检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：石晶晶曹丹旎王志媛卢关伊吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在规律性用药方面;作为药物成瘾核心行为学表... 详细信息

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在规律性用药方面;作为药物成瘾核心行为学表现,强迫性用药的研究近年来逐渐受到重视。目前国内外已经建立了能够较好的模拟成瘾患者强迫性用药特征的实验动物模型,发现皮质纹状体环路功能异常是规律性用药转换为强迫性用药的神经解剖学基

关键词：药物成瘾强迫性用药皮质纹状体环路 miRNA

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成瘾的行为学动物模型研究

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中国药物滥用防治杂志 2021年第2期27卷 118-124页

作者：李佩云景漫毅吴宁宋睿李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850 南京中医药大学南京210023 解放军总医院药剂科北京100850

药物成瘾是一种慢性复发性脑病,不仅给成瘾者自身造成严重的精神和躯体损害,而且还引起严重的社会和公共卫生危害,是急需解决的重大医学和社会学问题。药物成瘾之所以能造成如此严重危害的根本原因是复吸。到目前为止,国内外尚无理想的... 详细信息

药物成瘾是一种慢性复发性脑病,不仅给成瘾者自身造成严重的精神和躯体损害,而且还引起严重的社会和公共卫生危害,是急需解决的重大医学和社会学问题。药物成瘾之所以能造成如此严重危害的根本原因是复吸。到目前为止,国内外尚无理想的抗药物成瘾防复吸的有效药物及其他干预手段。深入探讨药物成瘾的神经生物学机制是寻找防复吸精准药物靶点,发现有效的防复吸药物的重要途径,而建立具有高临床特征代表性的动物模型又是开展药物成瘾神经生物学机制研究的基础。虽然绝大多数精神类疾病病因不清,但药物成瘾的病因学是清楚的,这为建立理想药物成瘾动物模型提供了便利条件。本文在回顾药物成瘾的经典动物模型的基础上,对药物成瘾动物模型的研究进展进行了综述,为正确认识、合理使用和不断完善药物成瘾动物模型提供有益的参考。

关键词：成瘾自身给药自给光条件性位置偏爱行为敏化脑电刺激奖赏

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α2-AR与右美托咪定作用的关键氨基酸位点及靶向化合物BJLT-9-01药理作用

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 533页

作者：史贝贝卢凤凤周培岚苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的探究α2A/B/C-AR与右美托咪定（DMED）结合的氨基酸位点，以此为基础，对靶向筛选到的化合物BJLT-9-01与α2-AR的作用位点及药理学作用进行研究。方法分子对接研究α2A/B/C-AR与DMED结合的氨基酸位点并构建相应突变体，研究突变体... 详细信息

目的探究α2A/B/C-AR与右美托咪定（DMED）结合的氨基酸位点，以此为基础，对靶向筛选到的化合物BJLT-9-01与α2-AR的作用位点及药理学作用进行研究。方法分子对接研究α2A/B/C-AR与DMED结合的氨基酸位点并构建相应突变体，研究突变体对DMED等激动剂作用的影响。对靶向α2-AR筛选到的化合物BJLT-9-01与α2A/B/C-AR的作用位点进行功能研究，通过以小鼠自发活动、翻正反射、转棒实验研究化合物BJLT-9-01药理学活性。结果 α2A-AR的D113,F390,α2B-AR的D92,V93,F387,F388,Y416和α2C-AR的D131,V132,F398和Y402是BJLT-9-01与DMED共同的作用位点。BJLT-9-01在低剂量下可使小鼠自发活动减弱，但高剂量下可使小鼠自发活动增强，并且可以抑制DMED的镇静效应。结论 α2A/B/C-AR与激动剂的结合位点是研究药物作用的结构基础；BJLT-9-01可能是靶向α2-AR的部分激动剂，作用特点与可乐定相似。

关键词： α2B-AR 右美托咪定 BJLT-9-01 氨基酸位点

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奥氮平对海马及皮质场电位功率谱的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 545页

