检索结果-内蒙古大学图书馆

中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第三次(2018年)学术交流大会

作者：闫赞政吴纯启王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

雷公藤系卫矛科雷公藤属植物,是中国传统医学的一种常用中药,已有几千年的应用历史,具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效,临床应用十分广泛.药理研究表明,雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用.但是,在雷公藤的临床使... 详细信息

雷公藤系卫矛科雷公藤属植物,是中国传统医学的一种常用中药,已有几千年的应用历史,具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效,临床应用十分广泛.药理研究表明,雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用.但是,在雷公藤的临床使用过程中,常伴有毒副作用的发生.国内外文献对雷公藤引发毒副反应的主要机制己有了初步研究,并推断雷公藤红素、雷公藤甲素、去甲基泽拉木醇可能是雷公藤中毒性较强的三个成分.

关键词：雷公藤药理作用毒副反应

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3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性评价中的应用

3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性评价中的应用

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：李晓旭吴纯启王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统（包括动物实验和2D细胞培养）已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不... 详细信息

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统（包括动物实验和2D细胞培养）已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳,因此,开发更贴近人体生理内环境的肝毒评模型是我们当前面临的首要任务。本研究的目的拟构建一个用于体外安全性评价的3D HepaRG聚球体模型,从而为肝毒性检测及临床安全用药提供一定的借鉴。方法:首先以HepG2和HepaRG细胞作为初选研究对象,主要对比两细胞在形态学、酶学及蛋白表达、尿素合成等层面的差异,从而优选出更理想的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR技术检测2D及3D模型在基因层面的表达差异,免疫荧光检测和Westen blot技术研究2D/3D模型在蛋白层面的差异;在毒性实验方面,采用阴性药物阿司匹林（Aspirin,ASP）和阳性药物对乙酰氨基酚（Acetaminophen,APAP）对两个模型进行初步检验,证明该模型可以预测药物肝毒性;然后选用阳性药物曲格列酮（Troglitazone,TR0）、奈法唑酮（Nefazodone,NEF）、托卡朋（Tolcapone,Tol）、异烟肼（Isoniazid,ISO）、氯丙嗪（Chlorpromazine,CPZ）、盐酸氟西汀（Fluoxetine hydrochride,FLX）、帕罗西汀（Paroxetine,PAR）、马来酸三甲丙咪嗪（Trimipramine Maleate,TRM）、盐酸度洛西汀（Duloxetine hydrochloride,DUX）以及阴性药物叶酸（Folic Acid,FA）通过CCK8实验及IC值对比进一步验证两模型的优势,并对其进行毒性作用研究。结果:细胞选择上,HepaRG细胞中各项肝功能检测指标远高于HepG2细胞,是更优选的研究对象;模型建立方面,与2D培养模型相比,3D聚球体细胞中Ⅰ/Ⅱ相药物代谢酶、转运体、核受体等均表现出更明显的升高;药物毒性实验阶段,两细胞模型对外源化合物表现出不同程度的敏感性（阴性药物除外）,但3D聚球体模型的检测效果明显优于2D培养,还可进行重复给药研究,表现出更敏感的细胞毒性。由此得出,HepaRG优于HepG2细胞,且3D聚球体模型优于2D细胞培养。结论:本研究所构建的3D HepaRG聚球体模型能够更准确的预测人体肝毒性,是药物毒理学研究中更适用的体外替代模型,可以为体外肝毒性检测提供一定的理论依据。

关键词：细胞模型 HepaRG 肝毒性

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BCMA CART细胞产品的临床前评价研究

BCMA CART细胞产品的临床前评价研究

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2018第八届药物毒理学年会——创新技术、评估风险、保障安全

作者：荣斌吴纯启王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室普瑞金(深圳)生物技术有限公司

目的:多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）是血液系统第二大恶性肿瘤。近年来,CART细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤的研究飞速发展。本研究开展BCMA CART细胞产品的临床前药效、药代和安全性评价研究,为该产品进入临床试验治疗多发... 详细信息

