检索结果-内蒙古大学图书馆

分析化学 2021年第10期49卷 1733-1742页

作者：杨展徐斌陈佳吴剑峰何跃忠谢剑炜军事科学院军事医学研究院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

芥子气(SM)具有亲电性,是典型的高反应活性烷基化毒剂,人体经其暴露后,体内会生成多种水解氧化代谢产物和蛋白质、核酸加合物等,其中,二乙烯砜(Divinyl Sulfone, DVS)是近期发现的一种重要氧化代谢产物,具有类芥子气的反应活性和更高的... 详细信息

芥子气(SM)具有亲电性,是典型的高反应活性烷基化毒剂,人体经其暴露后,体内会生成多种水解氧化代谢产物和蛋白质、核酸加合物等,其中,二乙烯砜(Divinyl Sulfone, DVS)是近期发现的一种重要氧化代谢产物,具有类芥子气的反应活性和更高的毒性。以DVS及其谷胱甘肽(Glutathione, GSH)的二相代谢产物DVS-GSH分别染毒人血清白蛋白(HSA)与人源血浆,经蛋白酶K酶解和HLB小柱固相萃取净化后,采用UPLC-Q-Exactive Orbitrap高分辨质谱分析检测,鉴定出3种全新结构的白蛋白加合物:DVS-Cys-Pro-Phe(DVS-CPF)、 Phe-Pro-Cys-DVS-Cys-Pro-Phe(FPC-DVS-CPF)和GSH-DVS-Cys-Pro-Phe(GSH-DVS-CPF)。研究结果表明,含有高反应活性烯键的DVS分子可与白蛋白的Cys-34残基发生特异性加合反应,并且其二相代谢产物DVS-GSH仍可继续发生加合反应,形成一类新的白蛋白加合物。鉴定的新结构加合物不仅为确证SM暴露和中毒诊断提供了新的损伤生物标志物,也为从新的角度阐述SM的损伤机制提供了实验证据。

关键词：芥子气二乙烯砜白蛋白加合物超高效液相色谱-串联质谱

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白芷冰片方对小鼠抑郁样行为的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 168-175页

作者：丁振春薛瑞张亭亭尚超原梅庄笑梅于能江李桦李云峰张有志军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究白芷冰片方(ADB)的抗抑郁作用及其机制。方法雄性ICR小鼠随机分组,分别ig给予溶剂(0.5%羧甲基纤维素钠,正常对照组)、度洛西汀(DLX,20 mg·kg-1,阳性对照组)、ADB低剂量[(白芷3+冰片0.017)g·kg-1]或ADB高剂量[(白芷9+... 详细信息

目的研究白芷冰片方(ADB)的抗抑郁作用及其机制。方法雄性ICR小鼠随机分组,分别ig给予溶剂(0.5%羧甲基纤维素钠,正常对照组)、度洛西汀(DLX,20 mg·kg-1,阳性对照组)、ADB低剂量[(白芷3+冰片0.017)g·kg-1]或ADB高剂量[(白芷9+冰片0.05)g·kg-1],采用开场实验评价ADB对小鼠自发活动的影响;采用小鼠悬尾和强迫游泳实验评价ADB的抗抑郁活性;采用小鼠5-羟色氨酸(5-HTP)诱导甩头、育亨宾毒性增强和利血平拮抗实验评价ADB对中枢单胺能神经系统功能的影响。进一步采用小鼠获得性无助(LH)模型,以氟西汀(Flu,10 mg·kg-1)为阳性对照,评价ADB低或高剂量连续ig给药4 d对LH模型小鼠穿箱逃避失败(EF)次数和逃避潜伏期(EL)的影响;并采用Western蛋白印迹法评价ADB对LH模型小鼠海马脑源性神经营养因子(BDNF)、酪氨酸激酶B受体(Trk B)及磷酸化环腺苷酸反应原件结合蛋白(pCREB)水平的影响。结果与正常对照组相比,单次ig给予ADB低或高剂量均可显著减少小鼠在悬尾(P<0.01)和强迫游泳实验(P<0.05,P<0.01)中的不动时间;对小鼠自发活动运动距离无显著影响;ADB高剂量可显著增加5-HTP诱导小鼠甩头次数(P<0.01);并显著拮抗利血平诱导小鼠眼睑下垂(P<0.05),但对肛温下降和运动不能症状无显著影响;ADB低和高剂量对育亨宾导致的小鼠死亡率均无显著影响。在获得性无助实验中,LH模型组小鼠EF次数和EL较正常对照组显著增加(P<0.01);与LH模型组比较,ADB高剂量在行为检测第1~3天均可显著减少LH模型小鼠的EF次数和EL(P<0.05,P<0.01),ADB低剂量在行为检测第2天亦显著减少EF次数(P<0.05)。Western蛋白印迹法结果显示,ADB高剂量可显著逆转LH模型小鼠海马BDNF,Trk B和p-CREB表达水平的下降(P<0.05),ADB低剂量也可显著逆转BDNF表达水平的下降(P<0.05)。结论 ADB在多个小鼠行为模型上具有抗抑郁作用,其机制可能与增强中枢5-羟色胺能神经系统功能,上调海马BDNF/Trk B/p-CREB神经营养通路有关。

