检索结果-内蒙古大学图书馆

国际药学研究杂志 2020年第8期47卷 619-622页

作者：杨志奎张志伟吴剑峰聂志勇王永安军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

本文基于与国际先进防化应急救援力量的交流与合作,结合多年从事防化医学研究的经验,以捷克国家核生化防护研究所(简称SUJCHBO)为例,介绍了其在防化医学领域的优势和特色。同时,就培训体系、装备体系、科研平台建设等几个方面得到的启... 详细信息

本文基于与国际先进防化应急救援力量的交流与合作,结合多年从事防化医学研究的经验,以捷克国家核生化防护研究所(简称SUJCHBO)为例,介绍了其在防化医学领域的优势和特色。同时,就培训体系、装备体系、科研平台建设等几个方面得到的启示进行了论述,以期对中国的防化医学研究及应急救援建设提供参考。

关键词：防化医学培训体系装备体系科研平台

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提高蛋白质、多肽类药物稳定性的研究进展

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国际药学研究杂志 2017年第11期44卷 1069-1074页

作者：李治国高静郑爱萍军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所药物制剂研究室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

蛋白质、多肽类药物具有药理活性强、毒性低、治疗效果显著等优点,在临床上取得了很大的成功,但因其结构复杂引起的稳定性问题也成为制约其发展的一个重要因素。本文就此类药物的稳定性,以及提高蛋白质、多肽稳定性的策略进行概述,总结... 详细信息

蛋白质、多肽类药物具有药理活性强、毒性低、治疗效果显著等优点,在临床上取得了很大的成功,但因其结构复杂引起的稳定性问题也成为制约其发展的一个重要因素。本文就此类药物的稳定性,以及提高蛋白质、多肽稳定性的策略进行概述,总结了物理途径和化学途径两个方面提高此类药物稳定性的方法,以期为蛋白质、多肽类药物开发过程中遇到的稳定性问题提供参考。

关键词：蛋白质药物稳定性药物开发

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DNA脱碱基位点的检测方法及其生物学研究进展

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分析测试学报 2022年第9期41卷 1365-1374页

作者：武海江张雅姣袁舒妍徐华谢剑炜军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 沈阳药科大学无涯创新学院辽宁沈阳110016

DNA中糖苷键断裂形成的脱碱基位点(脱嘌呤/嘧啶位点,AP位点)是常见的DNA损伤类型之一,由核苷酸自发水解产生,也是DNA碱基切除修复途径中的关键中间体。若修复不及时,可能会导致DNA复制阻滞和DNA链断裂,产生突变和细胞毒性,同时还会引起... 详细信息

DNA中糖苷键断裂形成的脱碱基位点(脱嘌呤/嘧啶位点,AP位点)是常见的DNA损伤类型之一,由核苷酸自发水解产生,也是DNA碱基切除修复途径中的关键中间体。若修复不及时,可能会导致DNA复制阻滞和DNA链断裂,产生突变和细胞毒性,同时还会引起形成DNA交联或DNA-蛋白质交联的损伤,因此对于AP损伤的检测有助于理解细胞氧化应激损伤和基因毒性物质的毒性评价。目前检测AP位点的方法有14C或32P后标记法、酶联免疫吸附分析(ELISA)法和液相色谱-质谱(LC-MS)技术等。该文重点概述DNA中AP位点的检测方法和生物学研究进展,并展望了AP位点损伤相关研究的前景。

关键词：脱碱基位点 DNA损伤质谱 DNA链间交联 DNA-蛋白质交联

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聚乙二醇化生物技术药物面临的免疫原性挑战

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国际药学研究杂志 2017年第11期44卷 1006-1011页

作者：高静郑爱萍孙建绪张慧李迎杨茜喻芳邻军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所药物制剂研究室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

聚乙二醇(PEG)化可有效延长药物半衰期,是目前生物技术药物变构化学中最重要最成熟的技术之一。在早期研究中,PEG并未表现出免疫原性及抗原性,一直被认为是生物惰性材料。然而随着越来越多的PEG化药物进入临床应用,关于患者体内产生抗PE... 详细信息

