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国际药学研究杂志 2020年第12期47卷 1113-1120页

作者：郭丽萍石天尧周文霞南京中医药大学南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的建立小鼠观察性恐惧习得模型,探讨先前厌恶经历对小鼠观察性恐惧行为的影响,为深入研究恐惧发生的神经生物学机制提供可靠的动物模型建立方法。方法①电击刺激诱导建立观察性恐惧习得模型。实验动物:观察小鼠和演示小鼠。观察小鼠... 详细信息

目的建立小鼠观察性恐惧习得模型,探讨先前厌恶经历对小鼠观察性恐惧行为的影响,为深入研究恐惧发生的神经生物学机制提供可靠的动物模型建立方法。方法①电击刺激诱导建立观察性恐惧习得模型。实验动物:观察小鼠和演示小鼠。观察小鼠接受一次足底电击,24 h后观看演示小鼠接受条件恐惧训练(30 s声音结束前给予2 s、1 mA电击,共10次),通过评价观察小鼠对声音信号反应的僵直不动时间,判断其恐惧获得程度。②观察去除先前电击经历对小鼠观察性恐惧习得行为的影响;③观察去除先前电击经历同时增加造模时间(由1 d延长至7 d)对小鼠观察性恐惧习得的影响。④更换观察场景,利用社会交互实验测定观察小鼠直接连续10 d观看演示小鼠被CD-1鼠攻击后在交互区域停留时间,评价其观察性恐惧获得程度。结果①在电击致观察性恐惧习得实验中,有电击经历的观察小鼠和对照组相比僵直不动时间显著增加(P<0.05);②去除电击经历后,观察小鼠的僵直不动时间与对照组相比无显著改变;③去除电击经历同时增加造模时间,观察小鼠的僵直不动时间同样无显著增加;④在社会打斗致观察性恐惧实验中,无先前经历的观察小鼠在交互区停留时间减少(P<0.01),在角落停留时间增加(P<0.05)。结论在电击刺激诱导的观察性恐惧习得模型中,具有先前厌恶经历的观察小鼠更易于诱发观察性恐惧;在打斗刺激诱导的观察性恐惧习得模型中,观察性恐惧行为的产生不需要观察小鼠有先前类似厌恶经历。

关键词：情感应激观察性恐惧先前厌恶经历

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单次腹腔注射肿瘤坏死因子α对小鼠认知功能与焦虑情绪的影响

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国际药学研究杂志 2020年第10期47卷 834-841页

作者：郭彦飞肖智勇王陈黄晏周文霞张永祥南京中医药大学南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究单次腹腔注射肿瘤坏死因子α(TNF-α)对小鼠认知功能及焦虑情绪的影响及可能的作用途径。方法根据自主活动性和体质量将BALB/c小鼠随机分为对照组和TNF-α处理组。采用Morris水迷宫空间探索实验、高架十字迷宫实验、在体电生理... 详细信息

目的研究单次腹腔注射肿瘤坏死因子α(TNF-α)对小鼠认知功能及焦虑情绪的影响及可能的作用途径。方法根据自主活动性和体质量将BALB/c小鼠随机分为对照组和TNF-α处理组。采用Morris水迷宫空间探索实验、高架十字迷宫实验、在体电生理实验,分别观察TNF-α0.1、0.2和0.4 mg/kg单次腹腔注射1 h对小鼠空间记忆提取过程、焦虑样行为、突触可塑性的影响;采用Morris水迷宫定向航行实验,观察在学习训练的第1、3、5天训练前1 h腹腔注射TNF-α0.2 mg/kg对小鼠空间记忆获取与巩固功能的影响;采用尼氏染色实验,观察单次腹腔注射TNF-α0.2 mg/kg 1 h对小鼠不同脑区神经元尼氏体数目的影响。结果Morris水迷宫实验中,定向航行实验阶段给予TNF-α后小鼠逃避潜伏期和穿环次数无明显变化,提示定向航行阶段给予TNF-α对小鼠空间学习记忆能力无明显损害。空间探索实验前1 h腹腔注射TNF-α0.1和0.4 mg/kg后小鼠逃避潜伏期明显延长(均P<0.05),给予TNF-α0.2和0.4 mg/kg 1 h后小鼠穿环次数明显减少(P<0.05,P<0.01),提示空间探索阶段单次腹腔注射TNF-α可致小鼠空间记忆提取功能明显受损;高架十字迷宫实验中,与对照组相比,单次腹腔注射TNF-α0.2 mg/kg 1 h后测试发现小鼠进入开放臂时间以及在开放臂时间占在开闭臂总时间百分比显著降低(P<0.01),给予TNF-α0.4 mg/kg后小鼠在开放臂时间占在开闭臂总时间百分比显著降低(P<0.01),提示小鼠出现焦虑样行为;在体电生理实验和组织病理学实验结果表明,与对照组相比,单次腹腔注射TNF-α0.2和0.4 mg/kg 1 h后小鼠平均群峰电位明显降低(P<0.05,P<0.01),给予TNF-α0.2 mg/kg 1 h后小鼠海马神经元尼氏体数量明显减少(P<0.01),提示小鼠长时程增强(LTP)及海马神经元明显受损。结论TNF-α的急性升高可致小鼠空间学习记忆功能障碍并表现出焦虑样行为,可能与TNF-α对海马LTP及神经元的损伤密切相关。

