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分析测试学报 2021年第4期40卷 478-487页

作者：李彤彤孙晓红张彦瑾赵瑾聂志勇天津大学化工学院天津300350 军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事医学研究院科研计划处北京100850

重金属污染环境后难以自然降解或无害化,进入有机体后有较强的生物蓄积性,会对环境安全和人类健康造成巨大威胁;此外,有些高毒重金属离子还可作为蓄意投毒、威胁恐吓的恐怖剂。因此,对环境中的重金属离子实现快速、现场检测尤为重要。... 详细信息

重金属污染环境后难以自然降解或无害化,进入有机体后有较强的生物蓄积性,会对环境安全和人类健康造成巨大威胁;此外,有些高毒重金属离子还可作为蓄意投毒、威胁恐吓的恐怖剂。因此,对环境中的重金属离子实现快速、现场检测尤为重要。传统仪器检测方法前处理复杂、成本高、操作需要专业人员,现场应用受限。近年来随着技术的发展和新材料的应用,荧光传感器的灵敏度、便携性及成本等均得到较大改进。其中,基于核酸适配体捕获的荧光传感技术在重金属特异性识别方面更是得到广泛开发和应用。该文从标记型、非标记型及纳米材料辅助等方向,综述了核酸适配体-荧光传感技术在重金属检测领域的应用,以期为重金属的现场快速检测提供思路。

关键词：核酸适配体荧光传感重金属检测

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致幻剂激活5-HT_(2A)R产生致幻作用的信号通路研究进展

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中国药理学通报 2022年第11期38卷 1607-1612页

作者：朱慧丽周培岚傅风华苏瑞斌烟台大学药学院山东烟台264005 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

经典血清素能致幻剂(又称致幻剂)是一种强大的精神活性物质可以强烈改变人的知觉、情绪和认知。目前普遍认为,致幻剂发挥致幻作用的主要靶点为5-HT_(2A)受体(5-hydroxytryptamine 2A Receptor,5-HT_(2A) R)。研究发现,5-HT_(2A) R作为G... 详细信息

经典血清素能致幻剂(又称致幻剂)是一种强大的精神活性物质可以强烈改变人的知觉、情绪和认知。目前普遍认为,致幻剂发挥致幻作用的主要靶点为5-HT_(2A)受体(5-hydroxytryptamine 2A Receptor,5-HT_(2A) R)。研究发现,5-HT_(2A) R作为G蛋白偶联受体,除了偶联经典的Gα_(q/11)-PLCβ信号通路外,还可偶联Gα_(i/o)、Gα_(12/13)和β-arrestin2等信号通路。但是,与致幻作用相关的受体后信号通路尚无定论。该文总结了近年来致幻剂激活5-HT_(2A) R后产生致幻作用的信号通路研究进展,为阐明幻觉产生的分子机制及发现新的药物靶点提供依据。

关键词：致幻剂 G蛋白偶联受体 5-HT_(2A)受体信号转导偏向性 G蛋白 β-arrestin2

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噻吩诺啡抑制阿片及非阿片类物质诱导的急性抓挠行为

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药学学报 2024年第4期59卷 965-971页

作者：马芳周培岚苏瑞斌南京中医药大学江苏南京210046 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

本文旨在用急性阿片及非阿片类物质建立小鼠瘙痒模型,探究阿片受体部分激动剂噻吩诺啡对致痒物质所致急性瘙痒行为的影响,揭示噻吩诺啡改善急性瘙痒的作用机制。本文用无侵害性小鼠抓挠行为分析系统测试瘙痒行为。C57 BL/6J小鼠分别给... 详细信息

本文旨在用急性阿片及非阿片类物质建立小鼠瘙痒模型,探究阿片受体部分激动剂噻吩诺啡对致痒物质所致急性瘙痒行为的影响,揭示噻吩诺啡改善急性瘙痒的作用机制。本文用无侵害性小鼠抓挠行为分析系统测试瘙痒行为。C57 BL/6J小鼠分别给予吗啡、蛙皮素(鞘内注射,i.t)或五羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、氯喹(皮内注射,i.d),建立瘙痒模型,探究噻吩诺啡(0.75、1.5、3 mg·kg^(-1))对致痒物质所致急性瘙痒行为的作用和机制。采用Western blot检测噻吩诺啡对致痒物质诱导的小鼠脊髓段蛋白激酶Cδ(protein kinase Cδ,PKCδ)蛋白表达的影响。实验中所有操作均获得军事医学研究院实验动物伦理委员会批准(批准号:IACUC-2021-017W)。结果显示,吗啡(1 nmol)、蛙皮素(0.3 nmol)、5-HT(5 nmol)、氯喹(20 nmol)分别给药后皆能显著增加小鼠的抓挠行为。噻吩诺啡(1.5 mg·kg^(-1))能够显著抑制阿片类药物吗啡和非阿片类物质蛙皮素、5-HT、氯喹诱导的抓挠行为,并且噻吩诺啡能够明显逆转阿片类药物吗啡和非阿片类致痒物质5-HT诱导的PKCδ蛋白表达的变化。本研究表明,阿片受体部分激动剂噻吩诺啡具有广谱抗瘙痒作用,能够通过不同途径逆转PKCδ而抑制阿片类和非阿片物质诱导的瘙痒行为,为探究和治疗瘙痒提供了新的思路。