聚乙二醇(PEG)化可有效延长药物半衰期,是目前生物技术药物变构化学中最重要最成熟的技术之一。在早期研究中,PEG并未表现出免疫原性及抗原性,一直被认为是生物惰性材料。然而随着越来越多的PEG化药物进入临床应用,关于患者体内产生抗PEG抗体造成药效损失的报道不断出现,有关PEG化蛋白药物重复给药后引发副反应的报道也逐渐增多。本文就PEG化生物技术药物面临的免疫原性问题及由此引发的加速血液清除(ABC)现象,综述了影响抗PEG抗体产生的关键因素及目前的应对策略。

关键词：聚乙二醇化生物药物半抗原免疫原性

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阿替美唑不同种属体外代谢产物鉴定比较及代谢通路研究

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第12期32卷 946-952页

作者：李正高尤杨春苗仇晓燕张天宏张文鹏苏瑞斌庄笑梅军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 海军青岛特勤疗养中心山东青岛266071

目的应用Q-Exactive型四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC/LTQ-Orbitrap-MS)鉴定和比较阿替美唑在不同种属肝微粒体以及细胞色素P450(CYP)同工酶中的代谢产物,探讨阿替美唑代谢转化的种属差异及代谢通路,为新药研发和可能的药物相互作... 详细信息

目的应用Q-Exactive型四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC/LTQ-Orbitrap-MS)鉴定和比较阿替美唑在不同种属肝微粒体以及细胞色素P450(CYP)同工酶中的代谢产物,探讨阿替美唑代谢转化的种属差异及代谢通路,为新药研发和可能的药物相互作用研究提供科学数据。方法应用不同种属肝微粒体以及重组人源CYP同工酶体外温孵模型获得体外代谢产物。体外样品采用UPLC/LTQ-Orbitrap-MS分析,Phenomenex C18(100 mm×2.1 mm,5μm)柱分离,0.1%甲酸水溶液-乙腈流动相梯度洗脱,流速0.5 mL·min-1,正离子模式检测。结果根据精确相对分子质量和二级碎片离子信息,初步鉴定了阿替美唑在不同种属肝微粒体孵育样品中产生3个氧化产物,包括末端乙基羟基化(M1)、苯环氧化(M2)和咪唑环氧化(M3)产物,产物谱无种属差异。CYP同工酶温孵法发现,M1由CYP2A6,2D6和3A4介导产生,M2由CYP2A6,2D6和2C19介导产生,M3由CYP2A6,2B6和3A4介导产生。结论阿替美唑体外CYP酶介导的代谢转化无种属差异,代谢通路广泛,不易发生基于CYP代谢酶介导的药物相互作用。

关键词：阿替美唑体外代谢肝微粒体细胞色素P450酶四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱

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急性缺氧对小鼠大脑皮质和海马的时间依赖性损伤

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生理学报 2022年第2期74卷 145-154页

作者：石华香周梦玮周琥张晶鑫史卫国王丽韫天津大学化工学院天津300350 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

本文旨在研究急性缺氧对小鼠大脑皮质和海马组织的细胞损伤作用及其机制。利用密闭玻璃罐构建急性缺氧小鼠模型,采用激光散斑成像仪检测小鼠不同缺氧时间窗的脑血流变化,用总超氧化物歧化酶(total superoxide dismutase, T-SOD)和丙二醛... 详细信息

本文旨在研究急性缺氧对小鼠大脑皮质和海马组织的细胞损伤作用及其机制。利用密闭玻璃罐构建急性缺氧小鼠模型,采用激光散斑成像仪检测小鼠不同缺氧时间窗的脑血流变化,用总超氧化物歧化酶(total superoxide dismutase, T-SOD)和丙二醛(malondialdehyde, MDA)试剂盒检测大脑皮质和海马组织的氧化应激,用组织免疫荧光染色法检测小鼠大脑皮质和海马组织神经炎性反应,用一步法TUNEL细胞凋亡试剂盒检测大脑皮质和海马组织中神经元的凋亡。结果显示,与未缺氧(0min)小鼠相比,缺氧30 min小鼠脑血流显著降低,大脑皮质和海马组织CD68^(+)/Iba1^(+)小胶质细胞百分比显著增加,且神经元凋亡显著增多。与缺氧30 min小鼠相比,缺氧60 min小鼠脑血流相对值显著降低,大脑皮质MDA含量显著增加,大脑皮质和海马中CD68;/Iba1;小胶质细胞百分比显著增加,神经元凋亡显著增多。上述结果提示,急性缺氧诱发小鼠脑组织损伤程度具有时间依赖性,而氧化应激和神经炎性作用是重要的损伤机制。

