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作者：王清清向慎思邹佳贾彦波王明媚杨志晖宋海峰军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物代谢与药物动力学实验室

目的建立血浆中活性寡肽XX31的在线固相萃取-液质联用法（on-line SPE HPLC-MS/MS）,并研究小鼠皮下注射不同剂量XX31后的药代动力学。方法血浆样品经乙腈沉淀蛋白后,上清经on-line SPE系统,以甲醇和0.1%甲酸为流动相,资生堂CAPCELLPAKM... 详细信息

目的建立血浆中活性寡肽XX31的在线固相萃取-液质联用法（on-line SPE HPLC-MS/MS）,并研究小鼠皮下注射不同剂量XX31后的药代动力学。方法血浆样品经乙腈沉淀蛋白后,上清经on-line SPE系统,以甲醇和0.1%甲酸为流动相,资生堂CAPCELLPAKMGⅢ柱（2.0mm×50mm,5μm）分析;API 4000质谱采用ESI电离源,正离子电离和多反应检测模式（MRM）。结果方法学验证结果表明,该方法的特异性、灵敏度、准确度、精密度、提取回收率和基质效应均满足XX31在小鼠体内的药代动力学研究要求。小鼠经皮下注射10,30和90 mg/kg后,低、中、高剂量组的消除半衰期t在17.3～18.7 min之间。给药后XX31清除率（CL）从71.4 mL/min·kg降至41.9 mL/min·kg,而药物平均滞留时间（MRT）则是从27.2 min升至69.3 min;最大血药浓度(C)和药时曲线下面积（AUC）均随剂量增加而增加,C的增长比为:1:1.7:8.1,AUC的增长比为:1:3.3:15.4。结论小鼠皮下注射不同剂量XX31后,低、中、高剂量组C与AUC值呈现非线性增高。随剂量增加,t未见延长,但CL降低,且MRT有延长趋势出现,提示在研究剂量范围内XX31在小鼠体内呈现非线性动力学特征。本研究建立的on-line SPE HPLC-MS/MS方法适用性广泛,基质干扰小,可用于XX31的临床前药代动力学研究。

关键词：活性寡肽在线固相萃取-液质联用药代动力学

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聚乙二醇修饰对艾塞纳肽在动物体内药代动力学行为影响研究

聚乙二醇修饰对艾塞纳肽在动物体内药代动力学行为影响研究

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第九届全国药物和化学异物代谢学术会议

作者：邹佳陈方尚明美董立厚欧伦孙效李娜刘秀文宋海峰军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物代谢与药物动力学实验室

目的:研究聚乙二醇化（PEG）修饰对艾塞纳肽（Exendin-4）在猕猴体内的药代动力学行为影响,比较二者在大鼠体内的组织分布和排泄情况。方法:酶免疫吸附分析（EIA）法测定猕猴血清样品内PEG和非PEG化Exendin-4的浓度。放射性同位素125I... 详细信息

目的:研究聚乙二醇化（PEG）修饰对艾塞纳肽（Exendin-4）在猕猴体内的药代动力学行为影响,比较二者在大鼠体内的组织分布和排泄情况。方法:酶免疫吸附分析（EIA）法测定猕猴血清样品内PEG和非PEG化Exendin-4的浓度。放射性同位素125I标记示踪法和三氯醋酸（TCA）沉淀法研究二者在大鼠体内的分布、代谢和排泄。结果:与未修饰Exendin-4相比,猕猴单次皮下注射（sc.）PEG-Exendin-4后,达峰时间延后（26±14 h）,半衰期明显延长（84±12 h）,清除率显著降低(153±45 mL·h·kg),两种形式的Exendin-4在大鼠体内二者分布排泄情况相似,PEG-Exendin-4在组织中停留时间显著增长。结论:经PEG修饰后的Exendin-4明显达到长效目的。

关键词：聚乙二醇修饰 Exendin-4 药代动力学组织分布比较研究

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酶连桥接技术在反义寡核苷酸药物癌泰得血浆毒代动力学分析中的应用

酶连桥接技术在反义寡核苷酸药物癌泰得血浆毒代动力学分析中的应...