关键词：肿瘤坏死因子-α 认知情绪突触可塑性

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运动对创伤后应激障碍大鼠单胺类递质和炎症的影响

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神经解剖学杂志 2021年第5期37卷 502-508页

作者：张君薛瑞张有志邱俊强魏宏文北京体育大学运动人体科学学院北京100084 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 北京体育大学体能训练学院北京100084

目的:通过条件性恐惧模型大鼠来评估跑台运动的抗创伤后应激障碍(PTSD)作用,并探讨运动对PTSD影响的可能分子机制。方法:将50只雄性SD大鼠随机分为对照组(control)、条件恐惧模型组(FC)、消退组(EXT)、消退+运动组(EXT+EX)和消退+舍曲林... 详细信息

目的:通过条件性恐惧模型大鼠来评估跑台运动的抗创伤后应激障碍(PTSD)作用,并探讨运动对PTSD影响的可能分子机制。方法:将50只雄性SD大鼠随机分为对照组(control)、条件恐惧模型组(FC)、消退组(EXT)、消退+运动组(EXT+EX)和消退+舍曲林组(EXT+SER)。通过条件恐惧消退保持测试来测试情境恐惧记忆;通过自发活动测试和高架迷宫测试来测试大鼠焦虑样行为;利用酶联免疫法(ELISA)检测大鼠海马肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)水平;利用高效液相色谱(HPLC)技术测定大鼠海马和前额叶皮质中单胺类神经递质及其代谢产物水平。结果:FC组大鼠的僵住时间增加(P<0.001),进入开臂次数百分比(P<0.01)和开臂时间百分比(P<0.001)减少,而运动和舍曲林均逆转了这些行为缺陷(P<0.05)。FC大鼠海马中TNF-α水平(P<0.05)和IL-1β水平(P<0.05)显著升高,FC大鼠海马和皮层中的去甲肾上腺素(NE)水平(P<0.05)以及多巴胺(DA)水平(P<0.05)显著升高。而舍曲林给药显著降低了海马中TNF-α水平(P<0.05),跑台运动和舍曲林给药显著均显著降低了海马中IL-1β水平(运动:P<0.05;舍曲林:P<0.01)和5-羟色胺(5-HT)代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)水平(P<0.05),同时显著降低了皮层中NE水平(P<0.01)和DA水平(P<0.05)。结论:跑台运动改善了条件恐惧模型大鼠的情境恐惧记忆和焦虑样行为。单胺类神经递质NE和DA以及炎性因子TNF-α和IL-1β可能参与了跑台运动对PTSD的缓解作用。

关键词：创伤后应激障碍跑台运动单胺类神经递质炎性因子大鼠

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大鼠丘脑酪氨酸羟化酶调控丙泊酚诱导的镇静作用

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第2期34卷 95-103页

作者：张一佳傅风华曹燕卿邵帅谭博苏瑞斌烟台大学药学院山东烟台264005 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的通过定量磷酸化蛋白质组学研究丙泊酚诱导大鼠丘脑镇静作用的新型调节机制。方法①采用同位素标记相对和绝对定量(iTRAQ)技术对丙泊酚(100 mg·kg-1,ip)诱导镇静模型SD大鼠丘脑差异磷酸化蛋白质进行标记和定量分析;基因本体(GO... 详细信息