关键词：脑血流缺氧激光散斑成像氧化应激免疫荧光凋亡

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两种表征核酸适配体-靶蛋白亲和作用的毛细管电泳方法比较

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色谱 2020年第9期38卷 1078-1084页

作者：孟庆威郭磊谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 东曜药业有限公司江苏苏州215024

适配体-靶分子间的亲和作用表征是理解和应用核酸适配体发挥特异亲和作用的基本前提,CE技术则为上述表征提供了多模式的简捷途径,但多种模式体系间的结果往往存在差异,导致CE亲和评价可靠性和进一步应用受到限制,亟须建立多CE方法测定... 详细信息

适配体-靶分子间的亲和作用表征是理解和应用核酸适配体发挥特异亲和作用的基本前提,CE技术则为上述表征提供了多模式的简捷途径,但多种模式体系间的结果往往存在差异,导致CE亲和评价可靠性和进一步应用受到限制,亟须建立多CE方法测定适配体-靶分子间亲和作用的系统比较研究。该研究以凝血酶及其特异性作用于肝素结合位点的适配体29mer为模型体系,基于CE-激光诱导荧光检测,引入CE-迎头分析(FA)评价方法,并比较其与预平衡-毛细管区带电泳(PE-CZE)的异同。首先进行了CE-FA方法分离条件的优化,37℃、0.5 h孵育完全后进样,进样时间为30 s,在较低工作温度(15℃)、较短毛细管长度(30 cm)及生物相容性好的缓冲体系2×TG(Tris-甘氨酸缓冲液,pH 8.5)条件下,经15 kV分离时,得到了稳定的荧光标记29mer(F29mer)-凝血酶复合物及游离F29mer平台峰。加入1 g/L牛血清白蛋白(BSA),有效提高了CE-FA平台峰高及迁移时间的重复性。详细讨论了两种方法下6种拟合方式的结果及特点。针对CE-FA和PE-CZE法,以结合适配体/游离适配体的浓度比对游离适配体浓度非线性拟合、平台峰高变化对浓度间的非线性拟合、平衡混合物的非平衡CE(NECEEM)计算等进行拟合。结果表明,6种拟合结果中5种不存在显著性差异,得到的解离常数(Kd)值均介于24~64 nmol/L范围。CE-FA法中的3种拟合结果符合度较好,说明CE-FA法易于在非平衡的CE分离体系下保持适配体-复合物间的结合-解离平衡,所测得Kd准确度较高。PE-CZE法中,借由降低的游离F29mer峰高对凝血酶浓度间的非线性拟合所得Kd值偏差过大;选择凝血酶浓度为F29mer浓度的0.5~2倍,且观察到明显的两峰间“指数桥”为前提,可经NECEEM法进行数据计算求解得到较为准确的Kd值。CE-FA法可与PE-CZE法互为印证,提高了亲和作用评价的可靠性。首选推荐使用多浓度平台峰高变化进行非线性拟合的CE-FA法,可相对有效克服高压电场对复合物稳定性的影响,具有适用范围广、方法稳定、结果拟合简便准确等特点。

关键词：毛细管电泳前沿分析亲和作用适配体凝血酶非线性拟合

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基于模式生物斑马鱼的化学毒剂作用靶标发现及应对策略

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国际药学研究杂志 2018年第3期45卷 163-167页

作者：赵宝全丁日高王永安孙曼霁军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所、抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

化学毒剂袭击是恐怖袭击中易采用的方式之一,需采取快速检测并对损伤快速救治等一系列应对策略。近年来,模式生物斑马鱼在毒理学和药理学等研究方面得到了广泛应用。斑马鱼研究和应用平台为多种新型化学毒剂的发现及其相关治疗药物研究... 详细信息

化学毒剂袭击是恐怖袭击中易采用的方式之一,需采取快速检测并对损伤快速救治等一系列应对策略。近年来,模式生物斑马鱼在毒理学和药理学等研究方面得到了广泛应用。斑马鱼研究和应用平台为多种新型化学毒剂的发现及其相关治疗药物研究提供了一种快速有效的研究策略。本文对斑马鱼在化学毒剂、潜在毒剂作用靶标发现及相关救治药物筛选中的研究进展进行综述。

