检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 530-531页

作者：杨梦蝶吴宁李锦宋睿军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的阐明多巴胺D3受体（D3R）调控吗啡成瘾行为的神经核团及多巴胺依赖机制。方法建立吗啡连续给药以及小鼠吗啡自身给药模型，明确D3R在吗啡连续用药不同阶段的表达变化规律，并腹腔和核团微注射的给予高选择性D3R阻断剂，明确其对... 详细信息

目的阐明多巴胺D3受体（D3R）调控吗啡成瘾行为的神经核团及多巴胺依赖机制。方法建立吗啡连续给药以及小鼠吗啡自身给药模型，明确D3R在吗啡连续用药不同阶段的表达变化规律，并腹腔和核团微注射的给予高选择性D3R阻断剂，明确其对吗啡成瘾行为的影响，与此同时，结合脑光纤记录系统确定奖赏系统中脑腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元兴奋性和伏隔核（NAc）多巴胺神经递质含量的变化特征。结果单次或连续给予吗啡可显著升高NAc内D3R的表达，而特异性地阻断NAc的D3R则显著抑制吗啡诱导的小鼠自身给药用药及觅药行为，并且此时显著抑制了VTA的多巴胺能神经元兴奋性的增强。结论NAc内D3R特异性参与调控了吗啡成瘾行为，并且是通过影响VTA内多巴胺能神经元兴奋性实现的。本研究有助于深入认识阿片成瘾的生物学机制，阐明阿片成瘾复吸的神经生物学基础，为阿片成瘾复吸防治策略研发提供实验依据和科学理论。

关键词：多巴胺D3受体吗啡自身给药中脑腹侧被盖区伏隔核

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2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺影响丘脑网状核介导皮质丘脑通路40 Hz gamma振荡研究

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第7期37卷 531-532页

作者：高明伟孙传耀王福旗张树卓苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室

目的探讨2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）影响丘脑网状核（TRN）脑区介导皮质丘脑通路40 Hz脑电同步gamma振荡活动，揭示DOI所致的幻觉样感知行为的可能机制。方法光遗传结合离体脑片电生理的方法，验证40Hz光激活TRN脑区PV神经元介... 详细信息

目的探讨2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）影响丘脑网状核（TRN）脑区介导皮质丘脑通路40 Hz脑电同步gamma振荡活动，揭示DOI所致的幻觉样感知行为的可能机制。方法光遗传结合离体脑片电生理的方法，验证40Hz光激活TRN脑区PV神经元介导的皮质丘脑通路可产生40 Hz脑电同步振荡活动。DOI所致甩头行为结合光遗传方法，探究40 Hz光激活、抑制PV-cre小鼠TRN脑区PV神经元介导的神经环路对甩头行为的作用。在体多通道记录结合光遗传，揭示DOI对TRN脑区40 Hz gamma振荡的作用机制。结果 40 Hz光遗传学激活TRN脑区PV神经元介导的Cg→TRN→MDL神经环路减少了DOI(2 mg·kg-1)所致的甩头反应次数（n=6,P<0.01）；光遗传学抑制TRN脑区PV神经元介导的Cg→TRN→MDL神经环路增加DOI所致的甩头次数（n=6,P<0.01;P<0.01;P<0.05）;DOI降低了TRN脑区gamma振荡功率谱（n=6,P<0.05）。结论TRN脑区PV神经元介导Cg→TRN→MDL皮质丘脑环路中40 Hz gamma振荡参与了DOI诱导的小鼠甩头反应。DOI可能通过影响TRN脑区同步gamma振荡活动，参与了幻觉形成。

关键词： 2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺 gamma振荡丘脑网状核皮质丘脑通路

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大麻二酚对甲基苯丙胺诱导小鼠行为敏化及条件性位置偏爱的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2023年第1期37卷 14-23页

作者：姚敏吴宁宋睿李锦南京中医药大学江苏南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的研究大麻二酚(CBD)在甲基苯丙胺(METH)成瘾中的对抗作用。方法以雄性C57BL/6J小鼠为研究对象,采用小鼠行为敏化实验,分别观察形成期伴随ip给予或激发期单次ip给予CBD 20,40和80 mg·kg^(-1)后小鼠运动距离,评价CBD对行为敏化... 详细信息