目的通过定量磷酸化蛋白质组学研究丙泊酚诱导大鼠丘脑镇静作用的新型调节机制。方法①采用同位素标记相对和绝对定量(iTRAQ)技术对丙泊酚(100 mg·kg-1,ip)诱导镇静模型SD大鼠丘脑差异磷酸化蛋白质进行标记和定量分析;基因本体(GO)富集分析差异磷酸化蛋白质的生物进程、细胞组分及分子功能;Western印迹法检测大鼠丘脑酪氨酸羟化酶(TH)第19位丝氨酸磷酸化表达水平。②利用TH抑制剂甲基酪氨酸(20 mg·kg-1,提前30 min ip给药),考察其对丙泊酚诱导C57BL/6J小鼠翻正反射消失的诱导时间、持续时间和翻正反射消失率的影响。结果质谱结果显示,与正常对照组相比,丙泊酚组SD大鼠丘脑中共92个磷酸化蛋白质表达水平发生改变,其中TH第19位丝氨酸磷酸化水平显著下调(P<0.01);与Western印迹法结果一致(P<0.05)。丙泊酚(70~120 mg·kg-1)剂量依赖性地增加小鼠的翻正反射消失率,TH抑制剂甲基酪氨酸预处理可使丙泊酚诱导小鼠翻正反射消失率的半数有效剂量(ED50)由92.32 mg·kg-1(95%CI:90.60~94.08,R2=0.9969)降至85.38 mg·kg-1(95%CI:81.30~89.67,R2=0.9768),量效曲线左移。与单用丙泊酚组比较,甲基酪氨酸预处理组可显著延长丙泊酚(90,100和120 mg·kg-1)诱导的C57BL/6J小鼠翻正反射消失持续时间(P<0.05)。结论本研究筛选出大鼠丘脑中多种磷酸化蛋白质参与调控丙泊酚诱导的镇静效应,抑制TH的活性可显著增强丙泊酚的镇静作用。

关键词：丙泊酚翻正反射丘脑磷酸化蛋白质组学酪氨酸羟化酶

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β淀粉样蛋白1-42寡聚体对人诱导性多能干细胞源性小胶质细胞炎症和氧化应激反应的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第11期34卷 817-824页

作者：任巧张林刘小慧蒋宁周文霞南京中医药大学江苏南京210046 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究β淀粉样蛋白1-42寡聚体(oAβ)对认知正常老年人(CNC)及晚期散发性阿尔茨海默病(AD)患者诱导性多能干细胞(hiPSC)源性的小胶质细胞(hiMGL)炎症及氧化应激反应的影响。方法按照本实验室前期建立的hiPSC向hiMGL诱导分化的方法,首... 详细信息

目的研究β淀粉样蛋白1-42寡聚体(oAβ)对认知正常老年人(CNC)及晚期散发性阿尔茨海默病(AD)患者诱导性多能干细胞(hiPSC)源性的小胶质细胞(hiMGL)炎症及氧化应激反应的影响。方法按照本实验室前期建立的hiPSC向hiMGL诱导分化的方法,首先将CNC和AD患者来源的hiPSC诱导分化为造血祖细胞(hiHPC),用流式细胞术检测其表达hiHPC标志物CD34和CD43的阳性率;进而将hiHPC诱导分化为小胶质细胞(简称CNC hiMGL和AD hiMGL),用免疫荧光法检测其表达离子钙接头蛋白分子1(IBA1)和跨膜蛋白119(TMEM119)的阳性率。用oAβ1μmol·L^(-1)孵育hiMGL 24 h后,用CCK-8法检测hiMGL细胞存活,中性红实验检测细胞吞噬功能,荧光探针法检测hiMGL细胞内活性氧(ROS)水平,Luminex技术检测hiMGL培养上清细胞因子〔白细胞介素(IL)-10,IL-1β,IL-6,肿瘤坏死因子α,CC趋化因子配体7和CXC趋化因子配体10〕水平。以oAβ1μmol·L^(-1)孵育hiMGL 1.5 h,分别于终止孵育后0,3,6和9 h将细胞裂解,ELISA检测细胞内oAβ剩余含量。结果CNC hiHPC和AD hiHPC表达CD34和CD43,且阳性率均>90%;CNC hiMGL和AD hiMGL表达IBA1和TMEM119,且阳性率均>90%。oAβ1μmol·L^(-1)孵育24 h后,oAβ组CNC hiMGL和AD hiMGL组细胞存活、吞噬能力、上述细胞因子分泌水平和ROS水平均显著高于各自对照组(P<0.01),且oAβ组AD hiMGL上述指标均显著高于同组CNC hiMGL(P<0.01)。hiMGL终止孵育oAβ后0 h,AD hiMGL内oAβ摄入含量高于CNC hiMGL(P<0.01);终止孵育后0~9 h,oAβ含量在CNC hiMGL内下降较快,9 h时AD hiMGL内oAβ剩余含量显著高于CNC hiMGL(P<0.01)。结论本研究诱导分化的CNC hiMGL和AD hiMGL 90%以上表达小胶质细胞特异性标志蛋白IBA1和TMEM119,且二者无明显差异。oAβ刺激后,AD hiMGL和CNC hiMGL均出现了炎症反应和氧化应激反应,前者反应更强,而降解oAβ的能力较弱。

