检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2023年第2期37卷 98-104页

作者：夏可闫海涛苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的探究5-羟色胺(5-HT)能致幻剂麦司卡林对视觉逼近刺激模型(LVSM)中小鼠本能恐惧行为的影响及受体机制,并探究LVSM对5-HT能致幻剂的选择特异性。方法①成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、5-HT能致幻剂麦司卡林(1.56,3.125,6.25... 详细信息

目的探究5-羟色胺(5-HT)能致幻剂麦司卡林对视觉逼近刺激模型(LVSM)中小鼠本能恐惧行为的影响及受体机制,并探究LVSM对5-HT能致幻剂的选择特异性。方法①成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、5-HT能致幻剂麦司卡林(1.56,3.125,6.25和12.5 mg·kg^(-1))组和25CN-NBOH(0.1,1和10 mg·kg^(-1))组、非致幻的5-HT2A受体激动剂TBG(1,10和25 mg·kg^(-1))组、非5-HT能致幻剂氯胺酮(0.5,5和50 mg·kg^(-1))组及中枢兴奋药哌甲酯(0.3,3和30 mg·kg^(-1))组,提前5 min ip给予相应药物,在LVSM中观察小鼠在安全屋内僵直行为;采用旷场实验观察麦司卡林(1.56,3.125,6.25和12.5 mg·kg^(-1),ip)对小鼠运动距离的影响。②小鼠随机分为溶剂+生理盐水组、溶剂+麦司卡林组、MDL100907+生理盐水组、MDL100907+麦司卡林组、SB242084+生理盐水组和SB242084+麦司卡林组,小鼠按组别ip给予溶剂、MDL1009070.02 mg·kg^(-1)或SB2420843 mg·kg^(-1),30 min后再分别ip给予生理盐水或麦司卡林12.5 mg·kg^(-1),5 min后进行LVSM实验,探究5-HT2A受体拮抗剂MDL100907和5-HT2C受体拮抗剂SB242084对麦司卡林缩短LVSM中小鼠在安全屋内僵直时间效应的影响。结果①与正常对照组相比,只有5-HT能致幻剂麦司卡林(3.125,6.25和12.5 mg·kg^(-1))及25CN-NBOH(1和10 mg·kg^(-1))可显著缩短LVSM中小鼠在安全屋内的僵直时间(P<0.05),且麦司卡林1.56~12.5 mg·kg^(-1)剂量范围内对小鼠给药后30 min内的运动距离无明显影响,TBG、氯胺酮和哌甲酯对小鼠在安全屋内的僵直时间无明显影响。②与溶剂+麦司卡林组相比,MDL100907+麦司卡林组小鼠在安全屋内僵直时间显著延长(P<0.05),SB242084+麦司卡林组小鼠在安全屋内的僵直时间与溶剂+麦司卡林组无显著差异。结论5-HT能致幻剂麦司卡林能够特异性地减弱LVSM中小鼠本能恐惧行为,且该效应由5-HT2A受体介导。

关键词：麦司卡林视觉逼近刺激模型本能恐惧僵直时间 5-HT2A受体

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γ-氨基丁酸A型受体变构调节剂研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第6期36卷 466-472页

作者：王娜刘俊宏俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

γ-氨基丁酸A型受体(GABA_(A)R)是一种多组分跨膜蛋白复合物,是哺乳动物脑内分布最广、最重要的抑制性受体,参与调控多种重要的生理和病理过程,是多种疾病的潜在治疗靶标。作用于GABA_(A)R的变构调节剂具有较好的受体特异性和药理学活性... 详细信息

γ-氨基丁酸A型受体(GABA_(A)R)是一种多组分跨膜蛋白复合物,是哺乳动物脑内分布最广、最重要的抑制性受体,参与调控多种重要的生理和病理过程,是多种疾病的潜在治疗靶标。作用于GABA_(A)R的变构调节剂具有较好的受体特异性和药理学活性,在高度选择性配体研究和潜在治疗性试剂开发领域表现出较好的应用前景。本文围绕苯二氮草卓类、巴比妥类、神经类固醇类和全身麻醉剂等作用于突触内GABA_(A)R的药物,以及甲喹酮类似物、DS2及其同源物和其他作用于突触外GABA_(A)R的变构调节剂进行综述。