关键词：白芷冰片方抑郁模型行为神经营养通路

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幼龄动物研究在儿科药物安全性评价中的新进展

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中国新药杂志 2022年第12期31卷 1163-1168页

作者：宋妃灵田永章谷怀远瞿文生吴纯启尹纪业军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

儿童用药缺乏是世界难题，儿童用药和其安全性受到普遍重视。儿童正处于生长发育的特殊时期，器官的生理功能尚未发育成熟。与成年人存在差异，在机体成分，生理功能，药物的吸收、分布、代谢、排泄等药物处置动力学以及对药物的毒性敏... 详细信息

儿童用药缺乏是世界难题，儿童用药和其安全性受到普遍重视。儿童正处于生长发育的特殊时期，器官的生理功能尚未发育成熟。与成年人存在差异，在机体成分，生理功能，药物的吸收、分布、代谢、排泄等药物处置动力学以及对药物的毒性敏感性等方面有其独特的特点。幼龄动物实验是儿科药物安全性评价的基本方法，然而当前尚存在一些合理的质疑。随着国际上及我国儿科临床试验法律和法规的出台，药政管理部门也要求申报幼龄动物毒理学研究的资料。本文将从临床前评价中关于幼龄动物的法规要求、特点、应用价值和必要性等方面的进展进行综述，以期全面科学地认识幼龄动物实验的意义，并为国内政策制定和开展幼龄动物实验提供支持。

关键词：幼龄动物研究毒理学非临床安全性评价儿科药物发展

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介孔二氧化硅门控开关在分析检测中的研究进展

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材料导报 2021年第15期35卷 15081-15087页

作者：张䶮朱永乐黄丽娟王永安赵瑾聂志勇天津大学化工学院天津300350 军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事医学研究院科研计划处北京100850

介孔二氧化硅纳米粒子由于具有独特的结构特征和物理化学性质,可作为包载光及化学活性物质的优良载体;小分子化合物、核酸、抗体、蛋白质等功能分子通过修饰介孔二氧化硅纳米粒子以实现对包载物的封堵及对目标物的靶向作用;基于介孔二... 详细信息

介孔二氧化硅纳米粒子由于具有独特的结构特征和物理化学性质,可作为包载光及化学活性物质的优良载体;小分子化合物、核酸、抗体、蛋白质等功能分子通过修饰介孔二氧化硅纳米粒子以实现对包载物的封堵及对目标物的靶向作用;基于介孔二氧化硅纳米粒子及功能分子构建的智能纳米门控开关已被用于与疾病相关的生物标志物、化学战剂、爆炸品、毒品等小分子化合物的分析和检测,并逐步应用于高灵敏度化学传感器的构建。本文结合介孔二氧化硅纳米粒子功能化设计及存在的科学问题,就其在荧光探针和化学传感器构建中的应用及最新研究进展进行了综述,并对其未来发展方向进行了展望。

关键词：介孔二氧化硅纳米门控开关荧光探针化学传感器功能分子

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幼龄动物药物代谢研究进展

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中国新药杂志 2022年第4期31卷 329-336页

作者：李广路张文鹏吴纯启庄笑梅张天宏王全军军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

近年来，随着儿童药物研发和儿童用药越来越得到重视，非临床幼龄动物研究(juvenile animals study, JAS)作为儿科药物研发过程中重要组成部分也获得了更多的关注。由于儿童的生理发育、体内药物处置和药效毒理作用等方面与成人差异显... 详细信息

