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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:构建人多发性骨髓瘤小鼠模型,设计合理的实验分组,选择合适的方法评价人BCMA-CAR-T细胞对人多发性骨髓瘤的药效作用并确定适当的作用剂量,同时在肿瘤小鼠模型中评价相应的毒性指标,初步观察BCMA-CAR-T细胞的毒性作用。采用新一代... 详细信息

目的:构建人多发性骨髓瘤小鼠模型,设计合理的实验分组,选择合适的方法评价人BCMA-CAR-T细胞对人多发性骨髓瘤的药效作用并确定适当的作用剂量,同时在肿瘤小鼠模型中评价相应的毒性指标,初步观察BCMA-CAR-T细胞的毒性作用。采用新一代原位杂交技术RNAscope检测BCMA-CAR-T的分布,同时用免疫组化的方法检测BCMA的表达,初步判断该方法检测CAR-T细胞分布的可行性。方法:采用生物发光成像法鉴定过表达荧光素酶标记的人多发性骨髓瘤细胞体外发光效率,向重度联合免疫缺陷小鼠中尾静脉移植人源肿瘤细胞,建立人多发性骨髓瘤模型,并用生物发光成像法鉴定移植是否成功;尾静脉注射CAR-T细胞后,采用生物发光成像法检测CAR-T细胞对多发性骨髓瘤的治疗作用,并检测外周血中相应的细胞因子(IL-2、TNF、IFN-γ)间接评价CAR-T的治疗作用;实验期间检测小鼠体温体重,观察小鼠的一般状态,实验结束后解剖小鼠,进行大体解剖观察、取脏器制作病理切片,评价小鼠的治疗作用和毒性作用;制作组织的石蜡切片;RNAscope检测BCMA-CAR-T在组织中的分布,将阳性结果的组织做免疫组化检测BCMA在组织中的分布。结果:向MM.1S-Luc细胞中滴加荧光D-luciferin底物使用液,进行Luciferin发光成像拍照,读取图片结果和数据,确认MM.1S-Luc细胞体外生物发光效率达99%。向NSG小鼠中尾静脉移植MM.1S-Luc细胞,移植后第18天,生物发光成像法鉴定模型构建成功;生物发光活体成像结果表明,在BCMA-CAR-T细胞注射后第3天起即显现出明显的治疗作用,其中中剂量和高剂量CAR-T的治疗效果优于低剂量组。细胞治疗后第3天,IL-2、TNF、IFN-γ大量释放,随后立即减少,间接反应了BCMA-CAR-T的作用效果。非治疗组的小鼠体重减少,出现四肢瘫痪、消瘦、毛发稀疏等体征,而CAR-T治疗组小鼠体重自然增长,临床体征未出现异常。大体解剖观察治疗组有多发性骨髓瘤细胞和肿瘤转移,CAR-T治疗组未见异常。因此CAR-T细胞可以快速缓解多发性骨髓瘤,无明显毒性作用。RNAscope检测结果表明,BCMA-CAR-T细胞的阳性信号表达在浆细胞表面和B淋巴细胞表面,将RNAscope阳性信号切片做免疫组化检测BCMA抗原,结果显示BCMA抗原的阳性信号也表达于浆细胞表面和B淋巴细胞表面。初步证明RNAscope可以用来检测CAR-T细胞的分布,可将RNAscope用于检测CAR-T代谢和靶向分布的方法之一。结论:BCMA-CAR-T细胞具有明显的抗多发性骨髓瘤作用,安全性可被监测。

关键词： CAR-T细胞抗肿瘤活性非临床评价 RNAscope

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治... 详细信息

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治疗血液肿瘤方面取得了巨大进展,实体瘤由于肿瘤微环境等因素的限制,治疗效果较血液瘤较差。但随着CAR-T细胞在世界各地大面积推广,其安全性问题同样不容忽视,根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在On-target,on tumor,On-target,off tumor和Off-target,off tumor的安全性问题。临床试验中常见的有细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome,CRS)、肿瘤溶解综合征(The Tumor Lysis Syndrome,TLS),以及由于脱靶效应导致的呼吸衰竭、心脏衰竭等毒性反应。由于CAR-T细胞制备的特殊性,需要针对CAR-T细胞的不同靶点特点和适应症等多方面因素综合考虑,设计合理的实验方案,选择合适的动物模型,在临床前试验中评价其有效性和安全性,为临床试验的顺利开展提供依据。本文将对CAR-T细胞的结构、原理及临床应用和非临床评价做简要介绍,为CAR-T的成功研发提供技术支撑。

关键词： CAR-T细胞毒性非临床评价

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价概述

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

关键词： CAR-T细胞毒性非临床,评价

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Provantis系统Dispense模块在药物非临床安全性评价供试品管理的应用前景