关键词： γ-氨基丁酸A型受体变构调节剂镇静催眠效应

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致幻剂的药理作用及其机制研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第4期35卷 241-250页

作者：孙毅苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

致幻剂是一类使人产生幻觉、发生意识改变的5-羟色胺(5-HT)受体激动剂,是新型毒品"邮票"的主要成分。除独特的致幻作用,致幻剂也会引起眩晕、嗜睡、血压和心率升高等可恢复性躯体症状。致幻剂滥用会导致精神紊乱、持续性感觉... 详细信息

致幻剂是一类使人产生幻觉、发生意识改变的5-羟色胺(5-HT)受体激动剂,是新型毒品"邮票"的主要成分。除独特的致幻作用,致幻剂也会引起眩晕、嗜睡、血压和心率升高等可恢复性躯体症状。致幻剂滥用会导致精神紊乱、持续性感觉障碍等精神性副作用,重复使用会使机体产生耐受。尽管尚未有致幻剂直接致人死亡的确切证据,但其使用有间接导致死亡的风险。近年来,诸多临床应用研究表明,致幻剂具有镇痛、治疗成瘾、治疗自身免疫性疾病、改善抑郁和焦虑等精神类疾病的潜能。目前普遍认为致幻剂主要通过5-HT2A受体发挥作用,但具体机制尚不明确。本文对致幻剂的概念、药理效应、主要作用机制和临床应用潜能进行综述,为致幻剂作用机制研究、防治药物开发及临床应用提供参考。

关键词：致幻剂 5-羟色胺受体物质滥用

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快速起效抗抑郁药物的潜在靶标

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第12期31卷 1194-1200页

作者：朱冉张黎明李云峰广西医科大学药学系广西南宁530021 军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题和突出的社会问题。现有一线抗抑郁药物绝大多数基于单胺策略研发,普遍存在效率不高、起效缓慢(2~6周)以及导致认知功能损伤、性功能障碍等诸多缺陷。尤其是其临床起效的延迟效应,会大大降低患者... 详细信息

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题和突出的社会问题。现有一线抗抑郁药物绝大多数基于单胺策略研发,普遍存在效率不高、起效缓慢(2~6周)以及导致认知功能损伤、性功能障碍等诸多缺陷。尤其是其临床起效的延迟效应,会大大降低患者的临床依从性,从而增加患者自杀及自残风险。因此,开发快速起效、低毒副作用的新一代抗抑郁药物已成为国内外药学家的重点研究方向。近年来,关于抑郁症的发病机制和药物治疗靶标的研究取得了可喜进展,抗抑郁药物研究从传统的增加脑内去甲肾上腺素5-羟色胺(NE/5-HT)等单胺水平,逐渐深入到调控神经系统适应性和可塑性变化,尤其是发现了N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体、α-氨基-3羟基-5甲基-4异噁唑丙酸(AMPA)受体、M胆碱受体等在内的一系列基于非单胺递质的潜在的快速起效抗抑郁药物分子靶标。围绕着这些潜在靶标,本文对广义的快速抗抑郁药物进行总结和分析,综述其靶标价值及作用机制,旨在对新型快速起效抗抑郁药物的研发提供参考。

关键词：抗抑郁药快速起效抑郁症单胺递质非单胺靶标

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新型μ阿片受体拮抗剂的虚拟筛选及活性评价

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解放军医学杂志 2022年第10期47卷 992-998页

作者：樊永正刘维国雍政苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所/抗毒药物与毒理学国家重点实验室/神经精神药理学北京市重点实验室北京100850 解放军联勤保障部队第991医院药械科湖北襄阳441000

目的基于计算机辅助药物设计的方法寻找具有生物活性的新型μ阿片受体(MOR)拮抗剂。方法以MOR为靶标蛋白,利用Schrodinger软件Glide模块对ZINC-15开源化合物数据库收录的众多化合物进行虚拟筛选,根据分子对接分值、骨架结构、结合模式... 详细信息

