检索结果-内蒙古大学图书馆

药物评价研究 2020年第9期43卷 1780-1786页

作者：杨雪刘传鑫袁付丽李梦雨王文鑫陈亚红黄建梅长治医学院药学系山西长治046000 北京中医药大学中药学院北京100029 军事科学院军事医学研究所毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的基于网络药理学探讨枣仁安神颗粒治疗失眠的作用机制。方法通过查阅相关文献,挖掘枣仁安神颗粒的入血成分,并采用反向分子对接,预测入血成分的相关靶点,与失眠靶点进行交集映射,获得其治疗失眠的作用靶点。利用蛋白互作筛选核心靶点... 详细信息

目的基于网络药理学探讨枣仁安神颗粒治疗失眠的作用机制。方法通过查阅相关文献,挖掘枣仁安神颗粒的入血成分,并采用反向分子对接,预测入血成分的相关靶点,与失眠靶点进行交集映射,获得其治疗失眠的作用靶点。利用蛋白互作筛选核心靶点,并进行分子对接验证。基于共有靶点,采用功能注释生物信息学芯片进行分析,得到枣仁安神颗粒治疗失眠的关键通路。结果方中3味中药酸枣仁、丹参、北五味子共得到29个入血成分和184个潜在靶点,其中19个成分、60个靶点和36条通路与失眠极为密切,主要涉及神经活性配体-受体相互作用、色氨酸代谢、5-羟色胺能突触、GABA能突触等相关分子环节。结论方中3味中药以作用靶点为媒介,连接入血成分及相关通路,从而发挥抗失眠的生物学效应,体现了中药多成分、多靶点,多途径协同起效的作用特点。

关键词：网络药理学分子对接枣仁安神颗粒失眠作用靶点分子机制

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快速起效抗抑郁药研发策略:单胺(5-HT)-非单胺(Glu/GABA)长反馈神经环路候选假说的提出

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第3期33卷 161-173页

作者：李云峰军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知... 详细信息

抑郁症已成为全球性严重的公共卫生问题,目前临床一线抗抑郁剂大多是基于经典的“单胺假说(策略)”研发的,这些药物普遍存在起效缓慢、有效率不高、损伤认知和致自杀倾向等缺陷,因此,突破经典单胺策略框架,发展快速起效、兼可增强认知和低毒副作用抗抑郁药物是目前全球性重大需求和方向。2019年,S-氯胺酮和别孕烯醇酮(brexanolone)等快速起效抗抑郁药的上市为基于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和γ-氨基丁酸A(GABAA)等受体的非单胺策略开辟了全新的前景。目前快速起效抗抑郁药研发总体趋势主要有二:即基于优化多靶标的单胺策略(现代单胺策略)和基于谷氨酸(Glu)-GABA平衡调控的非单胺策略。根据本实验室和国外同行的研究,我们提出单胺-非单胺即“5-羟色胺(5-HT)-Glu/GABA长反馈神经环路”候选假说,认为脑内单胺调控机制(如5-HT神经元,位于中缝核)与非单胺调节机制(Glu/GABA神经元,位于前额皮质等脑区)均是快速起效抗抑郁药机制的一部分,二者共同组成长反馈神经环路,介导前额皮质和海马等效应脑区快速增强的突触可塑性。基于该环路提出5个方面抗抑郁快速起效的候选策略:①通过解除GABA中间神经元对Glu锥体神经元的抑制或直接激活Glu锥体神经元,实现快速兴奋/抑制(E/I)平衡;②借助5-HT1A等受体同时调控5-HT神经元活性和兴奋/抑制平衡(同时增强单胺-非单胺环节);③直接激活哺乳动物西罗莫司(雷帕霉素)靶蛋白复合物1(mTORC1),快速增强脑源性神经营养因子(BDNF)-mTOR通路;④刺激脑内BDNF的快速释放。⑤正向变构调节GABAA受体。希望这些思路和策略为进一步发现快速抗抑郁候选靶标提供有益的借鉴。

关键词：抗抑郁药抑郁症 5-羟色胺氯胺酮受体,5-HT1A 羟哌吡酮 18 ku转位蛋白受体,N-甲基-D-天冬氨酸受体,γ-氨基丁酸A

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水通道蛋白4基因敲除对神经病理性疼痛的影响及可能机制研究

