键词：致癌试验历史对照数据毒性病理

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非人灵长类动物模型在药物成瘾研究中的应用进展及意义

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中国新药杂志 2018年第8期27卷 858-863页

作者：王琦陈瑛欧阳兆和吴纯启张有志王晓菲王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

药物成瘾是一种慢性复发性脑病,严重危害人类的身心健康,对社会公共卫生安全造成巨大威胁。因此,选择合适的动物模型,对药物成瘾的机制研究具有重要意义。目前,常用于成瘾研究的动物种属有大鼠、小鼠、猴等。其中非人灵长类动物在亲缘... 详细信息

药物成瘾是一种慢性复发性脑病,严重危害人类的身心健康,对社会公共卫生安全造成巨大威胁。因此,选择合适的动物模型,对药物成瘾的机制研究具有重要意义。目前,常用于成瘾研究的动物种属有大鼠、小鼠、猴等。其中非人灵长类动物在亲缘关系上与人最为接近,在生理、解剖及行为等方面与人类高度相似;其较长的生命周期也更适合长时程的药物成瘾研究,可以更好地模拟人类成瘾及复吸的病理进程,在成瘾研究中具有无可替代的重要地位。本文主要综述了目前常用的非人灵长类动物成瘾模型及其优势,重点介绍了非人灵长类动物在戒断试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验及自身给药试验中的应用及特征,并对神经影像技术在此领域的应用作简要说明。

关键词：药物成瘾动物模型非人灵长类动物神经影像技术

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