检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2018年第12期32卷 973-978页

作者：许赫雷李红吴纯启王建京马华智董延生王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

随着计算机化系统的日益成熟与应用,国际间药物非临床研究质量管理规范(GLP)相互认证,以及药品数据管理法规的逐步实施,国内GLP行业数据完整性和一致性规范显得尤为重要。GLP研究作为药物研发的重要环节,其数据结果的完整与否不仅关系... 详细信息

随着计算机化系统的日益成熟与应用,国际间药物非临床研究质量管理规范(GLP)相互认证,以及药品数据管理法规的逐步实施,国内GLP行业数据完整性和一致性规范显得尤为重要。GLP研究作为药物研发的重要环节,其数据结果的完整与否不仅关系到企业研发成本,而且严重威胁着公众的生命安全。因此,需要分析和借鉴国内外对药品数据完整管理的相关法规,结合国内已有法规或草案,探讨标准操作规范、人员职责与资质和计算机化系统管理重要方面,确保研究数据资料的真实、规范、一致和完整。

关键词：非临床安全性评价数据管理数据完整性

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热休克蛋白抑制剂抗甲型流感病毒研究概况

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中国新药杂志 2018年第8期27卷 882-886页

作者：孟镇锴王洪宝董延生吴纯启肖军海李云峰钟武王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

甲型流行性感冒是一种人群易感、症状明显、死亡率高的疾病。目前主要抗病毒药物治疗效果并不理想。热休克蛋白是机体中一类氨基酸序列高度保守,具有分子伴侣、抗凋亡、调节免疫等多种保护性功能的应激蛋白。研究发现热休克蛋白在甲型... 详细信息

甲型流行性感冒是一种人群易感、症状明显、死亡率高的疾病。目前主要抗病毒药物治疗效果并不理想。热休克蛋白是机体中一类氨基酸序列高度保守,具有分子伴侣、抗凋亡、调节免疫等多种保护性功能的应激蛋白。研究发现热休克蛋白在甲型流感病毒的生命循环中起着激活病毒复制活性、稳定病毒客户蛋白等至关重要的作用。这一机制的发现为以热休克蛋白为靶点研发抗病毒药物提供了新的思路。以格尔德霉素为代表的热休克蛋白抑制剂作为重点候选药物成为了研究热点。

关键词：流行性感冒病毒(甲型) 热休克蛋白抑制剂格尔德霉素

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细胞色素P450酶基因多态性及对药物代谢影响的研究进展

细胞色素P450酶基因多态性及对药物代谢影响的研究进展

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：梁峰王全军董延生关勇彪廖沙刘爱燕吴春燕军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

药物代谢是药物在体内消除的主要决定因素。药物在体内代谢向两个方向发展:代谢解毒和代谢活化,其中大部分药物的代谢在肝脏进行。细胞色素(CYP450)酶系是肝脏中主要的代谢酶之一,是机体内最重要的I相药物代谢酶系,广泛参与外源性药物... 详细信息

药物代谢是药物在体内消除的主要决定因素。药物在体内代谢向两个方向发展:代谢解毒和代谢活化,其中大部分药物的代谢在肝脏进行。细胞色素(CYP450)酶系是肝脏中主要的代谢酶之一,是机体内最重要的I相药物代谢酶系,广泛参与外源性药物、环境毒物或致癌物、内源性激素等的代谢过程。该酶活性存在明显个体差异,对不同个体的药物治疗作用、药物不良反应及药物毒性均产生重要影响。人体的药物代谢主要由以下6种同工酶催化:CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1和CYP3A4。CYP2C9酶是人类第一个得到结晶和分析反应底物的CYP450。CYP2D6是第一个被发现具有遗传多态性的CYP450药物代谢酶基因。CYP3A4参与50%左右药物的体内代谢,是人体内含量最丰富的药物代谢酶。人类许多药物代谢CYP450酶具有遗传变异。自20世纪80年代以来,有关CYP450基因多态性与药物不良反应或疾病发生的相关性研究,成为遗传药理学研究的热点内容。目前己知具有多态性等位基因的CYP450酶系包括CYP1A1,CYP1A2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2A13,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CTP2J2,CYP2R1,CYP2S1,CYP3A4,CYP3A5,CYP3A7,CYP3A43,CYP4B1,CYP5A1,CYP8A1和CYP21A2。同时,这些药物代谢CYP450酶的遗传多态性具有明显种族和地域差异。在对药物代谢酶多态性的研究中,已相继建立了多种采用CYP450酶某种亚型的代谢底物作为特异性探针药物,通过考察该探针药物的原型药及代谢物在体内浓度消长的比值,对CYP450酶代谢活性表型进行定量评价的方法。目前底物酶较为清楚的探针药物分别为咖啡因(CYP1A2)、氯沙坦(CYP2C9)、奥美拉唑(CYP2C19)、异喹胍(CYP2D6)及咪达唑仑(CYP3A4)。本文对CYP450酶中几个重要的代谢酶亚型CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1和CYP3A4多态性的分子调控、种族差异及基因多态性对药物代谢作用的影响等方面的研究进展做一综述。为适应环境,人类通过突变来改造药物代谢酶类基因,用相应环境的酶蛋白适应外来化合物的变化。基因变化可通过遗传留给后代,逐渐造成人类药物代谢酶的多态性。CYP450酶的多态性是引起药物个体差异的重要因素。随着研究的不断深入,对CYP450酶家族的功能、调控及其表达的进一步认识和了解,将有助于认识药物代谢的个体间差异,为指导临床合理用药和临床疾病检测提供科学借鉴。