关键词：阿尔茨海默病人诱导性多能干细胞小胶质细胞 β淀粉样蛋白

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逆向工程在咖啡因片制剂开发中的应用

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国际药学研究杂志 2020年第9期47卷 756-764页

作者：洪晓轩王增明高静张慧陈文郑爱萍石河子大学石河子832000 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所药物制剂研究室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的采用逆向工程技术对咖啡因片原研制剂Good Sense Stay Awake®进行处方及工艺剖析,为咖啡因片仿制药的开发提供指导。方法首先通过文献调研获取原研制剂的处方信息;使用示差折光检测高效液相色谱法和重量分析法对处方组成进行... 详细信息

目的采用逆向工程技术对咖啡因片原研制剂Good Sense Stay Awake®进行处方及工艺剖析,为咖啡因片仿制药的开发提供指导。方法首先通过文献调研获取原研制剂的处方信息;使用示差折光检测高效液相色谱法和重量分析法对处方组成进行定量解析;使用拉曼成像技术对原辅料粒径进行分析;使用光学显微镜和X线粉末衍射技术分别对活性药用成分(API)晶癖和晶型进行表征;并通过崩解现象确定原研制剂的制备工艺;最后使用吗啉试剂对包材进行鉴别。按确定的处方及工艺制备3批样品,与原研制剂进行质量对比。结果通过对原研制剂的逆向工程分析,确定原研制剂的处方组成为:葡萄糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、麦芽糊精、硬脂酸镁、胶态二氧化硅和黄色色淀,其中葡萄糖含量32%,微晶纤维素含量<23%;原研制剂的原料药晶癖与晶型与自制制剂一致;咖啡因、微晶纤维素、葡萄糖、麦芽糊精和预胶化淀粉的平均粒径分别约为206、112、172和61μm;制备工艺为粉末直接压片法;包材为聚氯乙烯-铝箔。根据原研制剂解析结果制备的3批自制制剂与原研制剂质量一致。结论通过对原研制剂开展逆向工程,成功制备了与Good Sense Stay Awake®质量一致的咖啡因片,为逆向工程在仿制药开发及一致性评价中的应用提供了可参考的思路。

关键词：逆向工程咖啡因片原研制剂仿制药一致性评价

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一种基于表面增强拉曼光谱的蓖麻毒素免疫检测方法

一种基于表面增强拉曼光谱的蓖麻毒素免疫检测方法

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2021(第五届)毒性测试替代方法与转化毒理学(国际)学术研讨会

作者：王江徐华罗黎李楠楠谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

【目的】蓖麻毒素(Ricin)是一种强毒性的植物毒蛋白,其毒性约是氰化钾的近10倍。Ricin属于Ⅱ型核糖体失活蛋白,由A、B两条肽链构成,其中,A链发挥主要毒性作用,B链则与细胞表面受体结合。由于Ricin具有毒性强、存在范围广、易获取、

关键词： AuNPs 免疫磁珠拉曼光谱免疫检测方法

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金黄色葡萄球菌肠毒素B功能表位及中和抗体研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第1期34卷 45-51页

作者：胡乃静罗龙龙乔春霞张景海沈阳药科大学医疗器械学院辽宁沈阳1100162 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