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：孙云娟刘潜付洁王清清宋海峰军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物代谢与药物动力学实验室

目的利用高灵敏度的酶联桥接分析法（ELBA）,研究恒河猴静脉滴注不同剂量反义寡核苷酸癌泰得重复给药4周的毒代动力学（toxicokinetics,TK）行为。方法恒河猴分别在15,30 mg/kg,q2d的剂量下重复静脉滴注癌泰得4周,在第1、7、14次静脉滴... 详细信息

目的利用高灵敏度的酶联桥接分析法（ELBA）,研究恒河猴静脉滴注不同剂量反义寡核苷酸癌泰得重复给药4周的毒代动力学（toxicokinetics,TK）行为。方法恒河猴分别在15,30 mg/kg,q2d的剂量下重复静脉滴注癌泰得4周,在第1、7、14次静脉滴注结束即刻（1 h）,给药后2 h,4 h,8 h,24和48 h采集血浆样品。根据核酸杂交原理建立针对反义核酸药物癌泰得的ELBA方法,考察恒河猴血浆中该方法的特异性、灵敏度、线性与稀释线性、精密度与准确度、稳定性以及与经典毛细管凝胶电泳分析法（CGE）相比较的平行性。利用该方法对毒代动力学样品进行定量分析。结果酶联桥接分析方法对恒河猴血浆基质中定量线性范围为7.8～2 000 ng/mL,最低定量限（LLOQ）为7.8 ng/mL,相比经典CGE方法提高约1000倍。方法学参数均满足生物分析要求。TK研究结果表明,恒河猴静脉滴注不同剂量癌泰得后体内药物达峰时间均为静脉滴注结束即刻（1 h）;研究剂量范围内血浆药物暴露水平(C,AUC)与给药剂量呈线性相关。15 mg/kg组第1、7和14次给药后末端相半衰期T分别为2.93、3.50、3.63 h;30mg/kg组第1、7和14次给药后T分别为2.72、4.22、4.53 h。结论研究剂量范围内,机体药物暴露与给药剂量呈线性动力学特征;两剂量组均未观察到明显药物蓄积。

关键词：毒代动力学反义寡核苷酸药物恒河猴桥接技术

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基于悬浮芯片技术对反义寡核苷酸定量分析方法的建立

基于悬浮芯片技术对反义寡核苷酸定量分析方法的建立

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：刘潜孙云娟付洁高新宋海峰军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物代谢与药物动力学实验室

目的建立基于酶联桥接的悬浮芯片技术对反义寡核苷酸原型以及其代谢物同时进行定量分析。方法分别合成3,端与反义寡核苷酸或其代谢物序列互补的捕获探针,并偶联不同荧光标记地址的微球。通过核酸杂交原理,偶联不同微球的捕获探针分别捕... 详细信息

目的建立基于酶联桥接的悬浮芯片技术对反义寡核苷酸原型以及其代谢物同时进行定量分析。方法分别合成3,端与反义寡核苷酸或其代谢物序列互补的捕获探针,并偶联不同荧光标记地址的微球。通过核酸杂交原理,偶联不同微球的捕获探针分别捕获同一生物样品中反义寡核苷酸以及其代谢物,并通过连接酶的作用,连接上与捕获探针5'端互补并带有生物素标记的检测探针,形成不同微球偶联的完整双链分子。在单链特异性S1核酸酶的作用下,切除不完整的双链结构,最终利用luminex200悬浮芯片分析系统检测不同微球的荧光信号及检测探针报告信号,从而达到对同一样品中的反义寡核苷酸及其代谢物的同时定量分析。结果在17μL血浆基质中该方法的定量范围为:100～0.1 nM。在均含有50 nM或0.5 nM反义寡核苷酸原型及其代谢物的同一样品中,该方法检测反义寡核苷酸原型及其代谢物的交叉反应性小于20%,能够特异性地区分反义寡核苷酸及其代谢物。结论本研究所建立的基于酶联桥接的悬浮芯片技术是一种特异,灵敏和高通量的定量分析方法。能够在同一微量生物样品中同时检测出反义寡核苷酸以及其代谢物,该方法可为寡核酸类药物的药物代谢与动力学研究提供良好的技术基础。