目的:多发性骨髓瘤（Multiple myeloma,MM）是血液系统第二大恶性肿瘤。近年来,CART细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤的研究飞速发展。本研究开展BCMA CART细胞产品的临床前药效、药代和安全性评价研究,为该产品进入临床试验治疗多发性骨髓瘤患者提供相关信息,支持制定合适的临床试验方案。方法:药效研究采用严重免疫缺陷NSG小鼠建立MM.1S-luc多发性骨髓瘤小鼠动物模型,活体成像检测CART治疗的肿瘤消退效果。给予CAR-T后进行一般临床观察、体温、体重监测、动物生存率、细胞因子改变。药代研究,检测CART在各个脏器组织的特异性分布,采用RNA-scope技术和实时定量PCR技术检测CART在体内的存续时间和拷贝数动态改变。毒理研究重点观察血象、骨髓象、血生化、及各个组织器官的病理学改变。结论:BCMA CART细胞治疗产品药效明显,临床前动物试验毒性小,CART在体内存续时间长,安全性可被监测,无严重安全性事件。

关键词：多发性骨髓瘤 BCMA CART 药效毒理学试验

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价研究概述

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中南药学 2019年第9期17卷 1381-1385页

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生尤雨桐连文静贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院昆明650504 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,在临床试验中取得了显著疗效,但随着其大面积推广,其安全性同样不容忽视。根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在肿瘤靶向、脱靶效应和脱靶肿瘤外的... 详细信息

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,在临床试验中取得了显著疗效,但随着其大面积推广,其安全性同样不容忽视。根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在肿瘤靶向、脱靶效应和脱靶肿瘤外的安全性问题。由于CAR-T细胞制备的特殊性,需要针对CAR-T细胞的不同靶点特点和适应证等多方面因素综合考虑,设计合理的非临床实验方案,选择合适的动物模型评价其有效性和安全性,为临床试验的顺利开展提供依据。本文将对CAR-T细胞的结构、原理及临床应用和非临床评价做简要介绍,为CAR-T的成功研发提供技术支撑。

关键词： CAR-T细胞动物模型非临床评价临床应用

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CAR-T细胞免疫疗法的研究进展

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中西医结合心血管病电子杂志 2018年第30期6卷 8-10+12页

作者：荣斌原野吴纯启李晓旭王全军昆明医科大学公共卫生学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法是过继性细胞免疫疗法中最具有研究前景的方法,它是利用基因技术,在T细胞内导入一个可以将CAR表达于其表面的基因,并使T细胞发挥作用,克服肿瘤局部免疫抑制微环境、打破宿主免疫耐受状态,靶向杀伤肿瘤... 详细信息

嵌合抗原受体(CAR)-T细胞免疫疗法是过继性细胞免疫疗法中最具有研究前景的方法,它是利用基因技术,在T细胞内导入一个可以将CAR表达于其表面的基因,并使T细胞发挥作用,克服肿瘤局部免疫抑制微环境、打破宿主免疫耐受状态,靶向杀伤肿瘤细胞。本综述主要探讨CAR-T细胞免疫疗法及其原理、临床应用、存在的安全性问题和应对措施。

关键词：嵌合抗原受体 T淋巴细胞肿瘤免疫治疗

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3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性研究中的应用

3D HepaRG细胞模型的建立及在体外肝毒性研究中的应用

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：李晓旭吴纯启王全军聊城大学药学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统(包括动物实验和2D细胞培养)已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳... 详细信息

研究目的:近年来,由于肝损伤而致人死亡的案例不胜枚举,肝毒问题已经成为制约当代毒理学研究的一个重要挑战。尽管采用现有的模型系统(包括动物实验和2D细胞培养)已经在攻克这一问题上取得重大成效,但通常由于功能不足导致预测效果不佳,因此,开发更贴近人体生理内环境的肝毒评模型是我们当前面临的首要任务。本研究的目的拟构建一个用于体外安全性评

关键词：球体模型肝毒性细胞模型 HepaRG

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BCMA CART细胞产品的临床前评价研究

BCMA CART细胞产品的临床前评价研究

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2018年第八届药物毒理学年会

作者：荣斌吴纯启王全军军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京 100850 普瑞金(深圳)生物技术有限公司深圳518118

目的：多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是血液系统第二大恶性肿瘤。近年来,CART细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤的研究飞速发展。本研究开展BCMA CART细胞产品的临床前药效、药代和安全性评价研究,为该产品进入临床试验治疗多发性... 详细信息