目的研究大麻二酚(CBD)在甲基苯丙胺(METH)成瘾中的对抗作用。方法以雄性C57BL/6J小鼠为研究对象,采用小鼠行为敏化实验,分别观察形成期伴随ip给予或激发期单次ip给予CBD 20,40和80 mg·kg^(-1)后小鼠运动距离,评价CBD对行为敏化形成或点燃的影响;采用小鼠条件性位置偏爱(CPP)实验,分别观察形成期伴随ip给予、表达期测试前单次ip给予或消退期伴随多次ip给予CBD 20,40和80 mg·kg^(-1)后小鼠CPP得分,评价CBD对CPP形成、表达和重建的影响。结果在行为敏化实验中,CBD 40和80 mg·kg^(-1)显著抑制METH诱导行为敏化的形成或点燃(P<0.05)。CPP实验中,CBD各剂量对CPP形成和表达均无显著对抗作用,但CBD 80 mg·kg^(-1)显著抑制METH诱导CPP重建(P<0.05)。结论 CBD对METH的急性效应无明显对抗作用,但显著抑制METH诱导的动机敏化,并干预成瘾记忆的消退学习过程,从而降低成瘾行为重建。

关键词：大麻二酚行为敏化条件性位置偏爱甲基苯丙胺

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基于γ-H2AX检测的两种基因毒性体外测试方法的比较研究

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分析化学 2021年第12期49卷 2039-2047页

作者：瞿敏敏陈佳张雅姣徐斌徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

以7种基因毒性化合物(GCs)及7种非DNA损伤作用化合物(Non-DCs)为模型,分别采用质谱技术与高内涵技术在两种人源细胞株即肝癌细胞HepG2和宫颈癌细胞HeLa中检测磷酸化组蛋白γ-H2AX,对化合物孵育细胞后的基因毒性进行分析检测,进而对基于... 详细信息

以7种基因毒性化合物(GCs)及7种非DNA损伤作用化合物(Non-DCs)为模型,分别采用质谱技术与高内涵技术在两种人源细胞株即肝癌细胞HepG2和宫颈癌细胞HeLa中检测磷酸化组蛋白γ-H2AX,对化合物孵育细胞后的基因毒性进行分析检测,进而对基于γ-H2AX检测的两种基因毒性体外测试方法进行比较。结果表明,两种技术均具有高通量检测的优点,均可在2天内完成实验流程。对于本研究所考察的5个GCs,两种技术测定的细胞γ-H2AX水平显著变化的最低起效浓度(MEC)值相同;针对其余2个GCs,质谱测定的MEC值比高内涵技术低。其中,质谱技术在浓度低至10μmol/L苯丁酸氮芥及0.1μmol/L丝裂霉素C时,即可检测到γ-H2AX水平发生显著变化;而高内涵技术需在100μmol/L苯丁酸氮芥及1μmol/L丝裂霉素C浓度下才能检测到γ-H2AX水平发生显著变化,表明质谱技术具有更高的灵敏度。本研究还表明,质谱技术可特异性检测GCs所诱导的γ-H2AX水平变化;而高内涵技术无法区分检测GCs与Non-DCs导致的γ-H2AX焦点,即高内涵技术对于Non-DCs易呈现假阳性结果。本研究通过比较基于γ-H2AX检测的两种基因毒性体外测试方法发现,基于质谱技术的γ-H2AX检测方法不仅能更灵敏、特异性检测化合物基因毒性,而且可动态监测GCs诱导的DNA损伤修复过程,在化合物的基因毒性测试中显示了可行性及优越性。

关键词：质谱高内涵技术基因毒性组蛋白H2AX 磷酸化组蛋白H2AX

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天王补心丹加减方改善大鼠睡眠剥夺损伤的作用及机制研究

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中药新药与临床药理 2023年第8期34卷 1025-1033页

作者：赵倩李劲草王洛萱谢恒谭小翠魏栋栋张杨薛瑞李硕张有志王萧广州中医药大学动物实验中心广东广州510405 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的探讨天王补心丹加减方(BXDJJ)改善大鼠睡眠剥夺损伤的作用及机制。方法(1)将24只SD雄性大鼠随机分为地西泮组(3 mg·kg^(-1))和BXDJJ低、中、高剂量组(4.8、9.6、19.2 g·kg^(-1)),以24 h基线睡眠作为对照,进行单次灌胃给药... 详细信息