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中国新药杂志 2017年第6期26卷 635-638页

作者：熊克朝张文豪韩刚董延生王晓菲王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

随着我国GLP行业的发展及其与国际接轨的需要,实验室管理及实验数据采集的信息化、网络化的要求日益迫切,供试品管理是GLP评价的源头和关键环节。Dispense模块是Provantis系统用于供试品管理的模块,该模块包含供试品管理的接收、记账、... 详细信息

随着我国GLP行业的发展及其与国际接轨的需要,实验室管理及实验数据采集的信息化、网络化的要求日益迫切,供试品管理是GLP评价的源头和关键环节。Dispense模块是Provantis系统用于供试品管理的模块,该模块包含供试品管理的接收、记账、留样、配制和归档等多个流程,能极大地提高供试品管理的科学性、准确性和有效性。本文就Dispense模块的特点、主要流程中的优势以及不足之处进行综述,并展望了Dispense模块在药物非临床评价供试品管理的应用前景。

关键词： GLP 供试品管理 Provantis Dispense模块网络化管理

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苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱效应的影响

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药物评价研究 2018年第5期41卷 799-804页

作者：王琦吴纯启吴宁王晓菲王全军张有志军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺(METH)诱导的大鼠条件位置偏爱(CPP)效应的影响。方法通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31(12.5、25、50 mg/kg,ip)自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠M... 详细信息

目的探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺(METH)诱导的大鼠条件位置偏爱(CPP)效应的影响。方法通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31(12.5、25、50 mg/kg,ip)自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠METH精神依赖模型,观察Y-QA31(6.25、12.5、25、50 mg/kg,ip)预处理是否干预模型的形成、表达、复吸。结果 0.5 mg/kg METH可诱导大鼠产生明显的CPP;Y-QA31自身不能诱导大鼠形成CPP;伴随给予Y-QA31不能阻止METH诱导大鼠CPP的形成;表达期单次给予Y-QA31能剂量依赖性降低METH诱导的大鼠CPP的表达;Y-QA31可抑制METH诱导大鼠CPP的复吸。结论 Y-QA31能抑制METH的奖赏效应,在成瘾治疗中发挥一定作用。

关键词：药物成瘾甲基苯丙胺多巴胺D3受体拮抗剂条件位置偏爱 Y-QA31 苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物

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关于中药注射剂安全性问题的几点思考

关于中药注射剂安全性问题的几点思考

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第三次(2018年)学术交流大会

作者：王洪宝董延生吴纯启丁日高王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

中药注射剂作为一种中医药制剂的新剂型，兼具中西药的优点和特性。但是，长期以来，人们关注较多的是西药所产生的药物不良反应，而对于中药所引发的不良反应，往往被人们所忽视。近年来，随着中药在临床应用不断增加和扩大，有关中药... 详细信息

中药注射剂作为一种中医药制剂的新剂型，兼具中西药的优点和特性。但是，长期以来，人们关注较多的是西药所产生的药物不良反应，而对于中药所引发的不良反应，往往被人们所忽视。近年来，随着中药在临床应用不断增加和扩大，有关中药注射剂不良反应的报道日益增多，中药产生不良反应也日益严重，给其快速发展和广泛应用带来诸多问题。与此同时，中药注射剂的安全性问题逐渐在人们视线中出现，并成为人们对中药注射剂安全性问题的焦点。

关键词：中药注射剂安全性监管不良反应

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炎症模型在何首乌毒性评价中的应用

炎症模型在何首乌毒性评价中的应用

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第三次(2018年)学术交流大会

作者：樊星孟镇锴吴纯启王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

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雷公藤药理及毒性研究进展

雷公藤药理及毒性研究进展

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第三次(2018年)学术交流大会

作者：闫赞政吴纯启王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

雷公藤系卫矛科雷公藤属植物,是中国传统医学的一种常用中药,已有几千年的应用历史,具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效,临床应用十分广泛.药理研究表明,雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用.但是,在雷公藤的临床使... 详细信息

雷公藤系卫矛科雷公藤属植物,是中国传统医学的一种常用中药,已有几千年的应用历史,具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效,临床应用十分广泛.药理研究表明,雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用.但是,在雷公藤的临床使用过程中,常伴有毒副作用的发生.国内外文献对雷公藤引发毒副反应的主要机制己有了初步研究,并推断雷公藤红素、雷公藤甲素、去甲基泽拉木醇可能是雷公藤中毒性较强的三个成分.