作者：张树卓王福旗高明伟苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的探究抗精神药物5-HT2A受体及多巴胺D2受体拮抗剂奥氮平（olanzapine）对海马、额叶联合皮质及视觉皮质场电位功率谱变化，揭示奥氮平对大脑节律性脑电波的影响。方法利用脑皮质脑电（ECoG）记录小鼠皮质不同脑区的节律性脑电波，... 详细信息

目的探究抗精神药物5-HT2A受体及多巴胺D2受体拮抗剂奥氮平（olanzapine）对海马、额叶联合皮质及视觉皮质场电位功率谱变化，揭示奥氮平对大脑节律性脑电波的影响。方法利用脑皮质脑电（ECoG）记录小鼠皮质不同脑区的节律性脑电波，采用卡巴胆碱及海人藻酸诱发海马CA3区的gamma节律脑电波，观察奥氮平对其影响。结果与对照组相比较，奥氮平(0.1和0.3 mg·kg-1)未明显影响小鼠额叶联合皮质及视觉皮质的gamma波及theta波功率谱（n=5），奥氮平(0.6 mg·kg-1)降低了小鼠额叶联合皮质gamma波功率谱（n=9,P<0.01），增强了视觉皮质的theta波功率谱（n=9,P<0.05）。与对照组相比较，奥氮平(5μmol·L-1)降低了由卡巴胆碱及海人藻酸诱发海马CA3区的gamma波功率谱（n=3,P<0.05）。结论 5-HT2A受体及多巴胺D2受体拮抗剂奥氮平可能通过影响海马、额叶联合皮质gamma波及视觉皮质的theta波参与对抗精神疾病。

关键词：视觉皮质 gamma脑电波额叶联合皮质

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PDHA1调控DOM诱导小鼠甩头反应的机制初步研究

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 534页

作者：谢璐璐高欢谭博苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的筛选并研究PDHA1（丙酮酸脱氢酶E1a）调控DOM诱导小鼠产生甩头反应的机制。方法基于mGluR2/5-HT2AR二聚体体系，通过定量磷酸化蛋白质组学筛选出可能与致幻相关的基因PDHA1；探索DOM诱导PDHA1磷酸化的影响并检测DOM对PDHA1介导细... 详细信息

目的筛选并研究PDHA1（丙酮酸脱氢酶E1a）调控DOM诱导小鼠产生甩头反应的机制。方法基于mGluR2/5-HT2AR二聚体体系，通过定量磷酸化蛋白质组学筛选出可能与致幻相关的基因PDHA1；探索DOM诱导PDHA1磷酸化的影响并检测DOM对PDHA1介导细胞能量代谢指标的变化；在动物水平上评价PDHA1对小鼠甩头反应的影响。结果磷酸化蛋白质组学结果显示，PDHA1为对照组、致幻剂组与增强致幻剂效应组之间的差异磷酸化基因之一。经典致幻剂DOM能增强PDHA1丝氨酸第232,293和300位以及总体磷酸化水平，同时DOM诱导的PDHA1磷酸化水平的增加会被5-HT2AR拮抗剂MDL100907和PDK1-4抑制剂DCA所抑制。进一步能量代谢实验显示，DOM能明显降低PDH复合体活性，与前文结果一致。在动物水平，DCA 200,500和1000 mg·kg-1呈剂量依赖性地抑制多种致幻剂（DOM/DOI/LSD）诱导的小鼠甩头反应。结论定量磷酸化蛋白质组学筛选出PDHA1为候选调控5-HT2AR介导致幻效应的蛋白，经典致幻剂DOM通过5-HT2AR激活PDK来增加PDHA1磷酸化水平，并可能通过5-HT2AR/PDK/PDHA1调节能量代谢水平，进而调控经典致幻剂诱导的小鼠甩头行为。

关键词： 5-HT2A受体致幻剂 PDHA1 甩头反应

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Gβγ亚基及其下游分子对吗啡诱导小鼠的抓挠行为的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 532页