目的探讨天王补心丹加减方(BXDJJ)改善大鼠睡眠剥夺损伤的作用及机制。方法(1)将24只SD雄性大鼠随机分为地西泮组(3 mg·kg^(-1))和BXDJJ低、中、高剂量组(4.8、9.6、19.2 g·kg^(-1)),以24 h基线睡眠作为对照,进行单次灌胃给药,从脑电水平考察各组药物的镇静催眠作用。(2)另取32只SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、地西泮组(3 mg·kg^(-1))和BXDJJ组(9.6 g·kg^(-1)),灌胃给药,每日1次,连续7 d。复制多平台水环境睡眠剥夺大鼠模型,每天睡眠剥夺20 h,连续7 d。实验过程中观察大鼠一般状态,于睡眠剥夺第1、4、7天检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢(H_(2)O_(2))、丙二醛(MDA)、游离脂肪酸(NEFA)、总胆固醇(TC)及血糖水平。睡眠剥夺第7天,进行大鼠前肢抓力测试和24 h自发性活动监测;采用ELISA法测定血清中白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素10(IL-10)水平;采用生化反应试剂盒检测前额叶皮层及下丘脑组织中SOD、MDA、H_(2)O_(2)水平;Western Blot法检测下丘脑组织中昼夜节律基因BMAL1、PER2的蛋白表达水平。结果(1)与基线比较,BXDJJ中、高剂量组大鼠的总睡眠时间百分比明显增加(P<0.05),BXDJJ具有镇静催眠作用,选择BXDJJ中剂量(9.6 g·kg^(-1))进行后续实验。(2)与正常对照组比较,模型组大鼠前肢抓力明显降低(P<0.05),在2∶00时的自发性活动总路程显著减少(P<0.01),暗周期活动度明显降低(P<0.05);第1天的血清SOD活力显著下降(P<0.01),H_(2)O_(2)与MDA含量明显增加(P<0.05,P<0.01),第4天的血清H_(2)O_(2)和MDA含量均明显增加(P<0.05,P<0.01),第7天的血清H_(2)O_(2)含量显著增加(P<0.01);皮层H_(2)O_(2)和MDA水平均明显上升(P<0.05,P<0.01),下丘脑中SOD活力明显下降(P<0.05),MDA水平显著上升(P<0.01);第1、4天的血清NEFA、TC水平均显著升高(P<0.01),第4天的血糖水平显著升高(P<0.01);血清中IL-1β、IL-6水平显著升高(P<0.01),IL-10水平明显降低(P<0.05);下丘脑组织中BMAL1蛋白表达显著下调(P<0.01),PER2蛋白表达显著上调(P<0.01)。与模型组比较,BXDJJ组大鼠前肢抓力明显升高(P<0.05),在2∶00时的自发性活动总路程明显增加(P<0.05);第1天的血清SOD活力明显升高(P<0.05),H_(2)O_(2)和MDA含量均明显减少(P<0.05,P<0.01),第4天的血清H_(2)O_(2)和MDA含量均明显减少(P<0.05,P<0.01);皮层H_(2)O_(2)和MDA水平明显下降(P<0.05),下丘脑中SOD活力明显升高(P<0.05),MDA水平明显下降(P<0.05);第1、4天的血清NEFA、TC水平显著降低(P<0.05,P<0.01),第4天的血糖水平显著下降(P<0.01);血清中IL-1β、IL-6水平明显降低(P<0.05),IL-10水平明显升高(P<0.05);下丘脑组织中BMAL1蛋白表达明显上调(P<0.05),PER2蛋白表达显著下调(P<0.01)。结论BXDJJ以镇静催眠作用为基础,可能通过调节昼夜节律基因BMAL1、PER2的表达,从而改善睡眠剥夺导致的大鼠昼夜节律异常、氧化应激、糖脂代谢紊乱及炎症反应。

关键词：天王补心丹加减方睡眠剥夺昼夜节律基因氧化应激糖脂代谢炎症反应大鼠

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基于磷酸化组蛋白H2AX质谱定量分析的药品基因毒性杂质的毒效应导向高通量筛查方法研究

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分析化学 2021年第9期49卷 1531-1539页

作者：瞿敏敏陈佳徐斌张雅姣徐华谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

细胞中组蛋白H2AX磷酸化水平的变化能灵敏指示DNA断裂的毒性反应,基于此,本研究建立了药品中基因毒性杂质的同位素稀释高效液相色谱-串联质谱高通量筛查方法。H2AX及其磷酸化特异肽段的检出限分别为1和2 ng/mL,准确度和精密度均符合方... 详细信息