目的基于计算机辅助药物设计的方法寻找具有生物活性的新型μ阿片受体(MOR)拮抗剂。方法以MOR为靶标蛋白,利用Schrodinger软件Glide模块对ZINC-15开源化合物数据库收录的众多化合物进行虚拟筛选,根据分子对接分值、骨架结构、结合模式和化合物获取情况,选择一种可能成为MOR拮抗剂的化合物;采用抗芬太尼致小鼠急性中毒死亡模型和改善芬太尼所致大鼠呼吸抑制实验,评价该化合物拮抗MOR的生物活性作用;采用分子动力学模拟方法分析其与MOR之间可能的作用机制。结果通过虚拟筛选获得一种肠道可吸收性和血脑屏障渗透性较强的小分子化合物A_(6),其分子对接评分与纳洛酮相当。动物实验结果显示,A_(6)预防给药组芬太尼致小鼠死亡的半数致死剂量(LD_(50))[13.2(95%CI 12.0~14.5)mg/kg]是模型组[10.5(95%CI 9.6~11.5)mg/kg]的1.3倍,且A_(6)预防给药组小鼠致死率明显低于模型组(P<0.05);与模型组大鼠相比,A_(6)预防给药组大鼠在给予芬太尼后15、20、25 min的颈动脉血氧饱和度(SaO_(2))明显升高(47.91%±3.17%vs.62.63%±4.14%,52.99%±3.92%vs.69.57%±3.17%,58.16%±2.45%vs.77.10%±4.93%,P<0.05)。A_(6)与MOR复合物的分子动力学模拟显示,A_(6)的ASP147氨基酸残基与分子对接预测结果一致,具有较大的结合自由能贡献。结论通过虚拟筛选获得了一种结构新颖的化合物A_(6),可有效对抗芬太尼所致小鼠急性毒性死亡并改善芬太尼所致的大鼠呼吸抑制,其作用机制可能和ASP147氨基酸残基与MOR形成氢键有关。

关键词： μ阿片受体芬太尼虚拟筛选拮抗剂

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基于高内涵分析方法建立稳定共表达人δ阿片受体与PKAcat-EGFP的CHO细胞模型

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 176-182页

作者：李玉蕾颜慧王莉莉宫泽辉苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 军事科学院抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的利用高内涵分析(HCA)方法用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞建立人δ阿片受体(h DOR)及增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于h DOR的药物及药物分子... 详细信息

目的利用高内涵分析(HCA)方法用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞建立人δ阿片受体(h DOR)及增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于h DOR的药物及药物分子机制研究奠定基础。方法通过脂质体介导法将潮霉素B抗性的h DOR重组质粒(pc DNA3.1/Hygro(+)-h DOR)转染入已稳定表达PKAcat-EGFP的CHO细胞中,随后用含潮霉素B的选择性培养基培养细胞,有限稀释法挑取耐药单克隆,PKA重分布实验筛选阳性克隆,利用Z′因子对建立的细胞模型的可靠性进行评价,利用PKA重分布实验与LANCE c AMP 384试剂盒检测受体功能。结果 PKA重分布实验与LANCE c AMP 384试剂盒检测结果表明,CHO-PKAcatEGFP/h DOR-3号克隆反应性良好,特异性DOR激动剂SNC80 100 nmol·L-1作用时的Z′平均值为0.615,表明该细胞模型可靠,经多次传代后,细胞中的h DOR在40代以内能保持稳定表达,SNC80可浓度依赖性地激活细胞上的h DOR,其EC50值为(6.192±1.225)×10-9mol·L-1。结论成功建立了h DOR与PKAcatEGFP融合蛋白稳定共表达的细胞模型CHO-PKAcat-EGFP/h DOR-3。

关键词：受体阿片 δ 蛋白激酶A 高内涵分析信号转导 CHO细胞

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小鼠两瓶自由选择模型上加波沙朵依赖性研究

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中国药理学与毒理学杂志 2023年

作者：阿来·木合亚提赵玉俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所神经精神药理学北京市重点实验室抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)激动剂加波沙朵的精神依赖性，并与突触内GABAAR变构调节剂咪达唑仑比较。方法(1) C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑(59.0,73.7,92.2,115.2,144.0和180.0 mg... 详细信息

