检索结果-内蒙古大学图书馆

军事医学 2018年第3期42卷 238-240,F0003页

作者：尹纪业瞿文生董延生王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

在药物非临床研究中,毒理学研究的目的之一是确定"未观察到有害作用的最高剂量水平(NOAEL)",然而不同学者对毒性效应中有害作用的理解不一致,且目前国际上缺乏明确的可被广泛接受的定义。对于毒性病理学家而言,有害作用可直... 详细信息

在药物非临床研究中,毒理学研究的目的之一是确定"未观察到有害作用的最高剂量水平(NOAEL)",然而不同学者对毒性效应中有害作用的理解不一致,且目前国际上缺乏明确的可被广泛接受的定义。对于毒性病理学家而言,有害作用可直观根据组织学标准界定,但如何判定毒性损伤是否为有害作用,一直以来都是研究者和毒性病理学家面临的巨大挑战。该文从病理学家的角度,对新发布的有害作用的定义(2016,ESTP)进行解读,并以肝脏为例,为有害作用的判断提供新的思路。

关键词：有害作用适应性反应非临床毒性病理学

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3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性研究中的应用

3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性研究中的应用

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：李晓旭吴纯启王全军聊城大学药学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统(包括动物实验和2D细胞培养)已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳... 详细信息

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统(包括动物实验和2D细胞培养)已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳,因此,开发更贴近人体生理内环境的肝毒评模型是我们当前面临的首要任务。本研究的目的拟构建一个用于体外安全性评

关键词：球体模型肝毒性细胞模型 HepaRG

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BCMA-CAR-T细胞的非临床评价研究

BCMA-CAR-T细胞的非临床评价研究

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:构建人多发性骨髓瘤小鼠模型,设计合理的实验分组,选择合适的方法评价人BCMA-CAR-T细胞对人多发性骨髓瘤的药效作用并确定适当的作用剂量,同时在肿瘤小鼠模型中评价相应的毒性指标,初步观察BCMA-CAR-T细胞的毒性作用。采用新一代... 详细信息

目的:构建人多发性骨髓瘤小鼠模型,设计合理的实验分组,选择合适的方法评价人BCMA-CAR-T细胞对人多发性骨髓瘤的药效作用并确定适当的作用剂量,同时在肿瘤小鼠模型中评价相应的毒性指标,初步观察BCMA-CAR-T细胞的毒性作用。采用新一代原位杂交技术RNAscope检测BCMA-CAR-T的分布,同时用免疫组化的方法检测BCMA的表达,初步判断该方法检测CAR-T细胞分布的可行性。方法:采用生物发光成像法鉴定过表达荧光素酶标记的人多发性骨髓瘤细胞体外发光效率,向重度联合免疫缺陷小鼠中尾静脉移植人源肿瘤细胞,建立人多发性骨髓瘤模型,并用生物发光成像法鉴定移植是否成功;尾静脉注射CAR-T细胞后,采用生物发光成像法检测CAR-T细胞对多发性骨髓瘤的治疗作用,并检测外周血中相应的细胞因子(IL-2、TNF、IFN-γ)间接评价CAR-T的治疗作用;实验期间检测小鼠体温体重,观察小鼠的一般状态,实验结束后解剖小鼠,进行大体解剖观察、取脏器制作病理切片,评价小鼠的治疗作用和毒性作用;制作组织的石蜡切片;RNAscope检测BCMA-CAR-T在组织中的分布,将阳性结果的组织做免疫组化检测BCMA在组织中的分布。结果:向MM.1S-Luc细胞中滴加荧光D-luciferin底物使用液,进行Luciferin发光成像拍照,读取图片结果和数据,确认MM.1S-Luc细胞体外生物发光效率达99%。向NSG小鼠中尾静脉移植MM.1S-Luc细胞,移植后第18天,生物发光成像法鉴定模型构建成功;生物发光活体成像结果表明,在BCMA-CAR-T细胞注射后第3天起即显现出明显的治疗作用,其中中剂量和高剂量CAR-T的治疗效果优于低剂量组。细胞治疗后第3天,IL-2、TNF、IFN-γ大量释放,随后立即减少,间接反应了BCMA-CAR-T的作用效果。非治疗组的小鼠体重减少,出现四肢瘫痪、消瘦、毛发稀疏等体征,而CAR-T治疗组小鼠体重自然增长,临床体征未出现异常。大体解剖观察治疗组有多发性骨髓瘤细胞和肿瘤转移,CAR-T治疗组未见异常。因此CAR-T细胞可以快速缓解多发性骨髓瘤,无明显毒性作用。RNAscope检测结果表明,BCMA-CAR-T细胞的阳性信号表达在浆细胞表面和B淋巴细胞表面,将RNAscope阳性信号切片做免疫组化检测BCMA抗原,结果显示BCMA抗原的阳性信号也表达于浆细胞表面和B淋巴细胞表面。初步证明RNAscope可以用来检测CAR-T细胞的分布,可将RNAscope用于检测CAR-T代谢和靶向分布的方法之一。结论:BCMA-CAR-T细胞具有明显的抗多发性骨髓瘤作用,安全性可被监测。