目的：多发性骨髓瘤(Multiple myeloma,MM)是血液系统第二大恶性肿瘤。近年来,CART细胞免疫疗法治疗血液系统恶性肿瘤的研究飞速发展。本研究开展BCMA CART细胞产品的临床前药效、药代和安全性评价研究,为该产品进入临床试验治疗多发性骨髓瘤患者提供相关信息,支持制定合适的临床试验方案。

关键词：多发性骨髓瘤 BCMA CART 药效毒理学试验

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BCMA-CAR-T细胞的非临床评价研究

BCMA-CAR-T细胞的非临床评价研究

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:构建人多发性骨髓瘤小鼠模型,设计合理的实验分组,选择合适的方法评价人BCMA-CAR-T细胞对人多发性骨髓瘤的药效作用并确定适当的作用剂量,同时在肿瘤小鼠模型中评价相应的毒性指标,初步观察BCMA-CAR-T细胞的毒性作用。采用新一代... 详细信息

目的:构建人多发性骨髓瘤小鼠模型,设计合理的实验分组,选择合适的方法评价人BCMA-CAR-T细胞对人多发性骨髓瘤的药效作用并确定适当的作用剂量,同时在肿瘤小鼠模型中评价相应的毒性指标,初步观察BCMA-CAR-T细胞的毒性作用。采用新一代原位杂交技术RNAscope检测BCMA-CAR-T的分布,同时用免疫组化的方法检测BCMA的表达,初步判断该方法检测CAR-T细胞分布的可行性。方法:采用生物发光成像法鉴定过表达荧光素酶标记的人多发性骨髓瘤细胞体外发光效率,向重度联合免疫缺陷小鼠中尾静脉移植人源肿瘤细胞,建立人多发性骨髓瘤模型,并用生物发光成像法鉴定移植是否成功;尾静脉注射CAR-T细胞后,采用生物发光成像法检测CAR-T细胞对多发性骨髓瘤的治疗作用,并检测外周血中相应的细胞因子(IL-2、TNF、IFN-γ)间接评价CAR-T的治疗作用;实验期间检测小鼠体温体重,观察小鼠的一般状态,实验结束后解剖小鼠,进行大体解剖观察、取脏器制作病理切片,评价小鼠的治疗作用和毒性作用;制作组织的石蜡切片;RNAscope检测BCMA-CAR-T在组织中的分布,将阳性结果的组织做免疫组化检测BCMA在组织中的分布。结果:向MM.1S-Luc细胞中滴加荧光D-luciferin底物使用液,进行Luciferin发光成像拍照,读取图片结果和数据,确认MM.1S-Luc细胞体外生物发光效率达99%。向NSG小鼠中尾静脉移植MM.1S-Luc细胞,移植后第18天,生物发光成像法鉴定模型构建成功;生物发光活体成像结果表明,在BCMA-CAR-T细胞注射后第3天起即显现出明显的治疗作用,其中中剂量和高剂量CAR-T的治疗效果优于低剂量组。细胞治疗后第3天,IL-2、TNF、IFN-γ大量释放,随后立即减少,间接反应了BCMA-CAR-T的作用效果。非治疗组的小鼠体重减少,出现四肢瘫痪、消瘦、毛发稀疏等体征,而CAR-T治疗组小鼠体重自然增长,临床体征未出现异常。大体解剖观察治疗组有多发性骨髓瘤细胞和肿瘤转移,CAR-T治疗组未见异常。因此CAR-T细胞可以快速缓解多发性骨髓瘤,无明显毒性作用。RNAscope检测结果表明,BCMA-CAR-T细胞的阳性信号表达在浆细胞表面和B淋巴细胞表面,将RNAscope阳性信号切片做免疫组化检测BCMA抗原,结果显示BCMA抗原的阳性信号也表达于浆细胞表面和B淋巴细胞表面。初步证明RNAscope可以用来检测CAR-T细胞的分布,可将RNAscope用于检测CAR-T代谢和靶向分布的方法之一。结论:BCMA-CAR-T细胞具有明显的抗多发性骨髓瘤作用,安全性可被监测。