近年来，随着儿童药物研发和儿童用药越来越得到重视，非临床幼龄动物研究(juvenile animals study, JAS)作为儿科药物研发过程中重要组成部分也获得了更多的关注。由于儿童的生理发育、体内药物处置和药效毒理作用等方面与成人差异显著，采用幼龄动物开展儿科新药的非临床药物代谢和安全性评价在儿童药物评价方面尤为重要。国内外药品监管部门已经制定了有关安全性评价方面的指导原则，但对于幼龄动物代谢方面的研究，国内外都还处于探索阶段。本文总结了国内外幼龄动物评价研究相关指导原则要求和研究开展情况，详细介绍了幼龄动物器官水平药物代谢能力发育研究情况、幼龄动物药物代谢、毒物代谢研究的重要关注点，以及基于生理药动学(PBPK)模型在幼龄动物药物代谢和毒理学研究方面的应用，以期为儿童药物研发提供技术支持和参考。

关键词：幼龄动物药物毒物代谢儿童药物生理药动学模型

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手性抗抑郁药物评价体系的建立与应用

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中国药理学通报 2018年第3期34卷 297-303页

作者：薛瑞李云峰张有志军事医学研究院毒物药物研究所神经精神药理学北京市重点实验室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

多数已上市抗抑郁药物都含有1个或多个手性中心,手性抗抑郁药物研发已成为重点方向。"反应停"悲剧的发生促使各国新药评审部门对手性药物研发重新思考,并对其申报提出了新的要求;加之手性拆分和定向合成技术的日益成熟,单一... 详细信息

多数已上市抗抑郁药物都含有1个或多个手性中心,手性抗抑郁药物研发已成为重点方向。"反应停"悲剧的发生促使各国新药评审部门对手性药物研发重新思考,并对其申报提出了新的要求;加之手性拆分和定向合成技术的日益成熟,单一对映体申报已成为手性抗抑郁药物的研发趋势。传统的抗抑郁药物手性研究以药理学为基础,且大多仅采用体外靶标亲和力这一单一指标确定活性对映体。针对该缺陷,本课题组从药理学、毒理学、药代动力学、综合因素分析4个方面探索建立了手性抗抑郁药物综合评价体系,该文将对此作一综述。在此基础上,以本课题组自主研发并已获得中国国家食品药品监督管理局临床批件的1.1类抗抑郁新药阿姆西汀的手性研究为实例,对该评价体系进行解析,以期为手性抗抑郁药物光学异构体比较研究和活性光学异构体的选择提供候选思路和平台。

关键词：抗抑郁药物手性药物评价体系对映体立体选择性阿姆西汀

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非人灵长类动物模型在药物成瘾研究中的应用进展及意义

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中国新药杂志 2018年第8期27卷 858-863页

作者：王琦陈瑛欧阳兆和吴纯启张有志王晓菲王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

药物成瘾是一种慢性复发性脑病,严重危害人类的身心健康,对社会公共卫生安全造成巨大威胁。因此,选择合适的动物模型,对药物成瘾的机制研究具有重要意义。目前,常用于成瘾研究的动物种属有大鼠、小鼠、猴等。其中非人灵长类动物在亲缘... 详细信息

药物成瘾是一种慢性复发性脑病,严重危害人类的身心健康,对社会公共卫生安全造成巨大威胁。因此,选择合适的动物模型,对药物成瘾的机制研究具有重要意义。目前,常用于成瘾研究的动物种属有大鼠、小鼠、猴等。其中非人灵长类动物在亲缘关系上与人最为接近,在生理、解剖及行为等方面与人类高度相似;其较长的生命周期也更适合长时程的药物成瘾研究,可以更好地模拟人类成瘾及复吸的病理进程,在成瘾研究中具有无可替代的重要地位。本文主要综述了目前常用的非人灵长类动物成瘾模型及其优势,重点介绍了非人灵长类动物在戒断试验、条件性位置偏爱试验、行为敏化试验及自身给药试验中的应用及特征,并对神经影像技术在此领域的应用作简要说明。

