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2017年（第七届）药物毒理学年会

作者：李红吴纯启韩刚董延生郭巧珍王建京万淑芳马华智王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

近十年来,计算机化系统在药物安全性评价机构的药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室中运用得越来越广泛,新药研发数据采集和处理的电子化成为GLP领域的重要发展趋势。但各GLP机构对计算机化系统的验证、运行程序及电子数据管理等方... 详细信息

近十年来,计算机化系统在药物安全性评价机构的药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室中运用得越来越广泛,新药研发数据采集和处理的电子化成为GLP领域的重要发展趋势。但各GLP机构对计算机化系统的验证、运行程序及电子数据管理等方面的具体实践不尽相同,在计算机化系统质量保证方面理解程度也略有不同。如何对计算机化系统及其电子数据实施质量保证,是GLP实验室质量保证部门(QAU)面临的重要挑战。基于计算机化系统的特点,降低计算机系统带来的风险是至关重要的内容。GLP实验室质量保证的主要目的是严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素,降低试验误差,确保实验结果的真实性。因此进行GLP实验室计算机化系统和电子数据的有效的质量保证,是GLP实验室至关重要的问题。本单位的计算机化系统包括生化分析仪、液相色谱等各仪器的工作站、冰箱温度监控系统、环境温湿度监控系统及实验室信息管理系统(LIMS)等。笔者根据近几年计算机化系统的应用实践,参照经济合作与发展组织(OECD)GLP法规和US FDA的2l CFR Part11的要求,探索出了一套适合于本单位GLP实验室计算机化系统的管理方法。本文结合计算机化系统的特性,从质量保证(quality assurance,QA)的角度来阐述在计算机化系统的整个生命周期里,QAU对计算机化系统实施质量保证时应注重的几个方面。1对计算机化系统供应商的审核2对计算机化系统验证(Validation)的审核3计算机化系统使用过程的控制3.1基于研究课题的审查基于研究课题的检查或审核包括对制定方案、试验操作过程以及总结报告全过程的审核三个方面。(1)对试验过程及数据采集的审核(2)方案审核(3)报告审核3.2对计算机化系统变更控制的审查(1)计算机系统软硬件的控制(2)变更后的计算机系统验证的审核(3)故障检修4计算机化系统定期维护及安全防护的检查或审核5电子数据的保存结语:本中心近两年来对计算机化系统方面的检查,总结QA在实施检查过程中的关注点。通过对上述问题的分析与总结,得出如下体会:QA通过多次对计算机化系统检查,以对质量造成影响的严重性和可能性方面找出易出问题的地方,定为风险点。制定有针对性的QA检查计划,着重实施基于风险的检查。同时QA人员还需要不断地学习计算机化系统的相关知识,区分不同的计算机化系统的特点,真正地发挥质量保证的作用。

关键词：计算机化系统 GLP实验室质量保证(QA) 药品评价

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GLP实验室计算机化系统质量保证关键点的探讨

GLP实验室计算机化系统质量保证关键点的探讨

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2017年第七届药物毒理学年会

作者：李红吴纯启韩刚董延生郭巧珍王建京万淑芳马华智王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心北京100850

近十年来,计算机化系统在药物安全性评价机构的药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室中运用得越来越广泛,新药研发数据采集和处理的电子化成为GLP领域的重要发展趋势.但各GLP机构对计算机化系统的验证、运行程序及电子数据管理等方面... 详细信息

近十年来,计算机化系统在药物安全性评价机构的药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室中运用得越来越广泛,新药研发数据采集和处理的电子化成为GLP领域的重要发展趋势.但各GLP机构对计算机化系统的验证、运行程序及电子数据管理等方面的具体实践不尽相同,在计算机化系统质量保证方面理解程度也略有不同.如何对计算机化系统及其电子数据实施质量保证,是GLP实验室质量保证部门(QAU)面临的重要挑战.