关键词：化学毒剂斑马鱼靶标发现应对策略

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阿尔茨海默病患者来源的诱导性多能干细胞的建立及其在发病机制及新药研究中的初步应用

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第9期32卷 737-738页

作者：蒋宁张林徐玫刘港周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

阿尔茨海默病(AD)一种复杂的神经退行性疾病。虽然多年来在AD发病机制和潜在治疗靶点上取得了很大进展,但治疗药物研发并无明显突破。动物模型存在的缺陷,即其仅能反映AD的某一或几个病理特征,而难以全面概括或代表AD疾病特征,是重要原... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)一种复杂的神经退行性疾病。虽然多年来在AD发病机制和潜在治疗靶点上取得了很大进展,但治疗药物研发并无明显突破。动物模型存在的缺陷,即其仅能反映AD的某一或几个病理特征,而难以全面概括或代表AD疾病特征,是重要原因之一。诱导性多能干细胞(iPSC)为疾病机制研究与药物研发提供了全新的途径。患者自体来源的iPSC细胞,携带相同的发病基因,再经过诱导获得表型和功能上与AD相同的神经细胞,可以作为体外研究AD发病机制及药物筛选的有效模型。近年来,基于iPSC建立AD疾病模型、研究分子机制及构建药物筛选体系的相关研究已经取得了明显进展。我们最近的研究结果显示,散发性AD患者来源的iPSC诱导产生的神经干细胞(NSC)增殖速度显著低于同龄认知正常人iPSC诱导产生的NSC,且细胞凋亡显著增加。此外,AD患者iPSC诱导的NSC在向神经元诱导分化的过程中,诱导产生神经元的效率及分化速度也与认知正常人显著不同,AD患者来源NSC向神经元分化表现出早熟及凋亡增多。研究还发现,AD患者和认知正常人对皮质酮和H2O2等外界刺激的反应具有明显差异。这些现象初步再现了AD患者大脑中的病理特征,为后续深入研究AD发病机制及抗AD药物筛选奠定了基础。

关键词：诱导性多能干细胞阿尔茨海默病神经干细胞

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快速起效抗抑郁药研发策略:单胺(5-HT)-非单胺(Glu/GABA)长反馈神经环路候选假说的提出

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第3期33卷 161-173页

作者：李云峰军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知... 详细信息

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知和低毒副作用抗抑郁药物是目前全球性重大需求和方向。2019年,S-氯胺酮和别孕烯醇酮(brexanolone)等快速起效抗抑郁药的上市为基于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和γ-氨基丁酸A(GABAA)等受体的非单胺策略开辟了全新的前景。目前快速起效抗抑郁药研发总体趋势主要有二:即基于优化多靶标的单胺策略(现代单胺策略)和基于谷氨酸(Glu)-GABA平衡调控的非单胺策略。根据本实验室和国外同行的研究,我们提出单胺-非单胺即“5-羟色胺(5-HT)-Glu/GABA长反馈神经环路”候选假说,认为脑内单胺调控机制(如5-HT神经元,位于中缝核)与非单胺调节机制(Glu/GABA神经元,位于前额皮质等脑区)均是快速起效抗抑郁药机制的一部分,二者共同组成长反馈神经环路,介导前额皮质和海马等效应脑区快速增强的突触可塑性。基于该环路提出5个方面抗抑郁快速起效的候选策略:①通过解除GABA中间神经元对Glu锥体神经元的抑制或直接激活Glu锥体神经元,实现快速兴奋/抑制(E/I)平衡;②借助5-HT1A等受体同时调控5-HT神经元活性和兴奋/抑制平衡(同时增强单胺-非单胺环节);③直接激活哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白复合物1(mTORC1),快速增强脑源性神经营养因子(BDNF)-mTOR通路;④刺激脑内BDNF的快速释放。⑤正向变构调节GABAA受体。希望这些思路和策略为进一步发现快速抗抑郁候选靶标提供有益的借鉴。

关键词：抗抑郁药抑郁症 5-羟色胺氯胺酮受体,5-HT1A 羟哌吡酮 18 ku转位蛋白受体,N-甲基-D-天冬氨酸受体,γ-氨基丁酸A

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