关键词：药物成瘾动物模型非人灵长类动物神经影像技术

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基因毒性杂质的毒理学评估策略

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中国新药杂志 2021年第3期30卷 232-235页

作者：石富江王全军军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

基因毒性杂质的限度确定是药物安全研究的重要内容。有潜在基因毒性的杂质根据其结构特征和毒理学数据可分为5类:已知有致突变性及致癌性的杂质、有致突变性但致癌性未知的杂质、含有与药物活性成分结构无关的警示结构但无致突变性数据... 详细信息

基因毒性杂质的限度确定是药物安全研究的重要内容。有潜在基因毒性的杂质根据其结构特征和毒理学数据可分为5类:已知有致突变性及致癌性的杂质、有致突变性但致癌性未知的杂质、含有与药物活性成分结构无关的警示结构但无致突变性数据的杂质、含与药物活性成分相关警示结构的杂质以及致癌风险高的特殊杂质。本文以毒理学评价的方法,分类对基因毒性杂质的评估策略进行综述,并示例杂质限度确定的方法。

关键词：基因毒性杂质安全性评价毒理学

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免疫磁珠法结合条件培养基进行低密度条件下的神经元原代培养

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第4期33卷 295-299页

作者：李玉蕾颜慧苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的利用免疫磁珠(IMB)细胞分选技术结合星形胶质细胞条件培养基(A-CM)进行低密度条件下原代神经元培养。方法取新生(24 h)内昆明小鼠取大脑半球,通过机械分离与胰酶消化制备细胞悬液进行原代培养。培养10 d后,利用恒温振荡法去除小胶... 详细信息

目的利用免疫磁珠(IMB)细胞分选技术结合星形胶质细胞条件培养基(A-CM)进行低密度条件下原代神经元培养。方法取新生(24 h)内昆明小鼠取大脑半球,通过机械分离与胰酶消化制备细胞悬液进行原代培养。培养10 d后,利用恒温振荡法去除小胶质细胞等杂细胞,抗胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)抗体免疫荧光染色鉴定星形胶质细胞纯度。利用达到纯度要求的细胞培养物制备A-CM。分别取新生(24 h)内昆明小鼠大脑皮质和海马,通过机械分离与胰酶消化制备细胞悬液,经IMB细胞分选获得高纯度神经元,加入A-CM进行低密度条件下神经元的原代培养。观察培养过程中神经元的形态学指标,以抗160 ku神经丝抗体免疫荧光染色鉴定神经元纯度。结果细胞免疫荧光染色鉴定星形胶质细胞的纯度>95%。小鼠皮质和海马神经元形态学观察与细胞免疫荧光染色结果表明,神经元在低密度培养条件下生长良好,不同发育阶段的形态学特征明显,纯度较高。结论低密度条件下成功培养了小鼠大脑皮质和海马原代神经元。

关键词：神经元大脑皮质海马免疫磁珠原代培养条件培养基

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有机磷化合物的胆碱酯酶动力学研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第12期35卷 949-961页

作者：李克新刘艳芹刘玉龙郭磊谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

有机磷化合物(OP)是在磷(膦)骨架上形成的复杂多样的结构,部分具有剧毒和高毒性。如军用制式神经性毒剂(NA)和有机磷农药等,对人类健康和生命造成了严重威胁。OP的胆碱酯酶(ChE)动力学研究是其毒性机制和抗毒药物研究的重要基础。本文... 详细信息

有机磷化合物(OP)是在磷(膦)骨架上形成的复杂多样的结构,部分具有剧毒和高毒性。如军用制式神经性毒剂(NA)和有机磷农药等,对人类健康和生命造成了严重威胁。OP的胆碱酯酶(ChE)动力学研究是其毒性机制和抗毒药物研究的重要基础。本文在文献计量聚类分析的基础上,主要针对NA和部分有机磷农药,论述了OP抑制ChE的反应机制和胆碱酯酶动力学研究方法,重点总结了不同结构OP和不同种属ChE的动力学特征,特别针对OP对人ChE的抑制、老化与自发重活化动力学特征与模型、肟类重活化剂的重活化动力学特征和新型重活化剂的研究等进行综述,以期为全面了解OP毒性及其毒性特征、有效评估解毒剂和开发更有效的治疗方案等提供有益参考。

关键词：有机磷化合物神经性毒剂胆碱酯酶酶动力学重活化剂

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