关键词：药物安全性评价非临床研究实验室计算机化系统质量保证

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胎鼠神经元细胞毒性检测模型的建立与应用

胎鼠神经元细胞毒性检测模型的建立与应用

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2017年中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会

作者：石富江施畅原野吴纯启军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)北京 100850

目的建立小鼠胎鼠神经元毒性检测模型,并用于检测硬脑膜医用凝胶的神经细胞毒性。方法取孕17 d的昆明小鼠胎鼠的大脑皮层,胰酶和DNA酶消化组织,分离获取神经元细胞,用神经元接种培养基进行培养,按6×105个·mL-1的密度接种于... 详细信息

目的建立小鼠胎鼠神经元毒性检测模型,并用于检测硬脑膜医用凝胶的神经细胞毒性。方法取孕17 d的昆明小鼠胎鼠的大脑皮层,胰酶和DNA酶消化组织,分离获取神经元细胞,用神经元接种培养基进行培养,按6×105个·mL-1的密度接种于多聚赖氨酸包被的培养皿和12孔板中,置37℃含5％CO2的细胞培养箱中孵育4 h后,更换神经元维持培养基培养5 d,采用NeuN标记物和DAPI双染免疫荧光法对培养皿中的细胞进行纯度鉴定,计数DAPI单染阳性细胞数,同时计数NeuN和DAPI复染阳性细胞数,复染阳性细胞数占DAPI阳性细胞数的百分比为神经元细胞的纯度,同时用12孔板中的神经元细胞进行毒性试验。

关键词：小鼠胎鼠神经元硬脑膜医用凝胶细胞毒性

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何首乌肝损伤模型大鼠胆汁淤积现象及相关蛋白表达研究

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药物评价研究 2017年第5期40卷 612-619页

作者：井潇吴纯启韩刚谢丽华王茜莎杨威王全军广东药科大学中药学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 广东莱恩医药研究院有限公司广东广州510006

目的观察经脂多糖(LPS)诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d大鼠的肝损伤程度及胆汁淤积相关指标的变化。方法将雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、LPS组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、AEP组、LPS+AEP组,LPS、LPS+APAP、LPS+AEP组按大鼠体... 详细信息

目的观察经脂多糖(LPS)诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d大鼠的肝损伤程度及胆汁淤积相关指标的变化。方法将雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、LPS组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、AEP组、LPS+AEP组,LPS、LPS+APAP、LPS+AEP组按大鼠体质量分别尾iv给予4 mg/kg LPS,对照组与AEP组给予等体积生理盐水;2 h后LPS+APAP组ig给予625 mg/kg APAP,AEP组与LPS+AEP组ig给予12 g/kg,每天1次,连续给药7 d,建立特异质肝损伤炎症模型。观察体质量变化,并分别于造模后2 h、14 h、5 d、8 d检测血清生化中肝功能相关指标的变化,同时收集胆汁,计算胆汁流速与密度,并检测胆汁中主要成分变化。进行肝脏系数及组织病理学检查,并对胆汁淤积相关蛋白胆盐输出泵转运蛋白(BSEP)、多药耐药蛋白2(MRP2)及多药耐药蛋白3(MRP3)进行Real-Time PCR检测。结果经过LPS诱导2 d后,LPS+AEP组与对照组、AEP组比较体质量明显下降,5、8 d肝脏系数显著增加(P<0.05);血清生化指标分析结果显示,与对照组比较,LPS+AEP组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平无明显变化;造模后8 d的总胆红素(TBIL)明显降低(P<0.05),ALP明显升高(P<0.05);可观察到胆汁密度和胆汁流速明显降低(P<0.05),对胆汁成分分析显示,与对照组比较,LPS+AEP组总胆固醇(TCHO)显著升高、TBIL显著降低(P<0.05);病理结果显示,AEP组出现轻微肝细胞变性,而LPS+AEP组可见严重局灶坏死;转录水平结果发现,LPS诱导后可使得BSEP、MRP2在14 h时出现短期抑制(P<0.05),单独给予AEP可使BSEP、MRP2和MRP3的表达水平短时显著升高(P<0.05、0.01),而LPS+AEP给药第8 d对大鼠肝脏BSEP、MRP2无显著性影响,可使MRP3转录水平升高(P<0.05)。结论经LPS诱导的AEP可明显损伤大鼠肝细胞并干扰胆汁分泌功能,引起胆汁成分相关生化指标的改变,对BSEP与MRP2水平无显著影响,MRP3出现代偿性升高,提示确实存在胆汁淤积症状,但可能是存在其他机制。

关键词：何首乌醇提液胆汁淤积肝毒性实时荧光定量PCR 胆盐输出泵转运蛋白多药耐药蛋白2 多药耐药蛋白3

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儿童药物安全性评价研究进展

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国际药学研究杂志 2016年第4期43卷 608-614页