关键词：细胞色素P450氧化酶药物代谢分子机制多态性

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致癌性试验中毒性病理检查要点

致癌性试验中毒性病理检查要点

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中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：尹纪业王全军瞿文生田永章张天睿军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,是非临床安全性评价中难度最大,花费最高,周期最长的试验类型,也最依赖于病理学检查的试验类型。毒性病理学评估要点包括以下各个方面:1)组织标本留取。大体解剖时要留取完整的肿瘤组织,应将... 详细信息

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,是非临床安全性评价中难度最大,花费最高,周期最长的试验类型,也最依赖于病理学检查的试验类型。毒性病理学评估要点包括以下各个方面:1)组织标本留取。大体解剖时要留取完整的肿瘤组织,应将肿块及包膜一并完整留取。SD大鼠乳腺肿瘤高发,清晰记录肿块的位置,是否有分泌物,包膜的完整性等信息可以为乳腺肿瘤的诊断提供重要信息。遇到巨大的垂体肿瘤时,推荐连同垂体腹侧蝶骨一同留取并一起制片,确保垂体恶性肿瘤对骨组织的局部浸润不被遗漏。2)组织病理检查。致癌试验中病理学家主要的任务首先是识别增生和肿瘤,区分肿瘤的良恶性,确定原发肿瘤或转移性肿瘤。参考INHAND标准诊断对出现的增生性病变进行诊断和签别诊断。追踪大体出现的肿块确保大体检查发现的肿块都进行了组织病理检查,并核对形态描述和组织特征是否相互吻合。组织病理检查中新发现的肿瘤也要联系大体描述,尽量建立大体-镜检结果的"关联"。尽量确定转移瘤的原发部位,SD大鼠肺脏转移瘤多见于乳腺癌,恶性嗜铬细胞瘤等恶性肿瘤的肺脏转移。3)同行评议。经验丰富的同行评议专家能进一步提高肿瘤的诊断的准确性和术语的一致性,对致癌性试验有重要意义。推荐同行评议专家尽早参与到整个病理检查过程中,特别是新开展致癌性试验的机构,可以少走弯路。4)背景数据库。建立基于本机构的自发背景病变数据库是十分必要的。致癌试验中有多个品系的啮齿类动物供选择,一般需要了解F344大鼠,SD大鼠,CD-1小鼠和rasH2转基因小鼠等肿瘤发生谱的差异。了解历史对照数据范围对异常高发或罕见肿瘤的毒理学意义有重要的参考价值。5)统计学需求。需要根据专业判断,对死亡动物出现的肿瘤分为致命和非致命性,对死亡或濒死动物记录致死原因。

关键词：致癌试验毒性病理学同行评议

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孕鼠乳汁采集方法的建立与应用

孕鼠乳汁采集方法的建立与应用

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中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：石富江魏曼莉闫小娇廖沙刘爱燕吴纯启王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的建立大鼠孕鼠乳汁采集方法和标准操作规程,为新药出生前和出生后生殖发育毒性试验中确认受试化合物经乳汁转运的数量与情况,提供采样方法学基础,为上市新药标签中母乳喂养相关知识提供依据。方法通过文献检索查询和前期的预习,建立... 详细信息