关键词：反义寡核苷酸生物样品悬浮芯片技术代谢物定量分析方法

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两种注射用重组人生长激素的比较药代动力学研究

两种注射用重组人生长激素的比较药代动力学研究

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第九届全国药物和化学异物代谢学术会议

作者：李娜欧伦尚明美孙效刘秀文宋海峰军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物代谢与药物动力学实验室

目的:比较研究两种注射用重组人生长激素（rHuGH）制剂的药代动力学特点差异,并进行生物等效性分析。方法:采用交叉自身比较设计。8只猕猴分别先后皮下注射受试品和参比品,用酶联免疫吸附分析法（ELISA）测定猕猴血浆中rHuGH的血药浓度,... 详细信息

目的:比较研究两种注射用重组人生长激素（rHuGH）制剂的药代动力学特点差异,并进行生物等效性分析。方法:采用交叉自身比较设计。8只猕猴分别先后皮下注射受试品和参比品,用酶联免疫吸附分析法（ELISA）测定猕猴血浆中rHuGH的血药浓度,用3P97软件计算其药代动力学参数并进行生物等效性分析。结果:猕猴分另先后单次皮下注射0.35 IU·kg受试品和参比品,两者的主要药代动力学参数C分别为（108293.8±18522.4）、（95836.5±22912.6）Pg·mL,T分别为（1.1±0.5）、（1.3±0.5）h,t分别为（2.8±0.7）、（2.2±0.7）h,MRT分别为（4.2±0.8）、（4.0±0.8）h,AUC分别为（511702±101908）、（476167±71331）pg·h·mL,AUC分别为（538307±115108）、（494416±77826）Pg·h·mL,受试品的相对生物利用度F为100.1%。结论:受试品和参比品制剂的AUC、AUC数值经方差分析、双单侧t检验和（1-2α）%置信区间法统计分析后,表明两种制剂具有可比拟的药代动力学特性,数据上显示生物等效。

关键词：重组人生长激素猕猴酶联免疫吸附分析药代动力学生物等效性

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酸水解结合桥接式ELISA法测定食蟹猴血清中CNX的抗药抗体

酸水解结合桥接式ELISA法测定食蟹猴血清中CNX的抗药抗体

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：陈方徐静芝董立厚邹佳王清清欧伦宋海峰军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物代谢与药物动力学实验室

目的建立测定食蟹猴血清中抗药抗体(ADA)的桥接式(Bridging)ELISA法,用于食蟹猴每周一次连续皮下注射给予CNX 4周长期毒性试验ADA的测定。方法用氨基板以共价结合方式将抗原高密度地固定于板孔表面,加入酸水解步骤释放血清样品中与药物... 详细信息

目的建立测定食蟹猴血清中抗药抗体(ADA)的桥接式(Bridging)ELISA法,用于食蟹猴每周一次连续皮下注射给予CNX 4周长期毒性试验ADA的测定。方法用氨基板以共价结合方式将抗原高密度地固定于板孔表面,加入酸水解步骤释放血清样品中与药物结合的ADA,以生物素标记的药物为检测试剂,最后加入亲和素化辣根过氧化物酶,催化底物显色并测定。方法建立后进行了阴阳性判断阈值(Cut point)、方法精密度、药物耐受度(Drug tolerance)、最低检测限等验证。结果经验证,该方法的阴阳性阈值为0.28,在加入药物浓度为1μg/mL时的最低检测下限为62.5 ng/mL,批内和批间精密度小于20%,。食蟹猴每周一次,连续四周皮下注射不同剂量单克隆抗体CNX后,检出低,中,高剂量组的阳性比例分别为2/6、1/6、2/6。首次检出ADA阳性的时间点多数为连续给药第21天。

关键词：免疫原性抗药抗体酶联免疫吸附分析单克隆抗体

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HPLC-MS/MS法同时定量分析E0703及其代谢物E0703-tone及其在猕猴体内药代动力学研究中的应用

HPLC-MS/MS法同时定量分析E0703及其代谢物E0703-tone及其在猕猴...