作者：马芳周培岚苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的建立鞘内吗啡给药致痒小鼠模型，探究Gβγ亚基及下游信号分子对鞘内吗啡所致瘙痒作用的影响。方法选用C57BL/6J雄性小鼠，鞘内注射吗啡建立瘙痒模型，探究Gβγ亚基及下游相关分子抑制剂对吗啡所致瘙痒行为的影响。同时取小鼠腰... 详细信息

目的建立鞘内吗啡给药致痒小鼠模型，探究Gβγ亚基及下游信号分子对鞘内吗啡所致瘙痒作用的影响。方法选用C57BL/6J雄性小鼠，鞘内注射吗啡建立瘙痒模型，探究Gβγ亚基及下游相关分子抑制剂对吗啡所致瘙痒行为的影响。同时取小鼠腰段脊髓组织采用Western印迹法检测Gβγ亚基抑制后下游相关蛋白表达水平，以期揭示Gβγ亚基在鞘内吗啡致痒机制中的影响。结果鞘内注射吗啡（1 nmol/5μL）后小鼠抓挠行为明显增加。Gβγ亚基抑制剂gallein(2.5 mg·kg-1)和拮抗肽βARKct明显降低了吗啡诱导的小鼠的抓挠回合数和次数。与μ阿片受体敲除一样，gallien在WT小鼠腰段脊髓抑制吗啡诱导的PLCβ磷酸化（p PLCβ）、Ca2+上调和ERK1/2磷酸化（p ERK1/2）。此外，PLCβ蛋白抑制剂U73122（每只小鼠10 nmol）、细胞内Ca2+阻滞剂肝素（每只小鼠5 nmol）、L型Ca2+通道阻滞剂尼莫地平(4 mg·kg-1)和ERK1/2抑制剂U0126（每只小鼠5nmol）可降低吗啡诱导的C57BL/6J小鼠的瘙痒行为。结论 Gβγ亚基可能通过PLCβ/IP3/Ca2+/ERK1/2信号通路介导吗啡诱导的小鼠抓挠行为。靶向Gβγ亚基及通路抑制剂可能抑制鞘内吗啡诱导的瘙痒作用。

关键词：鞘内吗啡瘙痒抓挠行为 Gβγ亚基

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DOM,psilocybin,lisuride对NACc脑区场电位的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 534页

作者：王妍刘晓燕苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的致幻剂能够影响人的中枢神经系统，引起感知、思维、感觉变化，使人产生错觉、幻觉。DOM和psilocybin是2种不同类型的致幻剂，主要通过作用于5-HT2A受体发挥作用，lisuride是非致幻的5-HT2A受体激动剂。致幻剂会引起不同脑区场电位... 详细信息

目的致幻剂能够影响人的中枢神经系统，引起感知、思维、感觉变化，使人产生错觉、幻觉。DOM和psilocybin是2种不同类型的致幻剂，主要通过作用于5-HT2A受体发挥作用，lisuride是非致幻的5-HT2A受体激动剂。致幻剂会引起不同脑区场电位（LFP）发生变化。本研究利用在体多通道电生理技术，比较DOM(1.5 mg·kg-1),psilocybin(2.0 mg·kg-1),lisuride(0.5 mg·kg-1)对伏隔核（NACc）脑区LFP的影响，探究致幻剂引起幻觉的神经机制。方法在大鼠NACc脑区植入微丝电极阵列，使用Plexon在体多通道记录系统，记录DOM,psilocybin,lisuride ip给药后，NACc脑区LFP信号。使用NeuroExplorer软件，分析给药前后NACc脑区LFP活动变化。结果 DOM(1.5 mg·kg-1),psilocybin(2.0 mg·kg-1),lisuride(0.5 mg·kg-1)腹腔给药，均能增加NACc脑区高频振荡（130～180 Hz）功率；DOM,psilocybin能够降低gamma（30～80 Hz）振荡功率，lisuride增加gamma振荡功率；DOM,lisuride能够增加theta（4～8 Hz）振荡功率；psilocybin降低theta振荡功率。结论3种药物均能引起NACc脑区LFP神经振荡功率变化，gamma振荡可能参与幻觉的形成。

关键词：致幻剂伏隔核场电位 gamma振荡

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9050对小鼠脑电的影响及突触外GABAA受体在其效应中的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 487页

