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中国药理学与毒理学杂志 2023年第8期37卷 609-620页

作者：卢关伊吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

甲基苯丙胺(MA)成瘾是严重的医学和社会问题,其机制尚未完全阐明,临床上缺乏有效的诊断和治疗方法。近年来,越来越多的研究表明,微RNA(miRNA)在MA成瘾中发挥重要调节作用。非临床研究表明,miRNA可能通过调节神经可塑性、神经系统和免疫... 详细信息

甲基苯丙胺(MA)成瘾是严重的医学和社会问题,其机制尚未完全阐明,临床上缺乏有效的诊断和治疗方法。近年来,越来越多的研究表明,微RNA(miRNA)在MA成瘾中发挥重要调节作用。非临床研究表明,miRNA可能通过调节神经可塑性、神经系统和免疫系统损伤,参与MA成瘾的发生和发展。临床研究表明,miRNA作为潜在的生物标志物在MA成瘾的诊断方面具有较好的应用前景。近期,研究人员开始关注细胞外囊泡中的miRNA在MA成瘾中的作用,其在MA成瘾的诊断和研究中枢与外周相互作用机制方面具有更大的应用前景。本文对miRNA在MA成瘾中的调节作用及机制及诊断和治疗等方面的研究进展进行全面系统综述,旨在阐明MA成瘾的神经生物学机制,为其诊断和治疗研究提供新思路。

关键词：甲基苯丙胺成瘾微RNA 生物标志物细胞外囊泡

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水通道4基因敲除对吗啡诱导小鼠条件性位置偏爱及神经发生的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第8期35卷 575-581页

作者：王志媛吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的研究水通道4(AQP4)基因敲除对吗啡(Mor)诱导的小鼠条件性位置偏爱(CPP)及神经发生的影响。方法取野生型(WT)和AQP4基因敲除型(KO)小鼠,分别连续8 d sc给予生理盐水(WT-Con和KO-Con组)或Mor 10 mg·kg^(-1)(WT-Mor和KO-Mor组),... 详细信息

目的研究水通道4(AQP4)基因敲除对吗啡(Mor)诱导的小鼠条件性位置偏爱(CPP)及神经发生的影响。方法取野生型(WT)和AQP4基因敲除型(KO)小鼠,分别连续8 d sc给予生理盐水(WT-Con和KO-Con组)或Mor 10 mg·kg^(-1)(WT-Mor和KO-Mor组),同时训练小鼠,建立小鼠CPP模型。CPP表达测试后,ip给予5′-溴脱氧尿嘧啶(BrdU),24 h后采用免疫组化法检测小鼠海马齿状回的颗粒细胞层下区(SGZ)神经前体细胞增殖(BrdU+);28 d后,采用BrdU/神经元特异性核抗原(NeuN)免疫荧光双染法检测神经前体细胞的存活(BrdU+)和向神经元的分化(BrdU+/NeuN+)。结果在CPP模型上,小鼠伴药箱停留时间WT-Mor组和KO-Mor组分别显著高于WT-Con组和KO-Con组(P<0.05,P<0.01),KO-Mor组显著低于WT-Mor组(P<0.05),WT-Con组与KO-Con组无显著差异。免疫组织化学染色实验结果显示,小鼠海马SGZ区BrdU+细胞数WT-Mor组较WT-Con组减少了(28.3±21.3)%(P<0.05),而KO-Mor组与KO-Con组间、WT-Con组与KO-Con组间和WT-Mor与KO-Mor组间均无显著性差异。免疫荧光双染结果显示,给予BrdU 28 d后,小鼠海马SGZ区BrdU+细胞数WT-Mor组显著低于WT-Con组(P<0.05),KO-Mor组与WT-Mor组间、KO-Con组与WT-Con组间和KO-Mor组与KO-Con组间均无显著差异;而BrdU+细胞存活率KO-Mor组〔(60.3±10.1)%〕较WT-Mor组〔(35.3±9.3)%〕显著升高(P<0.05),WT-Con组与KO-Con组间、WT-Mor组与WT-Con组间和KO-Mor组与KO-Con组间均无显著差异;BrdU+NeuN+细胞数WT-Mor组较WT-Con组显著降低(P<0.05),KO-Mor组较WT-Mor组显著升高(P<0.05),WT-Con组与KO-Con组间和KO-Mor组与KO-Con组间均无显著差异;神经元分化率各组间均无显著性差异。结论AQP4基因敲除可降低Mor诱导小鼠CPP效应的形成,并抵抗Mor慢性处理对海马神经发生的抑制,其机制与减轻Mor对神经前体细胞增殖、存活和向神经元分化的抑制有关。