关键词： CAR-T细胞抗肿瘤活性非临床评价 RNAscope

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治... 详细信息

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治疗血液肿瘤方面取得了巨大进展,实体瘤由于肿瘤微环境等因素的限制,治疗效果较血液瘤较差。但随着CAR-T细胞在世界各地大面积推广,其安全性问题同样不容忽视,根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在On-target,on tumor,On-target,off tumor和Off-target,off tumor的安全性问题。临床试验中常见的有细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome,CRS)、肿瘤溶解综合征(The Tumor Lysis Syndrome,TLS),以及由于脱靶效应导致的呼吸衰竭、心脏衰竭等毒性反应。由于CAR-T细胞制备的特殊性,需要针对CAR-T细胞的不同靶点特点和适应症等多方面因素综合考虑,设计合理的实验方案,选择合适的动物模型,在临床前试验中评价其有效性和安全性,为临床试验的顺利开展提供依据。本文将对CAR-T细胞的结构、原理及临床应用和非临床评价做简要介绍,为CAR-T的成功研发提供技术支撑。

关键词： CAR-T细胞毒性非临床评价

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

关键词： CAR-T细胞毒性非临床,评价

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苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱效应的影响

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药物评价研究 2018年第5期41卷 799-804页

作者：王琦吴纯启吴宁王晓菲王全军张有志军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺(METH)诱导的大鼠条件位置偏爱(CPP)效应的影响。方法通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31(12.5、25、50 mg/kg,ip)自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠M... 详细信息

目的探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺(METH)诱导的大鼠条件位置偏爱(CPP)效应的影响。方法通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31(12.5、25、50 mg/kg,ip)自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠METH精神依赖模型,观察Y-QA31(6.25、12.5、25、50 mg/kg,ip)预处理是否干预模型的形成、表达、复吸。结果 0.5 mg/kg METH可诱导大鼠产生明显的CPP;Y-QA31自身不能诱导大鼠形成CPP;伴随给予Y-QA31不能阻止METH诱导大鼠CPP的形成;表达期单次给予Y-QA31能剂量依赖性降低METH诱导的大鼠CPP的表达;Y-QA31可抑制METH诱导大鼠CPP的复吸。结论 Y-QA31能抑制METH的奖赏效应,在成瘾治疗中发挥一定作用。

关键词：药物成瘾甲基苯丙胺多巴胺D3受体拮抗剂条件位置偏爱 Y-QA31 苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物

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口腔喷雾剂药物非临床安全评价特点与挑战

口腔喷雾剂药物非临床安全评价特点与挑战

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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：张依量吴纯启梁宗星董延生王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

口腔粘膜给药是近年发展起来的一种新型的给药途径,药物经口腔粘膜吸收后直接进入循环系统,避免了胃肠道的降解作用及肝脏的首过代谢作用。口腔粘膜有丰富的血管,低酶活性,较皮肤渗透性大,更易为药物透过吸收;与鼻粘膜相比,口腔粘膜抗...