关键词：噻吩诺啡瘙痒阿片类非阿片类蛋白激酶C δ 瘙痒治疗

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靶向人白介素-6蛋白的治疗性单克隆抗体研究进展

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中国生物工程杂志 2022年第4期42卷 58-67页

作者：李开通刘金青蔡望伟肖曼沈倍奋王晶冯健男军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 海南医学院基础医学系海口570102

白介素-6(interleukin-6,IL-6)作为一种多效的细胞因子,参与机体内众多生理与病理过程。研究表明,IL-6首先与自身受体(IL-6R、gp130)形成异源六聚体复合物,进而激活下游信号转导通路,最终发挥生物学功能。IL-6信号通路异常活化及功能失... 详细信息

白介素-6(interleukin-6,IL-6)作为一种多效的细胞因子,参与机体内众多生理与病理过程。研究表明,IL-6首先与自身受体(IL-6R、gp130)形成异源六聚体复合物,进而激活下游信号转导通路,最终发挥生物学功能。IL-6信号通路异常活化及功能失调与多种疾病密切相关,如自身免疫疾病、慢性炎症、恶性肿瘤等。另外IL-6的异常表达在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)细胞因子风暴综合征(CSS)中也扮演重要角色。一般而言,阻断IL-6信号通路上的各关键节点,均可用于IL-6相关疾病的治疗。有别于阻断IL-6R或gp130等公共受体分子,阻断IL-6蛋白的治疗性单克隆抗体特异性更高,在临床研究中,部分品种显示出其独有的治疗特点及有益的疗效。现阶段只有1个靶向IL-6蛋白的单克隆抗体药物获美国FDA批准上市,以及超过8个治疗性单克隆抗体在临床研究阶段。重点对国内外靶向人IL-6蛋白的治疗性单克隆抗体及其临床应用进行综述。

关键词： IL-6 IL-6/IL-6R信号通路单克隆抗体抗体表位临床应用

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小鼠两瓶自由选择模型上加波沙朵的精神依赖作用

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第2期38卷 97-104页

作者：阿来·木合亚提赵玉俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)激动剂加波沙朵的精神依赖性,并与突触内GABAAR变构调节剂咪达唑仑比较。方法①C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑(59.0,73.7,92.2,115.2,144.0和180.0 mg... 详细信息

目的利用小鼠两瓶自由选择模型评价突触外γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)激动剂加波沙朵的精神依赖性,并与突触内GABAAR变构调节剂咪达唑仑比较。方法①C57BL/6J雄性小鼠分别ig给予溶剂、咪达唑仑(59.0,73.7,92.2,115.2,144.0和180.0 mg·kg^(-1))或加波沙朵(8.4,10.5,13.1,16.4,20.5,25.6和32.0 mg·kg^(-1))后进行翻正反射行为观察,通过翻正反射消失量效曲线计算两药的半数有效量(ED50)。②在两瓶自由选择模型上评价加波沙朵或咪达唑仑是否诱导小鼠产生偏好行为。小鼠分为正常对照、加波沙朵或咪达唑仑组。在两瓶自由选择实验的适应期(第1~3天)测试瓶和溶剂对照瓶均装入饮用水,训练期(第4~5天)两瓶均更换为4%蔗糖溶液,测试期(第6~15天)测试瓶分别装入含溶剂、加波沙朵(3.9×10^(-6)mol·L^(-1))或咪达唑仑(1.4×10^(-5)mol·L^(-1))的蔗糖溶液,溶剂对照瓶分别装入含相应溶剂的蔗糖溶液,置于饲养笼两侧。小鼠自由选择两瓶饮用,分别记录测试瓶和溶剂对照瓶每日饮用量,计算每日总饮用量、测试期内药液累计饮用量、相对饮用量和测试期内累计相对饮用量,并每日记录小鼠体重。结果①咪达唑仑和加波沙朵均剂量依赖性地增加小鼠翻正反射消失率,ED50分别为咪达唑仑105.3 mg·kg^(-1)(95%Cl:96.4~115.2 mg·kg^(-1),R^(2)=0.9796)、加波沙朵13.7 mg·kg^(-1)(95%Cl:12.6~15.0 mg·kg^(-1),R^(2)=0.9773)。②与正常对照组相比,加波沙朵组和咪达唑仑组每日总饮用量无显著变化;咪达唑仑组在测试期第11~15天测试瓶每日饮用量较同组溶剂对照瓶显著增加(P<0.05),测试期内加波沙朵组测试瓶每日饮用量也显著升高(P<0.01)。与正常对照组比较,咪达唑仑组和加波沙朵组测试瓶累计饮用量无统计学差异;加波沙朵组第9天的每日相对饮用量显著增加(P<0.05),测试期累计相对饮用量也显著增高(P<0.01)。各组小鼠体重变化无显著性差异。结论在两瓶自由选择模型上,咪达唑仑和加波沙朵均诱导小鼠产生饮用偏好,提示加波沙朵可能也存在精神依赖潜能。