关键词：水通道蛋白4 吗啡条件性位置偏爱神经发生成瘾记忆

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γ-氨基丁酸A型受体变构调节剂研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第6期36卷 466-472页

作者：王娜刘俊宏俞纲苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

γ-氨基丁酸A型受体(GABA_(A)R)是一种多组分跨膜蛋白复合物,是哺乳动物脑内分布最广、最重要的抑制性受体,参与调控多种重要的生理和病理过程,是多种疾病的潜在治疗靶标。作用于GABA_(A)R的变构调节剂具有较好的受体特异性和药理学活性... 详细信息

γ-氨基丁酸A型受体(GABA_(A)R)是一种多组分跨膜蛋白复合物,是哺乳动物脑内分布最广、最重要的抑制性受体,参与调控多种重要的生理和病理过程,是多种疾病的潜在治疗靶标。作用于GABA_(A)R的变构调节剂具有较好的受体特异性和药理学活性,在高度选择性配体研究和潜在治疗性试剂开发领域表现出较好的应用前景。本文围绕苯二氮草卓类、巴比妥类、神经类固醇类和全身麻醉剂等作用于突触内GABA_(A)R的药物,以及甲喹酮类似物、DS2及其同源物和其他作用于突触外GABA_(A)R的变构调节剂进行综述。

关键词： γ-氨基丁酸A型受体变构调节剂镇静催眠效应

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麦司卡林对视觉逼近刺激模型中小鼠本能恐惧行为的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第2期37卷 98-104页

作者：夏可闫海涛苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的探究5-羟色胺(5-HT)能致幻剂麦司卡林对视觉逼近刺激模型(LVSM)中小鼠本能恐惧行为的影响及受体机制,并探究LVSM对5-HT能致幻剂的选择特异性。方法①成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、5-HT能致幻剂麦司卡林(1.56,3.125,6.25... 详细信息

目的探究5-羟色胺(5-HT)能致幻剂麦司卡林对视觉逼近刺激模型(LVSM)中小鼠本能恐惧行为的影响及受体机制,并探究LVSM对5-HT能致幻剂的选择特异性。方法①成年雄性C57BL/6J小鼠随机分成正常对照组、5-HT能致幻剂麦司卡林(1.56,3.125,6.25和12.5 mg·kg^(-1))组和25CN-NBOH(0.1,1和10 mg·kg^(-1))组、非致幻的5-HT2A受体激动剂TBG(1,10和25 mg·kg^(-1))组、非5-HT能致幻剂氯胺酮(0.5,5和50 mg·kg^(-1))组及中枢兴奋药哌甲酯(0.3,3和30 mg·kg^(-1))组,提前5 min ip给予相应药物,在LVSM中观察小鼠在安全屋内僵直行为;采用旷场实验观察麦司卡林(1.56,3.125,6.25和12.5 mg·kg^(-1),ip)对小鼠运动距离的影响。②小鼠随机分为溶剂+生理盐水组、溶剂+麦司卡林组、MDL100907+生理盐水组、MDL100907+麦司卡林组、SB242084+生理盐水组和SB242084+麦司卡林组,小鼠按组别ip给予溶剂、MDL1009070.02 mg·kg^(-1)或SB2420843 mg·kg^(-1),30 min后再分别ip给予生理盐水或麦司卡林12.5 mg·kg^(-1),5 min后进行LVSM实验,探究5-HT2A受体拮抗剂MDL100907和5-HT2C受体拮抗剂SB242084对麦司卡林缩短LVSM中小鼠在安全屋内僵直时间效应的影响。结果①与正常对照组相比,只有5-HT能致幻剂麦司卡林(3.125,6.25和12.5 mg·kg^(-1))及25CN-NBOH(1和10 mg·kg^(-1))可显著缩短LVSM中小鼠在安全屋内的僵直时间(P<0.05),且麦司卡林1.56~12.5 mg·kg^(-1)剂量范围内对小鼠给药后30 min内的运动距离无明显影响,TBG、氯胺酮和哌甲酯对小鼠在安全屋内的僵直时间无明显影响。②与溶剂+麦司卡林组相比,MDL100907+麦司卡林组小鼠在安全屋内僵直时间显著延长(P<0.05),SB242084+麦司卡林组小鼠在安全屋内的僵直时间与溶剂+麦司卡林组无显著差异。结论5-HT能致幻剂麦司卡林能够特异性地减弱LVSM中小鼠本能恐惧行为,且该效应由5-HT2A受体介导。