作者：姜晓薇俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的突触外γ氨基丁酸A型受体（GABAA受体）是镇静催眠的潜在靶点。相比传统的突触内GABAA受体变构调节剂，作用于突触外GABAA受体的镇静催眠药具有保持睡眠结构和不良反应轻的优势。通过前期筛选，发现在一系列喹唑啉酮类化合物中，9... 详细信息

目的突触外γ氨基丁酸A型受体（GABAA受体）是镇静催眠的潜在靶点。相比传统的突触内GABAA受体变构调节剂，作用于突触外GABAA受体的镇静催眠药具有保持睡眠结构和不良反应轻的优势。通过前期筛选，发现在一系列喹唑啉酮类化合物中，9050表现出强大且稳定的镇静催眠效应。爪蟾卵母细胞电压钳实验表明，9050对突触外GABAA受体和突触内GABAA受体均具有调节作用。本研究主要采用皮质脑电分析技术评价9050对小鼠睡眠的影响，并与唑吡坦（zolpidem,ZPD）、加波沙朵（gaboxado,THIP）、甲喹酮（methaqualone,MTQ）等镇静催眠药物进行比较，以探讨突触外受体在9050促睡眠效应中的作用。方法 C57小鼠ip给予化合物9050和阳性对照药物ZPD,MTQ和THIP后，观察并记录小鼠翻正反射消失率、诱导时间和持续时间，采用不引起翻正反射消失的最高药物剂量为脑电记录的最高剂量，评价化合物9050的镇静催眠作用。C57小鼠连续10 d每天分别给予9050(1 mg·kg-1),ZPD(10 mg·kg-1),THIP(5 mg·kg-1)或MTQ(24 mg·kg-1)，并记录分析基线（BSL）、给药期间的10 d以及撤药2 d的脑电变化，评价9050的耐受性和戒断反应。此外，δ-KO鼠和同窝WT鼠分别给予9050(1 mg·kg-1),ZPD(10 mg·kg-1),THIP(5 mg·kg-1)和MTQ(24 mg·kg-1)，记录脑电，研究9050对突触外GABAA受体的调节作用。结果 9050缩短NREM睡眠潜伏期，延长NREM睡眠时间，减少短暂清醒频率，显著改善睡眠连续性，一定程度上增强睡眠稳定性，同时显著增强NREM睡眠中的SWA活性。与阳性对照药物相似，9050慢性给药也产生药效耐受现象，但戒断2 d内没有引起负面的睡眠影响。在给予9050后，WT小鼠清醒比率减少，NREM睡眠显著增加，REM睡眠比率减少，短暂清醒显著减少，而δ-KO鼠中没有这些作用。对于WT小鼠，9050对NREM和REM睡眠发作次数没有影响，但在δ-KO小鼠中均显著增加。在WT小鼠中，给予9050后NREM睡眠的平均持续时长增加，但在δ-KO小鼠中显著减少。结论在小鼠脑电模型上，9050表现出显著的睡眠促进作用，缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间，且不影响REM睡眠，促进NREM睡眠，增强delta波活性和增强睡眠稳定性。其中增强delta波活性和睡眠稳定性的作用可能与含有δ亚基的突触外GABAA受体有关。9050慢性给药条件下存在耐受性，但停药后没有引起反跳失眠。本研究为新型镇静催眠药物的研发提供了思路。

关键词：脑电图镇静催眠慢波活动睡眠 GABAA受体

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赛洛西宾对大鼠22 kHz恐惧超声发声的影响及神经机制

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 534页

作者：王媛媛闫海涛苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的探究经典致幻剂赛洛西宾对大鼠22 kHz恐惧超声发声（USV）的影响；并揭示赛洛西宾影响大鼠本能恐惧情绪的神经机制。方法通过狐狸尿液中诱发大鼠本能恐惧的TMT气味诱发成年SD大鼠22 kHz USV，并探究赛洛西宾对大鼠USV的影响。通过... 详细信息