目的利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)激动剂加波沙朵的精神依赖性，并与突触内GABAAR变构调节剂咪达唑仑比较。方法(1) C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑(59.0,73.7,92.2,115.2,144.0和180.0 mg·kg-1)或加波沙朵(8.4,10.5,13.1,16.4,20.5,25.6和32.0 mg·kg-1)后进行翻正反射行为观察，通过翻正反射消失量效曲线计算两药的半数有效量(ED50)。(2)在两瓶自由选择模型上评价加波沙朵或咪达唑仑是否诱导小鼠产生偏好行为。小鼠分为正常对照、加波沙朵或咪达唑仑组。在两瓶自由选择实验的适应期(第1～3天)测试瓶和溶剂对照瓶均装入水，训练期(第4～5天)两瓶均更换为4%蔗糖溶液，测试期(第6～15天)测试瓶分别装入含溶剂、加波沙朵(3.9×10-6mol·L-1)或咪达唑仑(1.4×10-5mol·L-1)的蔗糖溶液，溶剂对照瓶分别装入含相应溶剂的蔗糖溶液，置于饲养笼两侧。小鼠自由选择两瓶饮用，分别记录测试瓶和溶剂对照瓶每日饮用量，计算每日总饮用量、测试期内药液累计饮用量、相对饮用量和测试期内累计相对饮用量，并每日记录小鼠体重。结果(1)咪达唑仑和加波沙朵均剂量依赖性地增加小鼠翻正反射消失率，ED50分别为咪达唑仑105.3 mg·kg-1(95%Cl:96.4～115.2 mg·kg-1,R2=0.9796)、加波沙朵13.7 mg·kg-1(95%Cl:12.6～15.0 mg·kg-1,R2=0.9773)。(2)与正常对照组相比，加波沙朵组和咪达唑仑组每日总饮用量无显著变化；咪达唑仑组在测试期第11～15天测试瓶每日饮用量较同组溶剂对照瓶显著增加(P<0.05)，测试期内加波沙朵组测试瓶每日饮用量也显著升高(P<0.01)。与正常对照组比较，咪达唑仑组和加波沙朵组测试瓶累计饮用量无统计学差异；加波沙朵组第9天的每日相对饮用量显著增加(P<0.05)，测试期累计相对饮用量也显著增高(P<0.01)。各组小鼠的体重变化无显著性差异。结论在两瓶自由选择模型上，咪达唑仑和加波沙朵均诱导小鼠产生饮用偏好，提示加波沙朵可能也存在精神依赖潜能。

关键词：咪达唑仑加波沙朵两瓶自由选择模型翻正反射消失精神依赖

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胍丁胺对生理及应激状态下小鼠空间参考记忆的影响

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国际药学研究杂志 2020年第9期47卷 722-730,737页

作者：王炳昕郝晓清王采玲吴宁李锦南京中医药大学南京210046 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的研究胍丁胺对生理及应激状态下小鼠空间参考记忆形成及提取的影响。方法采用Morris水迷宫隐蔽平台实验范式研究胍丁胺对小鼠生理和应激状态下空间参考记忆的形成及提取的影响。应激处理:每天隐蔽平台训练(共5 d)前分别施与束缚2 h+... 详细信息

目的研究胍丁胺对生理及应激状态下小鼠空间参考记忆形成及提取的影响。方法采用Morris水迷宫隐蔽平台实验范式研究胍丁胺对小鼠生理和应激状态下空间参考记忆的形成及提取的影响。应激处理:每天隐蔽平台训练(共5 d)前分别施与束缚2 h+不可预知尾部电击、天敌暴露2 h、不可预知足底电击+噪声、转棒运动疲劳1 h、束缚2 h+噪声;探查测试前施与束缚2 h+不可预知尾部电击。酶联免疫吸附法测定小鼠血浆皮质酮浓度。结果生理状态下,与正常对照组相比,隐蔽平台训练前给予胍丁胺(3~30 mg/kg,ig)小鼠逃避潜伏期呈剂量依赖性缩短,其中胍丁胺30 mg/kg组有显著性差异(P<0.05);探查测试前给予胍丁胺(30 mg/kg,ig)小鼠在平台所在目标象限的停留时间及探查距离显著提高(P<0.05)。在应激状态下,训练前急性应激处理有增加小鼠逃避潜伏期的趋势,胍丁胺(30 mg/kg,ig)组小鼠应激状态下小鼠逃避潜伏期显著降低(P<0.05);探查测试前急性应激处理小鼠在平台所在目标象限的停留时间及游泳距离显著降低(P<0.05),应激前给予胍丁胺具有提高小鼠探查测试表现的趋势。应激处理提高小鼠血浆皮质酮水平,给予胍丁胺(3~30 mg/kg,ig)不能降低应激所致小鼠血浆皮质酮水平的升高(P>0.05)。结论胍丁胺增强生理状态下小鼠空间参考记忆的形成和提取;急性应激刺激呈现下调小鼠空间参考记忆形成的趋势、并抑制其提取,但具有改善急性应激状态下空间参考记忆能力下降的趋势。