关键词：咪达唑仑加波沙朵两瓶自由选择模型翻正反射消失精神依赖

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蛋白质磷酸化修饰参与经典致幻剂诱导的大鼠甩头反应

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中国药理学通报 2023年第10期39卷 1899-1904页

作者：王劭文周亚男孙毅苏瑞斌南京中医药大学江苏南京210000 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的探究经典致幻剂通过蛋白质翻译后修饰(protein post-translational modifications,PTMs)调控急性甩头反应机制。方法大鼠单次腹腔注射经典致幻剂LSD、DOM和Psilocin进行甩头反应实验,选取甩头次数最高的剂量建立甩头反应动物模型;We... 详细信息

目的探究经典致幻剂通过蛋白质翻译后修饰(protein post-translational modifications,PTMs)调控急性甩头反应机制。方法大鼠单次腹腔注射经典致幻剂LSD、DOM和Psilocin进行甩头反应实验,选取甩头次数最高的剂量建立甩头反应动物模型;Western blot检测经典致幻剂给药10和30 min后大鼠前额叶皮层中蛋白质的磷酸化、乙酰化、泛素化修饰变化情况。结果LSD(0.025 mg·kg^(-1),i.p.)、DOM(3 mg·kg^(-1),i.p.)、Psilocin(8 mg·kg^(-1),i.p.)为大鼠甩头反应动物模型最佳剂量;经典致幻剂给药10 min和30 min后大鼠前额叶皮层中蛋白质磷酸化变化明显。结论蛋白质磷酸化修饰参与经典致幻剂诱导的大鼠甩头反应。

关键词：经典致幻剂动物模型甩头反应前额叶皮层蛋白质翻译后修饰磷酸化乙酰化泛素化

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治疗创伤后应激障碍的潜在靶点研究进度

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第8期35卷 617-623页

作者：谢冠博韩笑吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

创伤后应激障碍(PTSD)是指个体因受到威胁性、灾难性创伤事件的刺激后延迟出现并长期持续的精神障碍,目前对于该疾病尚缺乏针对性强、有效率高的治疗药物。PTSD与抑郁、焦虑、药物成瘾等其他精神类疾病共患病率达50%,给患病个体和社会... 详细信息

创伤后应激障碍(PTSD)是指个体因受到威胁性、灾难性创伤事件的刺激后延迟出现并长期持续的精神障碍,目前对于该疾病尚缺乏针对性强、有效率高的治疗药物。PTSD与抑郁、焦虑、药物成瘾等其他精神类疾病共患病率达50%,给患病个体和社会带来了严重的影响。目前临床上使用的抗PTSD药物均为五羟色胺重摄取抑制剂,存在治疗效率不高、起效延迟等问题。寻找新的药物治疗靶点和治疗策略是开发PTSD针对性治疗药物的核心。基于此,本文综述了与PTSD发生发展相关的神经生物学因素,包括:相关神经递质、内源性大麻素系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴和脑源性神经营养因子等,以期为寻找治疗PTSD的新靶点和研发新药物提供新思路。

关键词：创伤后应激障碍神经递质内源性大麻素系统下丘脑-垂体-肾上腺轴脑源性神经营养因子

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DNA聚合酶θ:易错的多功能DNA末端修复分子

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生物化学与生物物理进展 2024年第3期51卷 493-503页

作者：王瑶陈国江冯健男石艳春王晶郑源强内蒙古医科大学内蒙古自治区分子生物学重点实验室呼和浩特010058 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