关键词：麦司卡林视觉逼近刺激模型本能恐惧僵直时间 5-HT2A受体

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蓖麻内源防御肽的MALDI-MSI方法及溯源应用研究

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分析测试学报 2021年第4期40卷 543-550页

作者：何唯唯王晨钰杨捷威徐斌郭磊谢剑炜军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中央民族大学药学院民族医学教育部重点实验室北京100081

国际范围内,蓖麻毒素、蓖麻籽粗提物以及蓖麻籽等均为蓖麻毒素信件的潜在来源,屡屡引发公共安全威胁。因此,蓖麻籽产地溯源至关重要。该研究选择高丰度、低毒性的蓖麻内源性防御肽(RCB),系统探讨优化了冷冻切片制备、基质喷雾等条件,首... 详细信息

国际范围内,蓖麻毒素、蓖麻籽粗提物以及蓖麻籽等均为蓖麻毒素信件的潜在来源,屡屡引发公共安全威胁。因此,蓖麻籽产地溯源至关重要。该研究选择高丰度、低毒性的蓖麻内源性防御肽(RCB),系统探讨优化了冷冻切片制备、基质喷雾等条件,首次建立了RCB的基质辅助激光解吸电离-质谱成像(MALDI-MSI)方法。选择四川、山西为中国南北代表性产地,阐述蓖麻籽组织切片中3种RCB(RCB 1、RCB 2、RCB 3)的丰度及空间分布特点。结果表明,3种RCB主要分布在成熟种子的胚乳和胚芽中,两产地来源的蓖麻籽中存在显著的丰度差异。且三维重构空间分布中,RCB在连续组织切片中的定位规律较一致。RCB在非靶向数据分析中均归类于贡献度最高的主成分。该MALDI-MSI方法为蓖麻籽溯源研究提供了安全、可靠的新技术途径。

关键词：蓖麻籽蓖麻内源防御肽(RCB) 基质辅助激光解吸电离-质谱成像(MALDI-MSI) 溯源分析

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反溶剂沉淀-控温法制备黄体酮微晶

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国际药学研究杂志 2020年第5期47卷 390-394,402页

作者：魏飒爽高静李忠思郑爱萍张慧承德医学院中药研究所承德067000 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的制备一种新型的黄体酮缓释微晶注射剂,并考察微晶制备工艺参数对微晶粒径、形态及体外释放的影响。方法采用反溶剂沉淀-控温法制备黄体酮微晶,通过控制温度、时间及搅拌速度等工艺参数制备不同粒径的微晶。采用激光衍射法、扫描电镜... 详细信息