关键词：胍丁胺空间参考记忆急性应激皮质酮

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甲基苯丙胺成瘾联合学习记忆机制研究行为学范式的建立

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国际药学研究杂志 2020年第11期47卷 967-974,988页

作者：王采玲曹丹旎宋睿吴宁李锦南京中医药大学南京210046 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的建立甲基苯丙胺成瘾联合学习记忆机制研究的小鼠行为学范式。方法开展3种训练范式研究:①巴甫洛夫训练+经典的自身给药训练范式,在巴甫洛夫训练后,采用小鼠在3 h经典的自身给药训练中的甲基苯丙胺注射次数衡量小鼠用药行为;②改进... 详细信息

目的建立甲基苯丙胺成瘾联合学习记忆机制研究的小鼠行为学范式。方法开展3种训练范式研究:①巴甫洛夫训练+经典的自身给药训练范式,在巴甫洛夫训练后,采用小鼠在3 h经典的自身给药训练中的甲基苯丙胺注射次数衡量小鼠用药行为;②改进的巴甫洛夫向操作性条件反射转换范式,在不同环境中进行巴甫洛夫训练和操作性行为训练,在巴甫洛夫训练后,采用小鼠完成固定次数甲基苯丙胺注射所需时间衡量小鼠用药动机;③改进的自身给药范式,采用小鼠完成30次甲基苯丙胺注射所需时间衡量小鼠用药动机。结果在训练范式③中,形成阶段线索与药物配对组获得30次甲基苯丙胺注射所需时间显著低于无线索组和随机组(线索配对主效应,P<0.01;时间主效应,P<0.01;交互作用,P>0.05);药物单一刺激测试阶段配对组完成30次甲基苯丙胺注射所需时间(145.5±47.0)min显著低于无线索组(276.5±78.7)min和随机组(217.7±81.1)min(P<0.01)。与训练范式①和②相比,训练范式③排除了药物奖赏效应、线索条件性增强效应等因素的干扰,在行为学上揭示了线索与甲基苯丙胺的联合学习记忆直接增强小鼠甲基苯丙胺用药动机,可用于后续甲基苯丙胺成瘾联合学习记忆机制研究。结论本研究成功建立了可用于后续联合记忆细胞标记及机制研究的小鼠自身给药行为学范式,并在行为学上初步揭示甲基苯丙胺成瘾联合学习记忆机制的存在,利用该行为学范式开展后续研究对阐明甲基苯丙胺成瘾神经生物学机制具有重要意义。

关键词：甲基苯丙胺成瘾联合学习记忆行为学范式

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非阿片类药物改善阿片类药物致呼吸抑制研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第2期35卷 132-138页

作者：樊永正雍政苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850 联勤保障部队第991医院湖北襄阳441000

阿片类药物通过作用于阿片受体,激活与受体偶联的G蛋白和(或)β-抑制蛋白等信号通路而发挥镇痛和麻醉等效应,但同时阿片类药物致呼吸抑制(OIRD)则是临床常见的严重问题。目前通常采用阿片受体拮抗剂纳洛酮等改善OIRD,但纳洛酮可能会拮... 详细信息

阿片类药物通过作用于阿片受体,激活与受体偶联的G蛋白和(或)β-抑制蛋白等信号通路而发挥镇痛和麻醉等效应,但同时阿片类药物致呼吸抑制(OIRD)则是临床常见的严重问题。目前通常采用阿片受体拮抗剂纳洛酮等改善OIRD,但纳洛酮可能会拮抗阿片类药物的镇痛作用,甚至带来许多不可预知的不良反应。近年来,使用非阿片类药物直接和(或)间接调节呼吸中枢,在改善OIRD的同时不影响阿片类药物的镇痛已成为一种新的研究思路。本文围绕近年来研究报道较多的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-恶唑丙酸受体调节剂、5-羟色胺受体激动剂、磷酸二酯酶4抑制剂、胶质细胞抑制剂、烟碱乙酰胆碱受体激动剂和钾离子通道阻滞剂等非阿片类药物展开综述。

关键词：阿片受体呼吸抑制阿片类药物

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