关键词： CAR-T细胞抗肿瘤活性非临床评价 RNAscope

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治... 详细信息

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治疗血液肿瘤方面取得了巨大进展,实体瘤由于肿瘤微环境等因素的限制,治疗效果较血液瘤较差。但随着CAR-T细胞在世界各地大面积推广,其安全性问题同样不容忽视,根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在On-target,on tumor,On-target,off tumor和Off-target,off tumor的安全性问题。临床试验中常见的有细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome,CRS)、肿瘤溶解综合征(The Tumor Lysis Syndrome,TLS),以及由于脱靶效应导致的呼吸衰竭、心脏衰竭等毒性反应。由于CAR-T细胞制备的特殊性,需要针对CAR-T细胞的不同靶点特点和适应症等多方面因素综合考虑,设计合理的实验方案,选择合适的动物模型,在临床前试验中评价其有效性和安全性,为临床试验的顺利开展提供依据。本文将对CAR-T细胞的结构、原理及临床应用和非临床评价做简要介绍,为CAR-T的成功研发提供技术支撑。

关键词： CAR-T细胞毒性非临床评价

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何首乌肝损伤模型大鼠胆汁淤积现象及相关蛋白表达研究

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药物评价研究 2017年第5期40卷 612-619页

作者：井潇吴纯启韩刚谢丽华王茜莎杨威王全军广东药科大学中药学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 广东莱恩医药研究院有限公司广东广州510006

目的观察经脂多糖(LPS)诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d大鼠的肝损伤程度及胆汁淤积相关指标的变化。方法将雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、LPS组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、AEP组、LPS+AEP组,LPS、LPS+APAP、LPS+AEP组按大鼠体... 详细信息

目的观察经脂多糖(LPS)诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d大鼠的肝损伤程度及胆汁淤积相关指标的变化。方法将雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、LPS组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、AEP组、LPS+AEP组,LPS、LPS+APAP、LPS+AEP组按大鼠体质量分别尾iv给予4 mg/kg LPS,对照组与AEP组给予等体积生理盐水;2 h后LPS+APAP组ig给予625 mg/kg APAP,AEP组与LPS+AEP组ig给予12 g/kg,每天1次,连续给药7 d,建立特异质肝损伤炎症模型。观察体质量变化,并分别于造模后2 h、14 h、5 d、8 d检测血清生化中肝功能相关指标的变化,同时收集胆汁,计算胆汁流速与密度,并检测胆汁中主要成分变化。进行肝脏系数及组织病理学检查,并对胆汁淤积相关蛋白胆盐输出泵转运蛋白(BSEP)、多药耐药蛋白2(MRP2)及多药耐药蛋白3(MRP3)进行Real-Time PCR检测。结果经过LPS诱导2 d后,LPS+AEP组与对照组、AEP组比较体质量明显下降,5、8 d肝脏系数显著增加(P<0.05);血清生化指标分析结果显示,与对照组比较,LPS+AEP组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平无明显变化;造模后8 d的总胆红素(TBIL)明显降低(P<0.05),ALP明显升高(P<0.05);可观察到胆汁密度和胆汁流速明显降低(P<0.05),对胆汁成分分析显示,与对照组比较,LPS+AEP组总胆固醇(TCHO)显著升高、TBIL显著降低(P<0.05);病理结果显示,AEP组出现轻微肝细胞变性,而LPS+AEP组可见严重局灶坏死;转录水平结果发现,LPS诱导后可使得BSEP、MRP2在14 h时出现短期抑制(P<0.05),单独给予AEP可使BSEP、MRP2和MRP3的表达水平短时显著升高(P<0.05、0.01),而LPS+AEP给药第8 d对大鼠肝脏BSEP、MRP2无显著性影响,可使MRP3转录水平升高(P<0.05)。结论经LPS诱导的AEP可明显损伤大鼠肝细胞并干扰胆汁分泌功能,引起胆汁成分相关生化指标的改变,对BSEP与MRP2水平无显著影响,MRP3出现代偿性升高,提示确实存在胆汁淤积症状,但可能是存在其他机制。

关键词：何首乌醇提液胆汁淤积肝毒性实时荧光定量PCR 胆盐输出泵转运蛋白多药耐药蛋白2 多药耐药蛋白3

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