细胞中组蛋白H2AX磷酸化水平的变化能灵敏指示DNA断裂的毒性反应,基于此,本研究建立了药品中基因毒性杂质的同位素稀释高效液相色谱-串联质谱高通量筛查方法。H2AX及其磷酸化特异肽段的检出限分别为1和2 ng/mL,准确度和精密度均符合方法学要求。以两种重要的基因毒性杂质甲磺酸乙酯(EMS)及N-亚硝基二甲胺(NDMA)为代表,考察了两种具有不同药物代谢酶体系的受试细胞HepG2和HeLa,结果表明,EMS在两种受试细胞中均呈现基因毒性特点,而NDMA仅在具有相应药物代谢酶的HepG2细胞中呈现基因毒性。EMS与NDMA的检测灵敏度分别为0.06和0.03μg/g,满足国际限量检出标准要求(EMS:0.6μg/g, NDMA:0.3μg/g)。将本方法应用于5种市售药片中基因毒性杂质的筛查,药片用水溶解后即直接与细胞孵育,药物活性成分及赋形剂不干扰测定,结果表明,本方法具有简便、灵敏度高和准确度好的特点,可用于药品中基因毒性杂质的快速高通量筛查。

关键词：质谱磷酸化组蛋白H2AX 定量分析基因毒性杂质筛查

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致幻剂激活5-HT_(2A)R产生致幻作用的信号通路研究进展

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中国药理学通报 2022年第11期38卷 1607-1612页

作者：朱慧丽周培岚傅风华苏瑞斌烟台大学药学院山东烟台264005 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

经典血清素能致幻剂(又称致幻剂)是一种强大的精神活性物质可以强烈改变人的知觉、情绪和认知。目前普遍认为,致幻剂发挥致幻作用的主要靶点为5-HT_(2A)受体(5-hydroxytryptamine 2A Receptor,5-HT_(2A) R)。研究发现,5-HT_(2A) R作为G... 详细信息

经典血清素能致幻剂(又称致幻剂)是一种强大的精神活性物质可以强烈改变人的知觉、情绪和认知。目前普遍认为,致幻剂发挥致幻作用的主要靶点为5-HT_(2A)受体(5-hydroxytryptamine 2A Receptor,5-HT_(2A) R)。研究发现,5-HT_(2A) R作为G蛋白偶联受体,除了偶联经典的Gα_(q/11)-PLCβ信号通路外,还可偶联Gα_(i/o)、Gα_(12/13)和β-arrestin2等信号通路。但是,与致幻作用相关的受体后信号通路尚无定论。该文总结了近年来致幻剂激活5-HT_(2A) R后产生致幻作用的信号通路研究进展,为阐明幻觉产生的分子机制及发现新的药物靶点提供依据。

关键词：致幻剂 G蛋白偶联受体 5-HT_(2A)受体信号转导偏向性 G蛋白 β-arrestin2

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靶向人白介素-6蛋白的治疗性单克隆抗体研究进展

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中国生物工程杂志 2022年第4期42卷 58-67页

作者：李开通刘金青蔡望伟肖曼沈倍奋王晶冯健男军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 海南医学院基础医学系海口570102

白介素-6(interleukin-6,IL-6)作为一种多效的细胞因子,参与机体内众多生理与病理过程。研究表明,IL-6首先与自身受体(IL-6R、gp130)形成异源六聚体复合物,进而激活下游信号转导通路,最终发挥生物学功能。IL-6信号通路异常活化及功能失... 详细信息

白介素-6(interleukin-6,IL-6)作为一种多效的细胞因子,参与机体内众多生理与病理过程。研究表明,IL-6首先与自身受体(IL-6R、gp130)形成异源六聚体复合物,进而激活下游信号转导通路,最终发挥生物学功能。IL-6信号通路异常活化及功能失调与多种疾病密切相关,如自身免疫疾病、慢性炎症、恶性肿瘤等。另外IL-6的异常表达在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)细胞因子风暴综合征(CSS)中也扮演重要角色。一般而言,阻断IL-6信号通路上的各关键节点,均可用于IL-6相关疾病的治疗。有别于阻断IL-6R或gp130等公共受体分子,阻断IL-6蛋白的治疗性单克隆抗体特异性更高,在临床研究中,部分品种显示出其独有的治疗特点及有益的疗效。现阶段只有1个靶向IL-6蛋白的单克隆抗体药物获美国FDA批准上市,以及超过8个治疗性单克隆抗体在临床研究阶段。重点对国内外靶向人IL-6蛋白的治疗性单克隆抗体及其临床应用进行综述。