目的建立大鼠孕鼠乳汁采集方法和标准操作规程,为新药出生前和出生后生殖发育毒性试验中确认受试化合物经乳汁转运的数量与情况,提供采样方法学基础,为上市新药标签中母乳喂养相关知识提供依据。方法通过文献检索查询和前期的预习,建立初步的孕鼠乳汁采集程序,确定采集乳汁的最佳哺乳日期,确认影响乳汁采集的关键步骤和注意事项,最终建立孕鼠乳汁采集SOP;并在某一新药出生前和出生后生殖发育毒性试验中乳汁中供试品分析方法学的建立、确证和试样分析中全面应用。结果最终的乳汁采集法SOP要点如下:于PND14天左右,高、中、低给药组每组取3或4窝母鼠,以乳头揉捏法在异氟烷麻醉下采集各窝母鼠乳汁(采乳汁前隔离母子鼠4-5小时,以便母鼠备乳)约0.25mL,合并放置于离心管内(冰浴),4℃,-40℃保存备测;乳汁采集完毕后,尽快将母鼠放回窝内,准备给仔鼠喂乳。大鼠母鼠的所有乳头均可采集到乳汁,但最好从胸部的两个乳头开始采集,其后可采集上腹部、下腹部、上胸部的各对乳头的乳汁。挤出的乳汁可直接经毛细作用转移至巴氏吸管内。虽然文献中报道腹腔注射催产素可提高乳汁产量,但是此种操作处理明显不同于正常的母乳喂养。外源性催产素刺激采乳在某些条件下可能对母鼠产生不良效应:如改变乳汁的成分和含量,影响母鼠的生理学和行为。另外,使用采乳机采乳的经费投入较大,操作繁琐,应用于小动物采乳并不适当。供试品分析方法学的建立、确证中,所用的空白乳汁量多达30 mL,应尽可能地从最少的母鼠中采乳,进而减少本底误差。结论建立了一种适合于新药出生前和出生后生殖发育毒性试验中确认受试化合物经乳汁转运的大鼠母乳采集方法,该方法操作简便、成本较低,对动物无侵害性,且可以采集到足够多的乳汁。并全面应用于某一新药出生前和出生后生殖发育毒性试验中乳汁中供试品分析方法学的建立、确证和试样分析中。

关键词：出生后采集方法建立与应用

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恒河猴血浆中药物XXA和代谢物XXB的LC-MS/MS检测方法的建立

恒河猴血浆中药物XXA和代谢物XXB的LC-MS/MS检测方法的建立

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：梁峰王全军董延生关勇彪廖沙刘爱燕吴春燕军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的建立一种简便、高灵敏度的液相串联质谱分析方法同时测定恒河猴血浆中药物XXA和代谢物XXB的浓度,并计算毒代动力学参数,评价原药的毒代动力学特征。方法以甲醇（含0.05%甲酸）为提取试剂,纳曲酮为内标,使用Agilent C （2.1×50m... 详细信息

目的建立一种简便、高灵敏度的液相串联质谱分析方法同时测定恒河猴血浆中药物XXA和代谢物XXB的浓度,并计算毒代动力学参数,评价原药的毒代动力学特征。方法以甲醇（含0.05%甲酸）为提取试剂,纳曲酮为内标,使用Agilent C （2.1×50mm,3.5μm）为分析柱同时对药物XXA和代谢物XXB进行分离。流动相A为水（含0.05%甲酸）,流动相B为甲醇（含0.05%甲酸）,梯度洗脱,柱温为23℃采用多反应监测模式,正离子扫描对药物XXA和代谢物XXB进行定量分析。猴血浆中药物XXA和代谢物XXB的线性范围均为2-1000ng/mL,定量下限均为2ng/mL。样品也有满意的日内日间精密度,提取回收率,以及基质效应、稀释可靠性、稳定性等。采取连续13周口服给药D和D毒代卫星组动物（对照组和高、中、低给药组每组6只,雌雄各半）的血样,每次采血的采集时间点分别为给药前（首次毒代采血不采此点）及给药后15 min、1h、2h、4 h、6 h、10 h和24 h。结果在首次给药和末次给药2h后,溶剂对照组动物血中均未检测出各待测物。首次给药后,猴血浆中原型XXA和代谢物XXB的暴露量AUC均随着给药剂量的增加而增高,且略大于剂量比。末次给药后,猴血浆中原型XXA和代谢物XXB的暴露量均随着给药剂量的增加而增高,且大于剂量比。猴连续13周口服给药,末次给药与首次给药相比,各个剂量组的原型XXA血浆暴露量、平均体内驻留时间、峰浓度、达峰时间和半衰期均没有显著的变化,提示药物在动物体内动力学行为在首次和末次给药之间无明显的改变。末次给药与首次给药相比,原型XXA虽然统计学无显著性差别（p>0.05）,但在高剂量组动物中显示了蓄积的倾向。结论我们将此方法成功应用到测定猴血浆中药物XXA和代谢物XXB连续13周口服给药（10 mg/kg、20mg/kg和40mg/kg）后给药途径的毒代动力学研究。