关键词：雷公藤药理作用毒副反应

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小型猪冠状动脉支架植入试验关注要点

小型猪冠状动脉支架植入试验关注要点

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2017年（第七届）药物毒理学年会

作者：熊克朝关勇彪董延生王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

冠状动脉疾病是当今世界上最重要的致死疾病之一,现如今治疗的热点是采用经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI),术后再狭窄的发生率在10%以下,而小型猪冠脉支架植入术后再狭窄模型与PCI术后的再狭窄的组织病理变化... 详细信息

冠状动脉疾病是当今世界上最重要的致死疾病之一,现如今治疗的热点是采用经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI),术后再狭窄的发生率在10%以下,而小型猪冠脉支架植入术后再狭窄模型与PCI术后的再狭窄的组织病理变化方面基本相同,因而小型猪冠状动脉支架植入试验是评价支架安全性非常重要的试验。在进行小型猪冠状动脉植入试验时,以下几点非常重要:第一点,在小型猪的选择方面,目前常用冠状动脉植入试验小型猪的种类是巴马小型猪和贵州小型猪,选择小型猪时建议选择6到12月龄成年的、健康的、体重最好在30kg左右、尽量避免有心脏病、肺部病史的小型猪;选择小型猪前还应参考检测血液学、血清生化指标数据,剔除上述指标出现异常的小型猪。第二点,在术前和术后护理方面,术前3d和术后全程均需饲喂阿司匹林和氯吡格雷防止血栓,术后还需要用青霉素进行抗感染治疗。第三点,在进行采血、体重、体温、心电图操作时一定要注意减少动物的应激反应,必要情况下可使用0.3～0.5mg/kg的咪达唑仑(或8～13mg/kg的氯胺酮)+阿托品进行诱导麻醉。第四,在常规的症状观察方面,需要密切关注动物皮肤与被毛,眼与粘膜的改变,以及呼吸,循环,自主和中枢神经系统,躯体运动神经活动性和行为模式等状况,遇见异常的情况应及时报告给兽医,进行疾病的诊断,必要时进行相应的治疗。第五,在人员的防护上面,需要设计或购买相应的器械,保证试验人员的安全。小型猪冠状动脉植入试验是一项投入较大的但又非常重要的试验,如果能关注上述要点并能加以完善,才能极大的减少试验失败的概率,并能真实考察支架植入体内的安全性,为人类战胜冠状动脉疾病做出贡献。

关键词：小型猪支架冠状动脉

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小型猪冠状动脉支架植入试验关注要点

小型猪冠状动脉支架植入试验关注要点

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2017年第七届药物毒理学年会

作者：熊克朝关勇彪董延生王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

冠状动脉疾病是当今世界上最重要的致死疾病之一,现如今治疗的热点是采用经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI),术后再狭窄的发生率在10％以下,而小型猪冠脉支架植入术后再狭窄模型与PCI术后的再狭窄的组织病理变化... 详细信息

冠状动脉疾病是当今世界上最重要的致死疾病之一,现如今治疗的热点是采用经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention,PCI),术后再狭窄的发生率在10％以下,而小型猪冠脉支架植入术后再狭窄模型与PCI术后的再狭窄的组织病理变化方面基本相同,因而小型猪冠状动脉支架植入试验是评价支架安全性非常重要的试验.在进行小型猪冠状动脉植入试验时,以下几点非常重要：第一点,在小型猪的选择方面,目前常用冠状动脉植入试验小型猪的种类是巴马小型猪和贵州小型猪,选择小型猪时建议选择6到12月龄成年的、健康的、体重最好在30kg左右、尽量避免有心脏病、肺部病史的小型猪;选择小型猪前还应参考检测血液学、血清生化指标数据,剔除上述指标出现异常的小型猪.第二点,在术前和术后护理方面,术前3d和术后全程均需饲喂阿司匹林和氯吡格雷防止血栓,术后还需要用青霉素进行抗感染治疗.第三点,在进行采血、体重、体温、心电图操作时一定要注意减少动物的应激反应,必要情况下可使用0.3～0.5mg/kg的咪达唑仑(或8～13mg/kg的氯胺酮)+阿托品进行诱导麻醉.第四,在常规的症状观察方面,需要密切关注动物皮肤与被毛,眼与粘膜的改变,以及呼吸,循环,自主和中枢神经系统,躯体运动神经活动性和行为模式等状况,遇见异常的情况应及时报告给兽医,进行疾病的诊断,必要时进行相应的治疗.第五,在人员的防护上面,需要设计或购买相应的器械,保证试验人员的安全.小型猪冠状动脉植入试验是一项投入较大的但又非常重要的试验,如果能关注上述要点并能加以完善,才能极大的减少试验失败的概率,并能真实考察支架植入体内的安全性,为人类战胜冠状动脉疾病做出贡献.

关键词：小型猪支架冠状动脉

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