作者：井潇高杰吴纯启王茜莎王全军广东药科大学中药学院广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

儿童用药的安全性与风险评估已成为近年来药物研发与监管工作中的热点。目前针对儿童用药的临床前安全评价工作的缺失导致临床不合理用药问题突出,为儿童用药埋下了安全隐患,严重威胁了儿童群体的健康与生命安全。因此,各国政府纷纷制... 详细信息

儿童用药的安全性与风险评估已成为近年来药物研发与监管工作中的热点。目前针对儿童用药的临床前安全评价工作的缺失导致临床不合理用药问题突出,为儿童用药埋下了安全隐患,严重威胁了儿童群体的健康与生命安全。因此,各国政府纷纷制定了相关法规政策进行规范管控。在临床前研究方面,由于幼龄动物与儿童的发育进程近似,近年来欧美国家开展了一系列幼龄动物实验并不断完善指导原则,逐渐能有效地预测药物对儿童的毒性影响,推动了儿童药物研发。本文从儿童药物研发所面临的难题,儿童与成人的生理差别,特别是开展幼龄动物临床前安全评价实验的重要性与关注点等方面进行详细的分析说明,以期对中国儿童药物安全评价工作提供参考依据。

关键词：儿童药物安全评价幼龄动物

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氯吡硫磷染毒撤除对原代培养大鼠海马神经元细胞毒性的延迟效应

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第9期30卷 941-948页

作者：吴春燕闫长会傅风华关勇彪烟台大学药学院山东烟台264005 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的探讨低浓度氯吡硫磷(毒死蜱,CPF)染毒撤除对原代培养海马神经元细胞毒性的延迟效应。方法原代培养海马神经元经CPF 10和30μmol·L^(-1)连续染毒72 h,或连续染毒48 h后更换无CPF的培养液继续培养24 h,运用CCK-8试剂盒检测海马... 详细信息

目的探讨低浓度氯吡硫磷(毒死蜱,CPF)染毒撤除对原代培养海马神经元细胞毒性的延迟效应。方法原代培养海马神经元经CPF 10和30μmol·L^(-1)连续染毒72 h,或连续染毒48 h后更换无CPF的培养液继续培养24 h,运用CCK-8试剂盒检测海马神经元的存活;用神经元核(Neu N)、5-溴脱氧尿苷(Brd U)和βⅢ微管蛋白免疫荧光染色法检测海马不同发育阶段神经元数量。结果原代培养海马神经元经CPF 10和30μmol·L^(-1)连续染毒72 h,与正常对照组相似,未检测到明显神经元死亡;而CPF 10和30μmol·L^(-1)连续染毒48 h撤除后24 h,与正常对照组相比,出现细胞破裂、突触断裂现象,且海马神经元数目明显减少(P<0.05),神经元的存活率明显下降(P<0.05),Brd U和βⅢ微管蛋白表达阳性细胞的数量明显减少(P<0.05)。结论 CPF 10和30μmol·L^(-1)染毒撤除后对大鼠海马神经元细胞毒性具有延迟效应。

关键词：有机磷杀虫剂氯吡硫磷海马神经元,培养的

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肝癌干细胞自我更新信号转导及作为潜在治疗靶点的研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第9期30卷 967-974页

作者：许赫雷吴纯启董延生李曼谢丽华王全军王茜莎广东药科大学药科学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

肝细胞癌复发率高、易转移和化疗耐药等严重影响患者生存率。临床研究发现,这很大程度上归咎于肝癌干细胞(CSC)或肿瘤起始细胞的存在或残留。本文将重点围绕肝CSC特点,主要临床表征,自我更新信号通路Wnt/β联蛋白、信号转导和转录激活物... 详细信息

肝细胞癌复发率高、易转移和化疗耐药等严重影响患者生存率。临床研究发现,这很大程度上归咎于肝癌干细胞(CSC)或肿瘤起始细胞的存在或残留。本文将重点围绕肝CSC特点,主要临床表征,自我更新信号通路Wnt/β联蛋白、信号转导和转录激活物3、NANOG、膜联蛋白A3/Jun激酶和四跨膜蛋白L6家族成员5/CD44讨论,并针对信号通路中潜在靶点的药物治疗进行分析,以期为寻找选择性靶向肝CSC自我更新信号的药物提供依据。