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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议

作者：向慎思王清清贾彦波杨杰宋海峰军事医学科学院放射与辐射医学研究所药物代谢与药物动力学实验室

目的研究猕猴单次口服雌激素类药物E0703后的药代动力学。方法建立了同时测定血浆中E0703和代谢物E0703-tone的HPLC-MS/MS定量分析方法,血浆样品用乙腈沉淀蛋白,上清液经水稀释后在Capcell Pak C MG（50 mm×2.0 mm,3μm）色谱柱上... 详细信息

目的研究猕猴单次口服雌激素类药物E0703后的药代动力学。方法建立了同时测定血浆中E0703和代谢物E0703-tone的HPLC-MS/MS定量分析方法,血浆样品用乙腈沉淀蛋白,上清液经水稀释后在Capcell Pak C MG（50 mm×2.0 mm,3μm）色谱柱上分离,API 4000质谱采用ESI离子源正离子电离和多反应检测模式（MRM）。结果该方法的特异性、灵敏度、准确度、精密度、提取回收率、基质效应和稳定性均满足E0703药代动力学研究要求。猕猴单次口服给药3,10或30 mg/kgE0703后,E0703原型达峰时间T在4.6～8.3 h之间,E0703-tone T在3.8～9.2 h之间。低、中、高剂量组E0703和E0703-tone的C随剂量增加而增加,E0703和E0703-tone的AUC增加比分别为1:17.7:41.1和1:8.1:37.5。低、中、高剂量组E0703的末端消除相半衰期T分别为2.7±0.8 h（与中剂量组相比P<0.05）,6.6±2.7 h和6.7±1.1 h（与低剂量组相比P<0.001）,E0703-tone的T在9.1～11.8 h之间。E0703和E0703-tone的血浆清除率CL均随剂量增加而减小。结论 E0703在3～30 mg/kg的剂量范围内在猕猴体内均存在E0703向E0703-tone的转化过程。E0703与E0703-tone的血药浓度随时间变化趋势相似,但E0703-tone的C与AUC远高于E0703。E0703在低与中剂量之间表现为非线性药代动力学行为,但在中与高剂量组基本表现为线性药代动力学行为。E0703-tone在体内暴露(C,AUC)与剂量不成比例,随着剂量的增加,CL呈现下降趋势,呈现非线性动力学特征。

关键词：雌激素衍生物代谢物同时定量液相质谱联用法

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丰富环境和低剂量皮质酮补充对小鼠抑郁样行为的影响

丰富环境和低剂量皮质酮补充对小鼠抑郁样行为的影响

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中国神经科学学会第四次会员代表大会暨第八届全国学术会议

作者：徐志伟张有志侯冰高艳吴永红张成岗军事医学科学院放射与辐射医学研究所蛋白质组学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所

长期过度应激刺激可诱发抑郁症,糖皮质激素大量释放导致的海马神经损伤与神经发生功能低下是抑郁症发生的主要原因。但目前对慢性适度应激效应认识仍然不足,原因为尚没有合适的适度应激模型,以及已有高剂量糖皮质激素药理学研究不能反... 详细信息

长期过度应激刺激可诱发抑郁症,糖皮质激素大量释放导致的海马神经损伤与神经发生功能低下是抑郁症发生的主要原因。但目前对慢性适度应激效应认识仍然不足,原因为尚没有合适的适度应激模型,以及已有高剂量糖皮质激素药理学研究不能反映机体对适度应激反应。我们研究发现丰富环境内小鼠饲养两个月后,动物在绝望模型中不动时间降低,提示丰富环境具有抗抑郁作用。丰富环境饲养小鼠血清中皮质酮含量上升,摘除小鼠肾上腺后,丰富环境小鼠血清中皮质酮含量与普通环境组无差异,而且丰富环境抗抑郁作用消失。进一步我们参考丰富环境模型研究结果,在小鼠饮水中补充低剂量皮质酮,两个月后观察动物行为学效应,结果发现在饮水中补充低剂量皮质酮可引起小鼠血清皮质酮含量轻微上升,降低小鼠在绝望模型中不动时间,并且增加小鼠海马新生细胞增殖。上述结果表明丰富环境适度刺激释放皮质酮与抗抑郁作用密切相关,低剂量皮质酮补充不同于高剂量皮质酮,对机体而言可能是适应性因子,有助于提高动物情绪的适应能力。本研究结果有望为糖皮质激素和适度应激效应提供新的科学依据,也为临床精神疾病治疗提供新策略和新思路。