关键词： IL-6 IL-6/IL-6R信号通路单克隆抗体抗体表位临床应用

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疑似蛇毒液样品的纳升级超高效液相色谱-高分辨质谱分析鉴定

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色谱 2023年第2期41卷 122-130页

作者：李泽华王闯徐斌陈佳张瑛郭磊谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中央民族大学药学院民族医药教育部重点实验室北京100081 北京市公安司法鉴定中心法庭毒物分析公安部重点实验室北京100192

针对5个疑似蛇毒毒液及其沾染样品,基于纳升级超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱(Nano LC-MS/HRMS)技术,结合尺寸排阻色谱分离,建立了一种蛋白质种类及物种归属的严格鉴定方法。5个样品经尺寸排阻色谱分离后均得到3个洗脱峰... 详细信息

针对5个疑似蛇毒毒液及其沾染样品,基于纳升级超高效液相色谱-四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱(Nano LC-MS/HRMS)技术,结合尺寸排阻色谱分离,建立了一种蛋白质种类及物种归属的严格鉴定方法。5个样品经尺寸排阻色谱分离后均得到3个洗脱峰,分别冻干后以胰蛋白酶进行溶液内酶解处理并进行液相色谱-高分辨质谱分析鉴定。首先采用全扫描-数据依赖型MS/MS(Full MS/dd MS^(2))采集模式对样品中的肽段信息进行非靶向采集,依次与Swiss-Prot、蛇亚目(Serpentes)、游蛇科(Colubroidea)、眼镜蛇科(Elapidae)、眼镜蛇亚科(Elapinae)、眼镜蛇属(Naja)蛋白质数据库逐级收缩比对;再筛选符合肽谱匹配度、肽段错误发现率小于1%和特征肽段数目大于等于2的蛋白质,共鉴定到32种蛋白质均来自中华眼镜蛇(Naja atra),可归属于Naja atra的10个家族,主要为三指毒素、金属蛋白酶、磷脂酶A2等。最后,采用平行反应监测模式选取每种蛋白质的两条特征肽段进行靶向验证,当两条特征肽段均满足“至少75%的y^(+)和b^(+)离子的Δm/z小于5 ppm”时,方认为鉴定到了样品中的某一蛋白质。最终鉴定出5个样品均含有Naja atra蛇毒。此鉴定方法研究系统、严格,可为蛇毒中毒司法鉴定以及蛇毒药物研究等提供有效的技术支持。

关键词：纳升级超高效液相色谱高分辨质谱蛇毒蛋白质组学平行反应监测

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神经调控技术在脑科学研究中的应用研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2024年第2期38卷 128-136页

作者：刘梦楠田萧羽李奕潼吴宁李锦李红军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850 中国人民解放军医学院北京100853 沈阳药科大学无涯创新学院辽宁沈阳110016

通过药物和物理刺激(如光、电、磁、超声)的方法可实现对脑神经元功能的操控。其中,化学遗传和光遗传技术由于可精确操控目标脑区特定类型的神经元,在脑环路功能研究中应用最为广泛。近年来开发的磁遗传技术可在磁场条件下利用磁感应元... 详细信息

通过药物和物理刺激(如光、电、磁、超声)的方法可实现对脑神经元功能的操控。其中,化学遗传和光遗传技术由于可精确操控目标脑区特定类型的神经元,在脑环路功能研究中应用最为广泛。近年来开发的磁遗传技术可在磁场条件下利用磁感应元件激活神经元,实现了对大脑特定脑区神经元的非侵入且瞬时的调控。本文主要对脑科学研究中最常用的化学遗传和光遗传技术的发展进程和存在问题,以及正处于探索阶段的磁遗传技术的最新进展进行综述,同时也讨论了经颅电刺激、经颅磁刺激、深部脑刺激和经颅超声刺激技术在脑疾病的治疗中发挥的作用。期望通过不断的调整和改善,这些技术能更好地应用于脑科学研究和脑疾病治疗。

关键词：脑科学精神疾病光遗传技术化学遗传技术磁遗传技术

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