目的制备一种新型的黄体酮缓释微晶注射剂,并考察微晶制备工艺参数对微晶粒径、形态及体外释放的影响。方法采用反溶剂沉淀-控温法制备黄体酮微晶,通过控制温度、时间及搅拌速度等工艺参数制备不同粒径的微晶。采用激光衍射法、扫描电镜(SEM)、X射线粉末衍射(XRPD)、取样分离等方法以及体外药物释放试验,表征微晶的粒径分布、形貌、晶型以及体外释放特性。结果分别制备了平均粒径为3.0、26.1和58.5μm的黄体酮微晶混悬液,SEM下观察微晶形状为棒状或立方体状,粒径均一。XRPD结果表明,不同粒径的微晶晶型无明显变化。体外释放测定结果表明,微晶的粒径分布与累积释放度存在良好的相关性,粒径越大,释放速率越慢。结论通过改变反溶剂沉淀-控温法的工艺参数得到不同粒径分布的黄体酮微晶,可控制药物的释放速度从而达到缓释目的。

关键词：黄体酮微晶缓释粒径体外释放度

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常压电离质谱在公共安全化学毒物检测的应用

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分析测试学报 2021年第4期40卷 429-439页

作者：朱颖洁李冬梅黄元轩徐斌郭磊谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国科学院生态环境研究中心环境化学与生态毒理学国家重点实验室北京100085

常压电离质谱技术(Ambient ionization mass spectrometry,AIMS)以其敞开式环境、简便操作、原位、实时、高通量等优势,成为公共安全化学毒物检测领域的研究热点。该文基于文献计量分析,简要概述了AIMS的分类、发展趋势及其在公共安全... 详细信息

常压电离质谱技术(Ambient ionization mass spectrometry,AIMS)以其敞开式环境、简便操作、原位、实时、高通量等优势,成为公共安全化学毒物检测领域的研究热点。该文基于文献计量分析,简要概述了AIMS的分类、发展趋势及其在公共安全化学毒物检测领域的发展现状,重点从检测灵敏度、样品前处理兼容性以及现场检测的小型化质谱适配性等方面,归类总结了AIMS在毒品、爆炸物、化学战剂和生物毒素等分析检测方面的应用特点,最后对其技术特点及未来发展待解决问题等进行了评述,为相关领域研究人员提供有益参考。

关键词：常压电离质谱现场快检公共安全化学毒物综述

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DNA损伤标志物γ-H2AX及其在毒性测试应用中的研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第6期35卷 401-411页

作者：瞿敏敏陈佳郭磊徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

当DNA受到攻击尤其是发生DNA双链断裂(DSB)后,组蛋白H2AX的139位丝氨酸迅速磷酸化,生成磷酸化H2AX即γ-H2AX。γ-H2AX在DSB位点大量聚集并形成焦点,参与DNA的损伤修复,且γ-H2AX焦点数与DSB数量成正比。目前研究表明,γ-H2AX是表征DNA... 详细信息

当DNA受到攻击尤其是发生DNA双链断裂(DSB)后,组蛋白H2AX的139位丝氨酸迅速磷酸化,生成磷酸化H2AX即γ-H2AX。γ-H2AX在DSB位点大量聚集并形成焦点,参与DNA的损伤修复,且γ-H2AX焦点数与DSB数量成正比。目前研究表明,γ-H2AX是表征DNA损伤的特异性生物标志物,可作为基因毒性的特异性效应指标。旨在检测γ-H2AX的试验(简称γ-H2AX试验)已被应用于众多与DNA损伤相关的基础研究和医学诊断中。本文介绍γ-H2AX的生成及生物学意义,论述基于免疫化学技术及质谱技术的γ-H2AX试验在体外基因毒性评价中的应用、γ-H2AX试验与其他基因毒性试验的性能对比及γ-H2AX与其他毒性终点标志物的互补性,并对γ-H2AX试验在基因毒性风险评估中的应用前景予以展望。

关键词： DNA双链断裂组蛋白H2AX γ-H2AX试验基因毒性

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菊淀粉型巴戟天寡糖对慢性应激模型小鼠抑郁、焦虑样行为的改善及对调节性T细胞数量的调节作用

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第6期36卷 426-434页

作者：王轶郭婷婷尹勇玉张黎明张纪岩李云峰军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京100850