关键词：毒代动力学暴露量代谢物恒河猴 LC-MS/MS XXA XXB 检测方法

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孕鼠乳汁采集方法的建立与应用

孕鼠乳汁采集方法的建立与应用

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2019年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流大会暨2019年中国实验灵长类养殖开发协会第五届二次全体会员大会

作者：石富江魏曼莉闫小娇廖沙刘爱燕吴纯启王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

关键词：出生前出生后生殖发育毒性供试品采集方法建立与应用

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SD大鼠口腔喷雾KH喷雾剂重复给药13周毒性试验研究

SD大鼠口腔喷雾KH喷雾剂重复给药13周毒性试验研究

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：张依量吴纯启董延生王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:KH喷雾剂是一种具有清热解毒、消肿止痛药理制药,适用于治疗肺胃蕴热所致咽喉肿痛、口干、口苦、牙龈肿痛以及口腔溃疡和复发性口疮的药物。本试验目的是观察SD大鼠口腔喷雾KH喷雾剂重复给药13周的毒性,了解受试物毒性作用及其靶器... 详细信息

目的:KH喷雾剂是一种具有清热解毒、消肿止痛药理制药,适用于治疗肺胃蕴热所致咽喉肿痛、口干、口苦、牙龈肿痛以及口腔溃疡和复发性口疮的药物。本试验目的是观察SD大鼠口腔喷雾KH喷雾剂重复给药13周的毒性,了解受试物毒性作用及其靶器官,确定无毒反应剂量。从而预测受试物可能对人体产生的不良反应,降低临床受试者的用药风险。材料与方法:SPF级SD大鼠共240只,随机分为5组,每组48只,雌、雄各半,设1个空白对照组,供试品低剂量组、中剂量组、高剂量组和1个赋形剂组,空白对照组给予灭菌注射用水,赋形剂组给予KH喷雾剂赋形剂,低、中、高剂量组给予不同浓度的KH喷雾剂,低、中剂量组选用供试品浓度分别为高剂量组供试品浓度的1/2和1/4,高剂量组供试品使用原液。给药体积:动物体重达到200g级时200μl/次,达到300g级时250μl/次,达到400g级时300μl/次。给药频率和用药期限:动物每天给药2次,每周给药7天,连续给药13周。观测指标:每天观察记录动物外观体征、行为活动,每周检测体重和摄食量,分别在D及D进行眼科检查,在给药结束（D45）及恢复期结束（D92）进行血液学、血液生化、尿液和组织病理学检查。结果:一般生理指标观测:试验期间,空白对照组和低、高剂量组均出现轻度异常发声,低、中剂量组和赋形剂组均有不同程度的脱毛现象,个别动物存在其它异常反应。这些临床体征均属偶发,也未见明显的剂量反应关系,据此可认为与供试品处理无关。动物体重方面,与同期空白对照组相比,雄性、雌性动物各供试品组无显著差异。除个别检测时间点之外,也未见动物体重变化方面的趋势线改变。动物摄食量方面,则未见供试品处理组雌雄动物出现具有毒理学意义的、明确的摄食量改变。动物在给药结束时及恢复期结束时眼科检查时,均未见异常。临检:雌性动物:与空白对照组比较,给药D,低剂量组Alb显著降低;中剂量组个别动物ALT、AST高于正常参考值;高剂量组K显著升高。给药D92,低剂量组LY%显著降低、NE%显著升高、K显著升高;中、高剂量组PDW显著升高;高剂量组MO%显著升高;赋形剂组PDW、MO%亦显著升高。恢复期结束D,低剂量组RET#显著升高,高剂量组APTT、TT显著升高。雄性动物:与空白对照组比较,给药D45,低剂量组MPV显著降低;中剂量组Hb、NE%显著升高;低、中、高剂量组Na显著升高;赋形剂组Na亦显著升高。给药D,中剂量组PLT显著降低;低、中剂量组EO%显著升高;赋形剂组EO%显著升高,Crea显著降低;高剂量组Crea显著降低;低、中、高剂量组和赋形剂组Na仍显著升高,但较之前有所恢复。恢复期结束D,上述变化基本恢复正常。尿液分析发现,与空白对照组比较,给药D45,高剂量组雄性动物EC显著升高,其余动物尿液指标未见与药物有关的显著变化。组织病理:给药结束与恢复期结束时的大体检查发现:主要为肺脏颜色改变（灰斑,18/240）,颌下淋巴结肿大（35/240）以及肾脏结节（4/240）等改变。此外,个别动物可见肾上腺肿大、睾丸附睾小、腿趾关节肿胀和下腹部包块等异常改变。脏器重量和系数分析发现:1)脏器重量。D120,低剂量组雄性动物肾脏重量较空白对照组明显升高（p<0.01）。2)脏器系数（脏器重量/体重）。高剂量组雄性动物肝脏系数明显高于空白对照组（p<0.01）。组织病理检查结果发现:1)包括空白对照组在内,各组部分动物在肺脏组织内出现泡沫细胞聚集灶、局灶性肺炎和血管周围炎等改变,与喷雾给药方式有关,与供试品作用无关。2)低、中剂量组3只动物出现的肾脏肿瘤,与供试品相关性难排除,初步认定为有相同遗传背景的基因突变导致的自发性病变,需要后续试验证实。结论:在本试验确定的条件下,KH喷雾剂（最高浓度为10倍临床浓度）可轻度提高动物摄食量并轻微提高动物的增重;试验中虽然未观察到对动物的一般毒性,但长期对动物口腔喷雾,可造成动物肺部出现炎症性病变;供试品处理组中出现的肾脏肿瘤虽然值得关注,但仍需进一步确认是否为相同遗传背景下基因突变导致的自发性病变。