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国际药学研究杂志 2019年第12期46卷 918-923页

作者：卢关伊庞冲陈文强陈瑛吴宁李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的研究水通道蛋白4(AQP4)在神经病理性疼痛中的作用,并探讨其与脊髓星形胶质细胞激活和促炎细胞因子释放的关系。方法应用AQP4基因敲除(KO)和野生型(WT)小鼠建立坐骨神经分支损伤模型(SNI),观察AQP4基因敲除对疼痛行为的影响,随后采用... 详细信息

目的研究水通道蛋白4(AQP4)在神经病理性疼痛中的作用,并探讨其与脊髓星形胶质细胞激活和促炎细胞因子释放的关系。方法应用AQP4基因敲除(KO)和野生型(WT)小鼠建立坐骨神经分支损伤模型(SNI),观察AQP4基因敲除对疼痛行为的影响,随后采用Western印迹法(WB)检测SNI模型小鼠脊髓中星形胶质细胞激活相关标志物胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)表达的变化,采用ELISA法检测SNI模型小鼠脊髓中促炎细胞因子(TNF-α、IL-6)含量的变化。结果 SNI手术后,与WT组相比,KO组小鼠的机械刺激痛觉超敏程度显著降低(P<0.01),而经假手术(Sham)处理的WT与KO组小鼠无差异(P>0.05),提示AQP4基因敲除可减轻神经病理性疼痛。WB结果显示,后术14 d,与WT-Sham组相比,WT-SNI组小鼠脊髓GFAP含量显著高升高(P<0.01);与WTSNI组相比,KO-SNI组小鼠脊髓GFAP含量显著降低(P<0.01),提示AQP4基因敲除抑制了小鼠SNI模型脊髓星形胶质细胞的激活。ELISA结果显示,术后14 d,与WT-Sham组相比,WT-SNI组小鼠脊髓促炎细胞因子TNF-α和IL-6含量均显著升高(P<0.05,P<0.01);与WT-SNI组相比,KO-SNI组小鼠脊髓TNF-α和IL-6的含量均显著降低(P<0.05,P<0.01),提示AQP4基因敲除可降低小鼠SNI模型脊髓促炎细胞因子水平。结论 AQP4基因敲除可能通过降低脊髓中星形胶质细胞的激活和促炎细胞因子的生成而减轻神经病理性疼痛。

关键词：水通道蛋白4 神经病理性疼痛星形胶质细胞胶质原纤维酸性蛋白促炎细胞因子

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阿片受体作用系统与抑郁症发病及干预研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第9期34卷 641-655页

作者：吴宁卢关伊杨磊王绪轶尹述贵郝伟李锦军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所神经精神药理学北京市重点实验室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中南大学湘雅二医院精神科湖南长沙410011 国家精神心理疾病临床医学研究中心(湘雅二医院)和精神疾病诊治技术国家地方联合工程实验室湖南长沙410011 深圳善康医疗健康产业有限公司广东深圳518118

抑郁症是一种常见且危害巨大、病因和发病机制尚未阐明的以抑郁情绪为主要表现的精神障碍。在治疗方面,药物抗抑郁治疗存在起效缓慢、疗效有限、不良反应严重和用药早期不能很好控制自杀倾向等问题。阐明抑郁症发病原因和神经生物学机制... 详细信息

抑郁症是一种常见且危害巨大、病因和发病机制尚未阐明的以抑郁情绪为主要表现的精神障碍。在治疗方面,药物抗抑郁治疗存在起效缓慢、疗效有限、不良反应严重和用药早期不能很好控制自杀倾向等问题。阐明抑郁症发病原因和神经生物学机制,发现更为理想的抗抑郁药物是本领域急需解决的重大科学问题。近年来,阿片受体作用系统与抑郁症的关系越来越引起人们的重视,已成为本领域的一个研究热点。抑郁症的核心症状包括正性体验减少、负性情绪增加和认知功能障碍,内源性阿片肽及阿片受体在抑郁症相关的脑区中表达。本文重点讨论了阿片受体作用系统如何调控中脑-皮质-边缘通路介导的动机及奖赏、以杏仁核为中心的边缘环路介导的恐惧及焦虑、前额叶皮质和海马介导的认知功能,进而在抑郁症的发病中发挥重要作用,并综述了阿片类药物抗抑郁作用的相关研究进展。对阿片系统参与抑郁症病理过程的全面理解,可能为治疗抑郁症提供新的策略和候选靶标。