金黄色葡萄球菌(金葡菌)肠毒素B(SEB),是造成食物中毒乃至中毒性休克综合征的主要病因。SEB也是一种超级抗原,可以刺激T细胞,能够同时与抗原呈递细胞上的主要组织相容性复合物Ⅱ类分子和T细胞受体上的Vβ结合。随着SEB的结构逐步得到解... 详细信息

金黄色葡萄球菌(金葡菌)肠毒素B(SEB),是造成食物中毒乃至中毒性休克综合征的主要病因。SEB也是一种超级抗原,可以刺激T细胞,能够同时与抗原呈递细胞上的主要组织相容性复合物Ⅱ类分子和T细胞受体上的Vβ结合。随着SEB的结构逐步得到解析,揭示了SEB结构与功能的关键表位。临床上尚无针对SEB中毒的有效疫苗和药物。SEB中和抗体因其高特异性和低毒副作用,成为研究者们的研究首选和重点,从鼠源抗体、人鼠嵌合抗体到人源抗体等均有报道。本文对SEB功能表位及其中和抗体的研究进展进行综述。

关键词：金葡菌肠毒素B 表位中和抗体

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基于γ-H2AX质谱定量的药品基因毒性杂质的毒效应导向通量筛查方法研究

基于γ-H2AX质谱定量的药品基因毒性杂质的毒效应导向通量筛查方...

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2021(第五届)毒性测试替代方法与转化毒理学(国际)学术研讨会

作者：瞿敏敏陈佳赵舒婧徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:基因毒性杂质(GTI)是指药品中能直接或间接损伤DNA,导致基因突变并有致癌可能的杂质统称,具有痕量水平存在即能导致严重后果的特点,对用药安全造成了严重威胁。药品中GTI通常采用多反应监测-气/液相色谱串联质谱法等对其进行逐一... 详细信息

目的:基因毒性杂质(GTI)是指药品中能直接或间接损伤DNA,导致基因突变并有致癌可能的杂质统称,具有痕量水平存在即能导致严重后果的特点,对用药安全造成了严重威胁。药品中GTI通常采用多反应监测-气/液相色谱串联质谱法等对其进行逐一控制检查,但由于GTI性质各异、含量通常在ng/L～μg/L水平,必须进行一系列样品前处理过程。更重要的是,由于GTI警示结构多样性和复杂性,

关键词：基因毒性杂质同位素稀释多反应监测筛查方法毒效应

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梁氏情境应激箱对小鼠抑郁样行为的诱导作用

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第2期34卷 125-132页

作者：程涛张青杰郑天歌李云峰梁建辉北京大学药学院分子与细胞药理学系北京100083 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的观察和比较梁氏情境应激箱对小鼠抑郁样行为的诱导作用,对其表观效度进行评价。方法将小鼠放入4种不同应激环境中15 min,随后采用饮糖偏爱实验、社交行为实验、新奇抑制摄食实验以及强迫游泳实验,评价4种情境应激环境对小鼠抑郁样... 详细信息

目的观察和比较梁氏情境应激箱对小鼠抑郁样行为的诱导作用,对其表观效度进行评价。方法将小鼠放入4种不同应激环境中15 min,随后采用饮糖偏爱实验、社交行为实验、新奇抑制摄食实验以及强迫游泳实验,评价4种情境应激环境对小鼠抑郁样行为相关指标的影响。结果①与饲养鼠笼、正方形箱和三角形箱3种情境应激环境相比较,梁氏情境应激箱处理显著性降低ICR小鼠的饮糖偏爱率。此外,间隔3 d重复3次给予梁氏情境应激刺激仍能明显抑制小鼠的饮糖行为;②ICR和KM小鼠属于远交系动物,而C57BL/6J小鼠为近交系动物。梁氏情境应激箱处理对3种小鼠的社交行为均具有明显的抑制作用;③梁氏情境应激箱处理对小鼠新奇抑制摄食实验中进食潜伏期和强迫游泳实验中不动时间未见明显影响。结论梁氏情境应激箱处理可产生特定的情境应激反应,引起小鼠典型的抑郁样行为表现。作为一种新的抑郁动物模型及其实验方法,具有良好的表观效度。

关键词：梁氏情境应激箱抑郁动物模型情境应激

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