口腔粘膜给药是近年发展起来的一种新型的给药途径,药物经口腔粘膜吸收后直接进入循环系统,避免了胃肠道的降解作用及肝脏的首过代谢作用。口腔粘膜有丰富的血管,低酶活性,较皮肤渗透性大,更易为药物透过吸收;与鼻粘膜相比,口腔粘膜抗机械刺激不易损伤,修复能力强;而且给药方式与口服给药一样方便随时停止。口腔粘膜给药己经广泛应用于心血管药物、镇痛剂、镇静剂、止吐剂、糖尿病药物等各方面的研究,尤其适用于小儿和吞咽困难的病人及老年人或外出缺水条件下的病人服用,因此该剂型的开发研究日益受到重视,具有良好的应用前景。在众多口腔粘膜给药剂型(如口腔贴膜剂、片剂、喷雾剂等)中,口腔喷雾剂制备工艺简单,药物通过与粘膜接触而快速吸收,特别适于需迅速起效的药物,宜于不便吞咽的患者及儿童用药。喷雾剂是指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中,使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物以雾状等形式喷出的制剂。口腔喷雾剂是通过口腔给药的喷雾剂,它将药物输送到口腔粘膜或口咽等部位发挥局部作用,亦可经该部位粘膜吸收而发挥全身作用,突出的优点体现在以下几个方面:(1)药物封装于密闭的清洁容器中,减少了药物受污染的机会,而且结束使用后残余的药物也不会对环境造成污染。此外,由于容器不透明,避光,减少了和空气中的氧气和水分接触,故有利于提高药物的稳定性。(2)使用方便,张嘴一喷即可,有助于提高病人的用药顺应性,尤其适用于OTC药物。(3)具备分布广、吸收快、减少药物降解的特点。(4)口腔喷雾装置装有定量阀门,给药剂量准确。由于口腔喷雾剂具有口腔粘膜给药的优势,可治疗多种局部和全身性疾病,然而口腔粘膜的总表面积较小,给药后药物在口腔粘膜的滞留时间较短,而且目前用口腔喷雾剂进行全身给药的制剂产品数量还很有限,特别是大分子和疫苗类药物的口腔喷雾剂还在起步阶段。目前国内尚无针对口腔粘膜给药制剂的非临床安全性评价指导原则,以国内现有的技术条件,可以进行合理合规的非临床毒性评价试验,并且在LIMS系统,GLP规范方面有明显的优势,对于口腔粘膜长期用药的安全性评价工作还有待进一步发展和完善。

关键词：

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Y-QA31对甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱效应的影响

Y-QA31对甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱效应的影响

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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：王琦吴纯启吴宁张有志王晓菲王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的甲基苯丙胺（Methamphetamine,METH）,俗称冰毒,其脂溶性高,易透过血脑屏障,单次使用即可成瘾,具有强精神依赖性、中枢神经兴奋、致幻、抑制食欲和拟交感效应等药理学特性,长期大量使用可导致脑的病理改变,进而导致脑功能障碍,使成... 详细信息

目的甲基苯丙胺（Methamphetamine,METH）,俗称冰毒,其脂溶性高,易透过血脑屏障,单次使用即可成瘾,具有强精神依赖性、中枢神经兴奋、致幻、抑制食欲和拟交感效应等药理学特性,长期大量使用可导致脑的病理改变,进而导致脑功能障碍,使成瘾者控制和辨认能力受损,产生精神病性症状和认知损害,由于其成瘾和复吸的发生机制十分复杂,目前为止仍未研发出有效的治疗药物。多巴胺是药物成瘾奖赏环节中最为关键的神经递质,前期研究表明,高选择性的多巴胺D3受体配体对于毒品成瘾的治疗具有重大意义。本文主要探讨多巴胺D3受体拮抗剂Y-QA31对甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱（conditioned place preference,CPP）效应的影响。方法通过CPP实验建立大鼠甲基苯丙胺精神依赖模型,用Y-QA31 （6.25、12.5、25、50mg/kg,ip）预处理干预模型的形成、表达及复吸等过程,模型评价指标为条件位置偏爱分值（即动物在伴药箱停留的时间减去非伴药箱停留时间的差值表示）,比较分析各组实验结果。结果0.5mg/kg甲基苯丙胺可诱导大鼠对伴药侧产生明显的CPP;（1） Y-QA31自身不能诱导大鼠形成CPP;（2）伴随给予Y-QA31不能阻止甲基苯丙胺诱导大鼠CPP的形成;（3）表达期单次给予Y-QA31能剂量依赖性降低甲基苯丙胺诱导的大鼠CPP的表达;（4）Y-QA31可抑制甲基苯丙胺诱导大鼠CPP的复吸。结论Y-QA31能显著抑制甲基苯丙胺诱导大鼠CPP的表达及复吸,在甲基苯丙胺成瘾治疗中发挥一定作用,且自身无致成瘾潜能。

关键词：药物成瘾甲基苯丙胺多巴胺D3受体条件位置偏爱 Y-QA31

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低溶解性药物注射剂的单次给药毒性评价

低溶解性药物注射剂的单次给药毒性评价

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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：梁宗星熊克朝梁砚彬王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:安全、有效、可控是一个化合物能成为药物必须满足的三个基本条件,新药临床前的安全性评价是通过将受试物给予实验动物后所得的结果进行分析评估后外推到人。药物/化合物在动物和人体内表现的毒性存在性别差异、种属差异等。那么... 详细信息