关键词：抑郁症阿片受体抗抑郁治疗丁丙诺啡阻断剂

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睡眠剥夺或束缚应激对小鼠刺激-反应/习惯记忆形成及提取的影响

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国际药学研究杂志 2019年第1期46卷 57-64页

作者：郭彤王炳昕王采玲宋大可吴宁李锦南京中医药大学南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所、抗毒药物与毒理学国家重点实验室、神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的研究模拟现实环境的睡眠剥夺或束缚应激对小鼠刺激-反应/习惯记忆形成及提取的影响。方法 SPF级雄性C57BL/6小鼠,按体质量或训练结果均衡分为正常对照组、睡眠剥夺组、束缚2 h组和束缚12 h组。利用小鼠操作行为习惯化模型,采用快速... 详细信息

目的研究模拟现实环境的睡眠剥夺或束缚应激对小鼠刺激-反应/习惯记忆形成及提取的影响。方法 SPF级雄性C57BL/6小鼠,按体质量或训练结果均衡分为正常对照组、睡眠剥夺组、束缚2 h组和束缚12 h组。利用小鼠操作行为习惯化模型,采用快速眼动(REM)睡眠剥夺和束缚应激刺激模拟现实环境和特殊任务中的睡眠缺失和狭小空间状态,研究应激对小鼠习惯记忆形成及提取的影响;通过酶联免疫吸附法(ELISA)检测小鼠血浆皮质酮水平,评价下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)激活的终点反应。结果与正常对照组相比,睡眠剥夺、束缚2 h和束缚12 h组小鼠的血浆皮质酮水平均显著升高(分别为P<0.01、P<0.05和P<0.05),慢性REM睡眠剥夺组小鼠操作反应习惯化行为的形成明显抑制(P<0.05),而慢性束缚应激不影响小鼠操作反应习惯化行为的形成(P>0.05);急性束缚12 h组小鼠操作反应习惯化行为的表达明显抑制(P<0.01),而急性REM睡眠剥夺不影响小鼠操作反应习惯化行为的表达。结论慢性REM睡眠剥夺抑制小鼠习惯记忆的形成、急性REM睡眠剥夺不影响小鼠习惯记忆的提取;而急性束缚应激抑制小鼠习惯记忆的提取,慢性束缚应激对小鼠习惯记忆的形成无影响。

关键词：睡眠剥夺束缚刺激-反应/习惯记忆血浆皮质酮

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左旋四氢巴马汀对精神兴奋剂诱导的小鼠高活动性和行为敏化的影响

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国际药学研究杂志 2019年第1期46卷 42-50页

作者：刘文凤吴宁张瑞岭李锦新乡医学院第二附属医院新乡453002 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所、抗毒药物与毒理学国家重点实验室、神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的研究左旋四氢巴马汀(l-THP)对可卡因及甲基苯丙胺(去氧麻黄碱)所致小鼠高活动性和行为敏化的影响。方法采用自发活动实验检测小鼠的运动距离,研究l-THP对小鼠基础活动性及对可卡因或甲基苯丙胺诱发的小鼠高活动性的影响。采用反复... 详细信息