关键词：肝细胞癌肝肿瘤干细胞信号转导

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何首乌肝损伤差异表达蛋白的筛选与生物信息学分析

何首乌肝损伤差异表达蛋白的筛选与生物信息学分析

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2017年中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会

作者：井潇吴纯启谢丽华王茜莎杨威王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京 100850 广东莱恩医药研究院有限公司广州 510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京 100850 广东药科大学中药学院广州 510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京 100850 广东药科大学中药学院广州 510006 广东莱恩医药研究院有限公司广州 510006

目的利用生物信息学技术，使用数据库结合软件快速对本课题组前期经过ITRAQ筛选出的何首乌相关差异蛋白进行给予本体论注释的聚类分析，蛋白质相互作用分析，并进一步检测胆汁淤积相关指标，从而为阐明何首乌肝毒性机制提供线索，为后... 详细信息

目的利用生物信息学技术，使用数据库结合软件快速对本课题组前期经过ITRAQ筛选出的何首乌相关差异蛋白进行给予本体论注释的聚类分析，蛋白质相互作用分析，并进一步检测胆汁淤积相关指标，从而为阐明何首乌肝毒性机制提供线索，为后续实验奠定理论基础。

关键词：何首乌肝损伤生物信息学差异蛋白

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药物肝损伤的毒性通路及分子起始事件的研究进展

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中国新药杂志 2016年第12期25卷 1348-1354页

作者：井潇吴纯启王茜莎王全军广东药学院中药学院军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

药物性肝损伤一直是创新药物研发关注的重点和难点,也是引发药物物研发失败和退市的主要原因之一。鉴于目前药物毒理研究的最新进展,基于毒性通路的药物安全评价和生物标志物的寻找和验证已逐渐成为近年来的研究热点。本文从药物肝损伤... 详细信息

药物性肝损伤一直是创新药物研发关注的重点和难点,也是引发药物物研发失败和退市的主要原因之一。鉴于目前药物毒理研究的最新进展,基于毒性通路的药物安全评价和生物标志物的寻找和验证已逐渐成为近年来的研究热点。本文从药物肝损伤相关的毒性通路,生物标志物,相关的分子起始事件等几个方面进行了综述,以希为找到降低药物肝损伤和能够提前预警药物肝毒性筛选的方式提供些参考。

关键词：肝损伤毒性通路生物标志物分子起始事件

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何首乌肝损伤模型大鼠胆汁淤积现象及相关蛋白表达研究

何首乌肝损伤模型大鼠胆汁淤积现象及相关蛋白表达研究

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2017年中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会

作者：井潇吴纯启韩刚谢丽华王茜莎杨威王全军广东药科大学中药学院广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 广东药科大学中药学院广州510006 广东莱恩医药研究院有限公司广州 510006

目的观察大鼠经LPS诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d后的肝损伤程度及其对胆汁淤积相关指标的影响.方法将雄性SD大鼠随机分为4组：空白对照组(Ctrl组),LPS组(LPS组),何首乌组(AEP组),LPS+何首乌组(LPS+AEP组).LPS组、LPS+AEP组按... 详细信息

目的观察大鼠经LPS诱导后连续给予何首乌醇提液(AEP)7 d后的肝损伤程度及其对胆汁淤积相关指标的影响.方法将雄性SD大鼠随机分为4组：空白对照组(Ctrl组),LPS组(LPS组),何首乌组(AEP组),LPS+何首乌组(LPS+AEP组).LPS组、LPS+AEP组按动物体重尾静脉注射给予4mg·kg-1 ***组和LPS+AEP组2 h后灌胃给予12 g·kg-1(相当于临床给药剂量22倍)何首乌,每日1次,连续给药7 d建立特异质肝损伤炎症模型.观察体重变化,并分别取第2 h、14 h、5 d、8 d4个时间点检测血生化肝功能相关指标同时收集胆汁,计算胆汁流速与密度并检测胆汁中主要成分变化.进行肝脏系数及组织病理学检查,并对胆汁淤积相关蛋白胆盐输出泵转运蛋白(BSEP)、多药耐药蛋白2(MRP2)及多药耐药蛋白3(MRP3)进行Real-Time PCR检测.

关键词：何首乌醇提液胆汁淤积肝毒性实时荧光定量PCR

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