关键词：喷雾剂重复给药毒性试验

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食蟹猴经口单次给药E1毒性试验及伴随毒代动力学

食蟹猴经口单次给药E1毒性试验及伴随毒代动力学

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：高杰张依量董延生王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:E1是一种适用于类风湿性关节炎的药物。本试验目的是观察食蟹猴经口E1的急性毒性,了解给药后所产生的毒性反应及其靶器官,从而预测受试物可能对人体产生的不良反应。材料与方法:该试验采用最大给药量法,给药浓度为供试品最大可行... 详细信息

目的:E1是一种适用于类风湿性关节炎的药物。本试验目的是观察食蟹猴经口E1的急性毒性,了解给药后所产生的毒性反应及其靶器官,从而预测受试物可能对人体产生的不良反应。材料与方法:该试验采用最大给药量法,给药浓度为供试品最大可行溶解度。普通级食蟹猴共3只,一雌两雄。供试品低剂量组(1000mg/kg,雄性1只)及供试品高剂量组(2000mg/kg,雌、雄各1只),分别按5mL/kg/次、10mL/kg/次给药体积灌胃,24小时给药一次,给药后观察14日。检查项目包括临床观察、体重和大体解剖及伴随毒代动力学等。结果:(1)一般症状:给药组动物外观和行为,分泌物和排泄物等均未见异常,至给药后14天无动物死亡。(2)体重:给药后各时间点各组食蟹猴体重均在正常生理范围内波动(3)病理检查:观察期结束后,剖检各组食蟹猴,大体检查均未见明显异常。(4) 1000 mg/kg和2000 mg/kg两个给药剂量,雄性食蟹猴血浆中E1的暴露量随着给药剂量的增加未见明显增高,存在暴露量饱和趋势。2000 mg/kg剂量下雌性食蟹猴对E1的暴露量大于雄性食蟹猴,提示可能雌性食蟹猴对药物的吸收较好。结论:在本试验条件下,供试品E1按1000mg/kg和2000mg/kg经口给予食蟹猴单次给药毒性试验,动物全部存活,未见明显毒性,最大耐受量>2000mg/kg。

关键词：食蟹猴暴露量毒代动力学单次给药毒性试验

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MBDD模型在新药研发中的应用

MBDD模型在新药研发中的应用

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中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：廖沙王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

美国食品药品监督管理局(FDA)提出将"基于模型的药物研发模式"(model-based drug development,MBDD)用于新药研发,以提高新药研发的效率(1)。MBDD是一种新的药物研发模式和理念,用数学和统计方法对新药研发各阶段产生的数据... 详细信息

美国食品药品监督管理局(FDA)提出将"基于模型的药物研发模式"(model-based drug development,MBDD)用于新药研发,以提高新药研发的效率(1)。MBDD是一种新的药物研发模式和理念,用数学和统计方法对新药研发各阶段产生的数据进行建模与模拟,评价药物的有效性和安全性,研发者从中获得更多的药物信息,从而利于新药研发中的知识管理和关键决策。

关键词：新药研发研发模式模型思维

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