DNA聚合酶θ(DNA polymerase theta,Polθ)是一种广泛存在于动植物中的DNA修复酶。它在选择性末端连接(alternative end-joining,Alt-EJ)途径中发挥着关键作用,常参与DNA双链断裂(DNA double-strand breaks,DSB)损伤修复。在正常生理状态下,Polθ主要调控基因组稳定性。然而,在恶性肿瘤发生时,Polθ表现出异常高表达水平,并参与调控肿瘤细胞的恶性转变过程。研究表明,抑制Polθ活性可导致同源重组(homologous recombination,HR)缺陷的肿瘤细胞发生合成致死(synthetic lethality,SL)。因此,已经开发出多种针对Polθ的小分子抑制剂,可与其他化疗药物联合使用以抑制恶性肿瘤的发展。此外,敲除或抑制Polθ活性还能增加HR修复效率,从而提高外源基因靶向整合效果。本文综述了Polθ及其介导的Alt-EJ修复机制在生物学功能方面的最新研究进展,为靶向Polθ在肿瘤治疗和基因编辑方面的应用提供理论基础。

关键词： DNA聚合酶θ DNA双链断裂修复基因组稳定性肿瘤抑制靶向整合

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水通道蛋白4基因敲除对神经病理性疼痛的影响及可能机制研究

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国际药学研究杂志 2019年第12期46卷 918-923页

作者：卢关伊庞冲陈文强陈瑛吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的研究水通道蛋白4(AQP4)在神经病理性疼痛中的作用,并探讨其与脊髓星形胶质细胞激活和促炎细胞因子释放的关系。方法应用AQP4基因敲除(KO)和野生型(WT)小鼠建立坐骨神经分支损伤模型(SNI),观察AQP4基因敲除对疼痛行为的影响,随后采用... 详细信息

目的研究水通道蛋白4(AQP4)在神经病理性疼痛中的作用,并探讨其与脊髓星形胶质细胞激活和促炎细胞因子释放的关系。方法应用AQP4基因敲除(KO)和野生型(WT)小鼠建立坐骨神经分支损伤模型(SNI),观察AQP4基因敲除对疼痛行为的影响,随后采用Western印迹法(WB)检测SNI模型小鼠脊髓中星形胶质细胞激活相关标志物胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)表达的变化,采用ELISA法检测SNI模型小鼠脊髓中促炎细胞因子(TNF-α、IL-6)含量的变化。结果 SNI手术后,与WT组相比,KO组小鼠的机械刺激痛觉超敏程度显著降低(P<0.01),而经假手术(Sham)处理的WT与KO组小鼠无差异(P>0.05),提示AQP4基因敲除可减轻神经病理性疼痛。WB结果显示,后术14 d,与WT-Sham组相比,WT-SNI组小鼠脊髓GFAP含量显著高升高(P<0.01);与WTSNI组相比,KO-SNI组小鼠脊髓GFAP含量显著降低(P<0.01),提示AQP4基因敲除抑制了小鼠SNI模型脊髓星形胶质细胞的激活。ELISA结果显示,术后14 d,与WT-Sham组相比,WT-SNI组小鼠脊髓促炎细胞因子TNF-α和IL-6含量均显著升高(P<0.05,P<0.01);与WT-SNI组相比,KO-SNI组小鼠脊髓TNF-α和IL-6的含量均显著降低(P<0.05,P<0.01),提示AQP4基因敲除可降低小鼠SNI模型脊髓促炎细胞因子水平。结论 AQP4基因敲除可能通过降低脊髓中星形胶质细胞的激活和促炎细胞因子的生成而减轻神经病理性疼痛。

关键词：水通道蛋白4 神经病理性疼痛星形胶质细胞胶质原纤维酸性蛋白促炎细胞因子

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外泌体在药物成瘾中的作用研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第9期34卷 694-701页

作者：卢关伊李斐吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

药物成瘾是一个日益严重的医学和社会问题,由于药物成瘾机制尚未完全阐明,目前临床上缺乏有效的干预手段。外泌体为细胞分泌的微小囊泡,作为一种新型的细胞间交流方式,易透过血脑屏障,在多种中枢神经系统疾病中发挥重要作用,但外泌体在... 详细信息

药物成瘾是一个日益严重的医学和社会问题,由于药物成瘾机制尚未完全阐明,目前临床上缺乏有效的干预手段。外泌体为细胞分泌的微小囊泡,作为一种新型的细胞间交流方式,易透过血脑屏障,在多种中枢神经系统疾病中发挥重要作用,但外泌体在药物成瘾方面的研究还相对不足。本文简述外泌体在中枢神经系统疾病中的作用,并以成瘾性精神活性物质分类(包括阿片类、苯丙胺类、可卡因、酒和烟草),对外泌体在药物成瘾中的神经生物学机制、潜在治疗手段及诊断候选生物标志物等方面的研究进展进行综述,以期为药物成瘾机制的研究和诊断治疗提供新思路。

关键词：药物成瘾外泌体细胞外囊泡微RNA

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