目的探究经典致幻剂赛洛西宾对大鼠22 kHz恐惧超声发声（USV）的影响；并揭示赛洛西宾影响大鼠本能恐惧情绪的神经机制。方法通过狐狸尿液中诱发大鼠本能恐惧的TMT气味诱发成年SD大鼠22 kHz USV，并探究赛洛西宾对大鼠USV的影响。通过两箱实验、冷热刺激诱导发声等实验，排除赛洛西宾影响大鼠嗅觉、发声功能等的可能性。随后通过心率等指标来反映赛洛西宾是否通过缓解大鼠恐惧情绪从而减少大鼠22 kHz USV。通过给予受体拮抗剂探究赛洛西宾影响大鼠22 kHz USV的作用受体，通过即早报告基因免疫荧光染色探究主要作用脑区，运用化学遗传学等手段探究相关神经环路。结果在30 cm×30 cm×15 cm的箱体中5μL TMT可以稳定诱导成年SD大鼠22 kHz USV。赛洛西宾呈剂量依赖性地抑制大鼠22 kHz USV,1 mg·kg-1以上的剂量完全抑制大鼠22 kHz USV。赛洛西宾降低了TMT诱导的大鼠僵直时间延长、心率上升说明大鼠恐惧情绪的缓解。提前给予5-HT2A受体拮抗剂M100907可逆转赛洛西宾抑制大鼠22 kHz USV现象，BLA脑区损毁后赛洛西宾抑制大鼠22 kHz USV的现象消失。结论 1 mg·kg-1赛洛西宾可抑制TMT诱发的大鼠22 kHz USV，该作用主要通过缓解大鼠恐惧情绪而发挥作用，赛洛西宾主要通过BLA脑区神经元的5-HT2A受体发挥药效。

关键词：赛洛西宾超声发声 TMT 本能恐惧

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右美托咪定毒性作用机制及对抗药物研究

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 488页

作者：王晓璇王震周培岚苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的筛选可对抗右美托咪定毒性的药物，进一步阐明右美托咪定的毒性作用机制。方法 α2,α1和α1/α2B肾上腺素受体拮抗剂及钙通道阻断剂预先给药雄性ICR小鼠（6～8周龄）后，给予LD50剂量的右美托咪定(44.8 mg·kg-1)，观察第1天... 详细信息

目的筛选可对抗右美托咪定毒性的药物，进一步阐明右美托咪定的毒性作用机制。方法 α2,α1和α1/α2B肾上腺素受体拮抗剂及钙通道阻断剂预先给药雄性ICR小鼠（6～8周龄）后，给予LD50剂量的右美托咪定(44.8 mg·kg-1)，观察第1天至第7天死亡率及后续存活时间，筛选出有效的对抗药物；实时连续监测动物血氧浓度（p O2）来检测毒性剂量右美托咪定给药后p O2的改变；检测毒性组动物全血中淋巴细胞百分比及中性粒细胞百分比；Masson染色以及HE切片揭示在病理层面的变化。结果 α2肾上腺素受体拮抗剂育亨宾对右美托咪定引起的死亡没有对抗作用，α1肾上腺素受体拮抗剂萘哌地尔、α1/α2B肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪及钙通道阻断剂尼莫地平、尼群地平单独给药单药能够明显降低右美托咪定给药后的第1天的死亡率，但对连续7 d的死亡率没有作用。萘哌地尔、哌唑嗪首次给药后连续给药尼群地平或尼莫地平可以显著降低右美托咪定给药后1 d和连续7 d死亡率。右美托咪定给药后1 h，动物血氧饱和度显著下降，哌唑嗪预先给药可以减弱动物血氧下降程度；与盐水组相比，右美托咪定给药组血液中淋巴细胞百分比及中性粒细胞百分比升高，Masson染色的切片结果显示心肌纤维过度拉伸，肺组织HE染色显示有明显的肺出血、水肿及炎症细胞浸润。结论右美托咪定的毒性作用与其药效作用受体α2肾上腺素受体无关，可能与作用于α1/α2B肾上腺素受体受体及钙离子通道相关，毒性剂量时主要影响靶器官为心血管和肺。

关键词：右美托咪定毒性机制对抗药物

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