目的研究左旋四氢巴马汀(l-THP)对可卡因及甲基苯丙胺(去氧麻黄碱)所致小鼠高活动性和行为敏化的影响。方法采用自发活动实验检测小鼠的运动距离,研究l-THP对小鼠基础活动性及对可卡因或甲基苯丙胺诱发的小鼠高活动性的影响。采用反复间断给药方式建立行为敏化模型,分别在行为敏化的形成期和激发前进行干预,并检测小鼠的运动距离,研究l-THP对可卡因或甲基苯丙胺诱发的小鼠行为敏化形成和表达的影响。结果①与正常对照组相比,l-THP在5 mg/kg(ig)剂量下小鼠的运动距离无显著差异,10 mg/kg组的运动距离为(26.7±14.8)m,显著低于正常对照组(70.3±34.7)m(P<0.01);②给予l-THP(5、10 mg/kg,ig)后给予可卡因(10 mg/kg,ip),小鼠的运动距离分别为(161.6±42.0)m、(118.0±70.1)m,显著低于可卡因模型组(254.0±58.6)m(P<0.01);给予l-THP(5、10 mg/kg,ig)后给予甲基苯丙胺(1 mg/kg,ip),小鼠的运动距离分别为(212.0±79.1)m、(124.4±48.7)m,显著低于甲基苯丙胺模型组(354.2±210.2)m(P<0.05、P<0.01);③在行为敏化形成期连续7 d伴随可卡因(20 mg/kg,ip)给予l-THP(10 mg/kg,ip),显著抑制可卡因诱发的小鼠行为敏化的形成及戒断后的激发(P<0.05),l-THP(2.5、5 mg/kg,ig)有降低敏化形成程度及戒断后激发的趋势;在形成期连续8 d伴随甲基苯丙胺(1 mg/kg,ip)给予l-THP(2.5、5、10 mg/kg,ig)有降低甲基苯丙胺诱发小鼠行为敏化形成及戒断后激发的趋势;④行为敏化激发前单次给予l-THP(2.5、5、10 mg/kg,ig)可剂量依赖地抑制可卡因或甲基苯丙胺诱发的小鼠行为敏化的表达,给予l-THP 5、10 mg/kg后给予可卡因(10 mg/kg,ip)进行激发,小鼠的运动距离分别为(222.9±112.6)m和(173.0±73.8)m,显著低于可卡因模型组小鼠的运动距离(368.6±59.4)m(P<0.01);给予l-THP 5、10 mg/kg后给予甲基苯丙胺(0.5 mg/kg,ip)进行激发,小鼠的运动距离分别为(227.3±58.9)m和(138.0±50.6)m,显著低于甲基苯丙胺模型组(408.6±128.6)m(P<0.01)。结论 l-THP在不产生镇静作用的剂量下能抑制可卡因或甲基苯丙胺诱发的小鼠高活动性和行为敏化的表达,并具有降低行为敏化形成的趋势,提示l-THP具有减轻精神兴奋剂成瘾的形成、预防复吸的作用。

关键词：左旋四氢巴马汀高活动性行为敏化可卡因甲基苯丙胺(去氧麻黄碱)

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手性抗抑郁药物评价体系的建立与应用

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中国药理学通报 2018年第3期34卷 297-303页

作者：薛瑞李云峰张有志军事医学研究院毒物药物研究所神经精神药理学北京市重点实验室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

多数已上市抗抑郁药物都含有1个或多个手性中心,手性抗抑郁药物研发已成为重点方向。"反应停"悲剧的发生促使各国新药评审部门对手性药物研发重新思考,并对其申报提出了新的要求;加之手性拆分和定向合成技术的日益成熟,单一... 详细信息

多数已上市抗抑郁药物都含有1个或多个手性中心,手性抗抑郁药物研发已成为重点方向。"反应停"悲剧的发生促使各国新药评审部门对手性药物研发重新思考,并对其申报提出了新的要求;加之手性拆分和定向合成技术的日益成熟,单一对映体申报已成为手性抗抑郁药物的研发趋势。传统的抗抑郁药物手性研究以药理学为基础,且大多仅采用体外靶标亲和力这一单一指标确定活性对映体。针对该缺陷,本课题组从药理学、毒理学、药代动力学、综合因素分析4个方面探索建立了手性抗抑郁药物综合评价体系,该文将对此作一综述。在此基础上,以本课题组自主研发并已获得中国国家食品药品监督管理局临床批件的1.1类抗抑郁新药阿姆西汀的手性研究为实例,对该评价体系进行解析,以期为手性抗抑郁药物光学异构体比较研究和活性光学异构体的选择提供候选思路和平台。

关键词：抗抑郁药物手性药物评价体系对映体立体选择性阿姆西汀

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药物成瘾强迫性用药及其神经机制研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第8期32卷 587-594页