目的:安全、有效、可控是一个化合物能成为药物必须满足的三个基本条件,新药临床前的安全性评价是通过将受试物给予实验动物后所得的结果进行分析评估后外推到人。药物/化合物在动物和人体内表现的毒性存在性别差异、种属差异等。那么从实验动物获得的结果可以外推到人是建立在一系列假设和原则条件下,其中实验动物必须暴露于高剂量是发现对人潜在危害的必需和可靠的方法。满足实验动物高剂量给药给注射剂带了一定的挑战,作为注射剂不仅要考虑药物溶解性,还需考虑溶解后溶液的pH值及渗透压等。本人通过一个案例探讨低溶解性药物注射剂的毒性评价方法。方法:采用限度剂量法,受赋形剂不良反应及制剂渗透压的影响,7只Beagle犬采用受试物的最大允许输注浓度27.5 mg/mL和较大输注体积20ml/kg/次（2只）及极大输注体积40ml/kg/次（5只）,另取1只以40ml/kg/次输注生理盐水进行对照,所有动物均每天2次进行给药,给药速度为0.5 mL/kg/min,给药过程及药后伴随毒代动力学研究。从开始给药至药后14天密切观察动物并记录各动物的中毒表现和特点、毒性反应出现及恢复时间以及死亡情况等,对死亡或濒死动物进行病理学检查。结果:40 ml/kg/次剂量下药后有1雌1雄两只动物出现死亡,动物死亡前有抽搐、流涎、异常发声、呼吸急促、喷嚏及四肢僵硬等症状,所有动物给药结束时均出现意识迷糊甚至昏迷,但存活动物在停止给药12-90min后恢复正常,该剂量其他存活动物也出现流涎、振颤、抽搐、异常发声、肌无力、闭眼和呕吐等症状,死亡动物大体剖检未见异常。整个试验期间,20ml/kg/次剂量和对照动物未见异常。以上结果表明该受试物的主要毒性靶器官为中枢神经系统。伴随毒代结果表明:受试物原型（M0）和其代谢产物（M1）在Beagle犬体内消除较快,相同剂量两次输注后M0和M1在Beagle犬体内暴露量均无明显差异。高、低剂量之间,Ml和M0在Beagle犬体内的暴露量随剂量成比例增长。死亡动物给药结束时M0的血浆药物浓度（Cmax）接近于该剂量下平均水平。以上结果表明:对于低溶解性药物注射剂的单次给药毒性评价可以通过在相同给药浓度条件下延长输注时间增加受试物对动物的暴露量。结论:综合以上结果,对于低溶解性药物注射剂的单次给药毒性评价可以通过在相同给药浓度条件下延长输注时间增加动物对受试物的暴露量,达到充分暴露受试物单次较大剂量给药后的毒性作用性质及特点,并初步了解毒性作用靶器官的目的。

关键词：低溶解性注射剂单次给药

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参加青年优秀论文评选药物非临床安全性评价多场所研究的质量保证

参加青年优秀论文评选药物非临床安全性评价多场所研究的质量保证

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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：李红马华智王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

多场所研究是指研究的各个阶段需在多于一个场所开展的研究,这些场所包括空间分隔、组织机构相异或其它原因相互分离的多个场所。其中一个场所作为主测试场,另外的作为分测试场所。不同研究活动在不同的场所执行意味着研究的计划、沟通... 详细信息

多场所研究是指研究的各个阶段需在多于一个场所开展的研究,这些场所包括空间分隔、组织机构相异或其它原因相互分离的多个场所。其中一个场所作为主测试场,另外的作为分测试场所。不同研究活动在不同的场所执行意味着研究的计划、沟通、控制非常重要。多场所研究的质量保证的关键点主要包括多场所研究的计划、实施、监督、记录、报告和归档。这些关键点在具体实施过程中均存在一系列潜在的问题和挑战,QA应确保这些问题不影响GLP原则。一、多场所研究中质量保证人员的关注点1.主场所质量保证人员与分测试场所的质量保证人员充分沟通,以确保实施足够的检查;2.关注各个场所之间沟通的运行和记录。确保分测试场所开展测试之前己有协议(合同)进行约束;3.根据计划执行检查,确保试验方案、总结报告和原始材料均进行了GLP原则符合性审查;4.对于未设立质量保证部门的试验场所,其质量保证由主场所指派质量保证人员承担。二、对选定的分场所的定期考查应对选定的分场所进行定期考查,考查的频度依据委托试验的频度而定。内容包括实验设施及仪器设备、分场所的实验人员档案及培训记录、分场所的标准操作规程等。其中应重点关注的方面:应检查分场所相应研究内容是否符合该场所的SOP,是否与试验方案相一致,检查结果是否报告给了主要研究者、分场所机构负责人、主场所机构负责人、专题负责人和质量保证人员。并应当确定专题负责人、分场所主要研究者、分场所机构负责人是否沟通顺畅及时。当分场所的某个试验阶段需进行修改时,专题负责人是否与主要研究者联系并就修改内容达成一致,并予以详细记录。

关键词：多场所研究质量保证专题负责人主要研究者

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