关键词：丰富环境皮质酮应激抑郁

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氧化应激调控网络在缺血缺氧性脑损伤干预治疗中的作用

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中国药理通讯 2012年第3期29卷 19-20页

作者：张成岗李伟光孙长青吴永红卢一鸣屈武斌高艳李志慧军事医学科学院放射与辐射医学研究所蛋白质组学国家重点实验室北京 100850

近年来缺血和缺氧等因素所导致的脑损伤对于人类健康而言依然具有很大的危害性。以往研究中所发现的由于脑缺血诱导的细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、炎症因子释放及自由基生成等一系列反应在脑缺血的发病过程中起了重要作用，针对脑... 详细信息

近年来缺血和缺氧等因素所导致的脑损伤对于人类健康而言依然具有很大的危害性。以往研究中所发现的由于脑缺血诱导的细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、炎症因子释放及自由基生成等一系列反应在脑缺血的发病过程中起了重要作用，针对脑缺血损伤防治药物的研究和干预措施的研发也多从这些角度人手进行实施，但是迄今为止所取得的进展仍然比较缓慢。

关键词：缺血缺氧性脑损伤干预治疗调控网络氧化应激兴奋性氨基酸毒性脑缺血损伤细胞内钙超载自由基生成

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基于AMPKα/SREBP-1/ACCα信号通路调节糖脂代谢的山楂果叶配伍机制

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西北大学学报（自然科学版） 2023年第1期53卷 77-86页

作者：周坤王静静李璐遥王鑫申雪寇瑶瑶马百平王梅郑晓晖赵晔西北大学国家中医药管理局中药化学(三级)科研实验室陕西西安710069 军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京100850 莱顿大学-欧洲中医药和天然产物研究中心生物学院荷兰莱顿2333BE

糖脂代谢病是由遗传、环境和精神状况引起的一种复杂性疾病,其特点是糖、脂代谢紊乱,中医学称之为“消渴症”,随着生活水平和社会压力的提高该疾病呈现多龄化趋势。中药的多组分协同增效使其在长期治疗消渴症方面具有明显优势。山楂果... 详细信息

糖脂代谢病是由遗传、环境和精神状况引起的一种复杂性疾病,其特点是糖、脂代谢紊乱,中医学称之为“消渴症”,随着生活水平和社会压力的提高该疾病呈现多龄化趋势。中药的多组分协同增效使其在长期治疗消渴症方面具有明显优势。山楂果、叶富含有机酸和黄酮类成分,在降糖降脂方面具有显著效果。测定了山楂果、叶提取物中主要成分的含量,建立了T2DM大鼠模型,研究了山楂果叶提取物干预AMPKα/SREBP-1/ACCα信号通路进而调节糖脂代谢的作用和机制,结合网络药理学方法分析山楂果、叶治疗T2DM的有效成分、作用靶点和作用机制。结果表明,山楂果、叶配伍给药能更显著降低T2DM大鼠空腹血糖血脂水平,提高糖耐量水平,促进胰岛素分泌,降低脂肪堆积,缩小脂肪细胞,同时调节肝肾功能,增加肝脏AMPKα及其磷酸化水平,降低SREBP-1、ACCα的蛋白表达。网络药理学共筛选到14个山楂果、叶的有效成分,与疾病交集靶点共150个,参与调控PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路、胰岛素抵抗等与糖脂代谢相关的多个信号通路。研究表明,山楂的果、叶配伍能够通过干预AMPKα/SREBP-1/ACCα通路,协同调节糖脂代谢,并且对于PI3k-Akt信号通路、MAPK信号通路、胰岛素抵抗等也有调节作用,具有良好的临床应用前景。

关键词：山楂果山楂叶 AMPKα/SREBP-1/ACCα 网络药理学糖脂代谢

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