作者：卢关伊吴宁军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾... 详细信息

药物成瘾是以强迫性用药为核心特征的慢性脑疾病,至今缺乏理想的治疗手段。药物成瘾经历了从偶然用药、规律性用药发展为强迫性用药的过程,从药物使用状态过渡到成瘾状态。以往的研究主要集中在偶然用药和规律性用药方面,作为药物成瘾临床诊断的核心,强迫性用药的研究近年来逐渐受到重视。目前已建立了能较好地模拟成瘾患者强迫性用药特征的实验动物模型,发现皮质纹状体环路功能异常是规律性用药转换为强迫性用药的神经解剖学基础,多巴胺、5-羟色胺和谷氨酸等神经传递的改变则是强迫性用药的分子基础。本文综述了药物成瘾强迫性用药的行为特征、动物模型和神经生物学基础等方面的研究进展,期望为理解药物成瘾的本质、研发有效的药物成瘾干预措施提供参考。

关键词：药物成瘾强迫性用药皮质纹状体环路多巴胺神经传递

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共表达人kappa阿片受体与PKAcat-EGFP的CHO稳定细胞株建立及功能鉴定

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中国药理学通报 2018年第9期34卷 1321-1326页

作者：李玉蕾龙隆温泉王莉莉宫泽辉苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的在中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary,CHO)细胞上建立人kappa阿片受体(human kappa opioid receptor,hKOR)及增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein,EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(catalytic domain of cAMP-dependent protein kinase A,PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于hKOR的药物及药物分子机制研究打下基础。方法通过脂质体介导法将潮霉素B抗性的hKOR重组质粒[pcDNA3.1/Hygro(+)-hKOR]转染入已稳定表达PKAcatEGFP的CHO细胞中,随后用含潮霉素B的选择性培养基培养细胞,有限稀释法挑取耐药单克隆,PKA重分布实验筛选阳性克隆,利用Z’因子对建立的细胞模型的可靠性进行评价,利用PKA重分布实验与LANCE cAMP 384 Kit检测受体功能。结果 PKA重分布实验与LANCE cAMP 384 Kit结果表明,CHO-PKAcat-EGFP/hKOR-13号克隆反应性良好,100nmol·L^(-1)的U-50488作用时的Z’平均值为0.596,证明了该细胞模型的可靠性,且经多次传代后的受体表达也能保持稳定。结论成功建立了hKOR与PKAcat-EGFP融合蛋白稳定共表达的细胞模型CHO-PKAcat-EGFP/h KOR-13。

关键词： kappa阿片受体蛋白激酶A 稳定转染高内涵分析信号转导中国仓鼠卵巢细胞

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基于高内涵分析方法建立稳定共表达人δ阿片受体与PKAcat-EGFP的CHO细胞模型

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 176-182页

作者：李玉蕾颜慧王莉莉宫泽辉苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 军事科学院抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的利用高内涵分析(HCA)方法用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞建立人δ阿片受体(h DOR)及增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于h DOR的药物及药物分子... 详细信息

目的利用高内涵分析(HCA)方法用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞建立人δ阿片受体(h DOR)及增强型绿色荧光蛋白(EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于h DOR的药物及药物分子机制研究奠定基础。方法通过脂质体介导法将潮霉素B抗性的h DOR重组质粒(pc DNA3.1/Hygro(+)-h DOR)转染入已稳定表达PKAcat-EGFP的CHO细胞中,随后用含潮霉素B的选择性培养基培养细胞,有限稀释法挑取耐药单克隆,PKA重分布实验筛选阳性克隆,利用Z′因子对建立的细胞模型的可靠性进行评价,利用PKA重分布实验与LANCE c AMP 384试剂盒检测受体功能。结果 PKA重分布实验与LANCE c AMP 384试剂盒检测结果表明,CHO-PKAcatEGFP/h DOR-3号克隆反应性良好,特异性DOR激动剂SNC80 100 nmol·L-1作用时的Z′平均值为0.615,表明该细胞模型可靠,经多次传代后,细胞中的h DOR在40代以内能保持稳定表达,SNC80可浓度依赖性地激活细胞上的h DOR,其EC50值为(6.192±1.225)×10-9mol·L-1。结论成功建立了h DOR与PKAcatEGFP融合蛋白稳定共表达的细胞模型CHO-PKAcat-EGFP/h DOR-3。

关键词：受体阿片 δ 蛋白激酶A 高内涵分析信号转导 CHO细胞

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