目的评价抗抑郁药菊淀粉型巴戟天寡糖(IOMO)对慢性不可预知应激(CUS)模型小鼠抑郁、焦虑样行为的影响,并探究其对CUS模型小鼠小肠上皮和脾组织中调节性T细胞(Tr细胞)的调节作用。方法连续28 d给予小鼠CUS建立抑郁模型。实验分为正常对... 详细信息

目的评价抗抑郁药菊淀粉型巴戟天寡糖(IOMO)对慢性不可预知应激(CUS)模型小鼠抑郁、焦虑样行为的影响,并探究其对CUS模型小鼠小肠上皮和脾组织中调节性T细胞(Tr细胞)的调节作用。方法连续28 d给予小鼠CUS建立抑郁模型。实验分为正常对照组、CUS模型组、CUS+氟西汀(FLX)组和CUS+IOMO组。于应激首日开始每天1次ig给予IOMO 50 mg·kg^(-1)或FLX 10 mg·kg^(-1),连续给药28 d。在CUS造模前和结束时,采用蔗糖偏嗜实验(SPT)各检测1次小鼠蔗糖偏嗜度。CUS造模后,以开场实验(OFT)评价焦虑样行为;以强迫游泳实验(FST)和新奇抑制摄食实验(NSF)评价抑郁样行为;采用流式细胞术检测小鼠小肠上皮和脾组织中Tr细胞数量。结果慢性应激28 d后,与正常对照组相比,CUS模型组小鼠在SPT中蔗糖偏嗜度显著降低(P<0.01);在OFT中进入中央区的累计次数和累计停留时间显著减少(P<0.05),表现出焦虑样行为;在FST中不动时间显著延长(P<0.05),在NSF中摄食潜伏期显著延长(P<0.01),表现出抑郁样行为;小鼠小肠上皮和脾组织中Tr细胞数量显著减少(P<0.05)。与CUS模型组相比,CUS+IOMO组和CUS+FLX组小鼠抑郁样和焦虑样行为显著缓解,小肠上皮和脾组织中Tr细胞数量显著增加(P<0.05)。相关性分析显示,小肠上皮和脾组织中Tr细胞数目变化与蔗糖偏嗜度变化之间具有显著相关性(Pearson相关系数r分别为0.5044和0.7267,P<0.05)。结论在CUS模型小鼠上,IOMO在表现出抗抑郁、抗焦虑作用的同时可增加小肠上皮和脾组织中Tr细胞的数目,这可能是其抗抑郁作用机制之一。

关键词：抑郁症菊淀粉型巴戟天寡糖慢性不可预知应激调节性T细胞

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阿片受体在氯胺酮药理效应中的作用机制研究

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中国药理学通报 2023年第6期39卷 1019-1022页

作者：邱亚楠孙毅傅风华苏瑞斌烟台大学药学院山东烟台264005 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

氯胺酮自1970年起在临床上被用作镇痛剂和麻醉剂,近年因被发现具有快速有效的抗抑郁作用而备受关注。然而,氯胺酮引起的成瘾、致幻等精神类不良反应限制了其临床应用,但不良反应的具体机制尚不明确。目前,学界普遍认为氯胺酮的药理效应... 详细信息

氯胺酮自1970年起在临床上被用作镇痛剂和麻醉剂,近年因被发现具有快速有效的抗抑郁作用而备受关注。然而,氯胺酮引起的成瘾、致幻等精神类不良反应限制了其临床应用,但不良反应的具体机制尚不明确。目前,学界普遍认为氯胺酮的药理效应主要由N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体介导,但越来越多的研究证据提示阿片受体在氯胺酮的药理效应中也有重要作用。该综述基于近20年公开发表的相关文献,总结了阿片受体在氯胺酮麻醉、镇痛、抗抑郁、抗成瘾和成瘾等药理效应中的机制,为揭示氯胺酮的作用机制提供参考,为解决氯胺酮的临床副作用做出有益探索。

关键词：氯胺酮阿片受体麻醉镇痛抗抑郁抗成瘾成瘾

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