检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2014年第2期28卷 255-261页

作者：王飞剑杨军程凤李万华聂志勇骆媛隋昕魏朝郑志兵王永安房彤宇军事医学科学院毒物药物研究所军事毒理与生化药理研究室北京100850

目的：评价比较基于不同载药模式的纳米化酰胺磷定（HI-6）对梭曼中毒小鼠外周及中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）的重活化作用。方法制备以人血清白蛋白纳米粒（HSA NP）为载体挂载 HI-6（HSA-HI-6 NP）、聚乳酸-羟基乙酸纳米粒（PLGA NP）为... 详细信息

目的：评价比较基于不同载药模式的纳米化酰胺磷定（HI-6）对梭曼中毒小鼠外周及中枢乙酰胆碱酯酶（AChE）的重活化作用。方法制备以人血清白蛋白纳米粒（HSA NP）为载体挂载 HI-6（HSA-HI-6 NP）、聚乳酸-羟基乙酸纳米粒（PLGA NP）为载体包裹 HI-6（PLGA-HI-6 NP）及纳米多孔硅球（MSN）为载体吸附 HI-6（MSN-HI-6）的3种纳米化 HI-6。电镜进行物理表征；测定体外释药速率。观察梭曼染毒（120μg·kg -1，sc）小鼠 iv 给予含恒量 HI-622 mg·kg -1的3种纳米化 HI-6对外周及中枢中毒 AChE 的重活化作用。结果3种纳米载体均符合纳米药物基本特征。体外释药速率为 HI-6＞HSA-HI-6 NP ＞MSN-HI-6＞PLGA-HI-6 NP。对中毒小鼠全血 AChE 的重活化作用结果显示给予 HSA-HI-6 NP，MSN-HI-6及HI-6组中毒小鼠全血 AChE 的重活化率在20％～30％，组间比较无显著差异；但均显著高于 PLGA-HI-6 NP（6．2％）给药组（P ＜0．01）；在中毒小鼠脑 AChE 的重活化作用结果中，HSA-HI-6 NP 组重活化率（15．3％）显著高于 PLGA-HI-6 NP（3．3％）组及 HI-6组（6．3％）（P＜0．01）；MSN-HI-6组（10．2％）则仅显著高于 PLGA-HI-6 NP（3．3％）给药组（P ＜0．01）。结论不同载药模式的纳米化 HI-6对外周及中枢中毒AChE 的重活化效率存在显著差异，HSA-HI-6 NP 对外周及中枢中毒 AChE 均具较高重活化作用。

关键词：神经性毒剂乙酰胆碱酯酶纳米化HI-6 重活化作用

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N-甲基-D-天冬氨酸受体激活在脑缺血中的神经保护及神经毒性作用研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2012年第3期26卷 379-382页

作者：骆媛王永安军事医学科学院毒物药物研究所军事毒理与生化药理研究室北京100850

N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)介导的神经元兴奋毒性损伤与脑缺血发生密切相关,但生理水平的NMDAR却具有神经保护、抵抗损伤的功能,并且在突触可塑性及突触传递方面发挥重要作用。这种功能的双面性正是使用NMDAR拮抗剂治疗脑缺血、卒中... 详细信息

N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)介导的神经元兴奋毒性损伤与脑缺血发生密切相关,但生理水平的NMDAR却具有神经保护、抵抗损伤的功能,并且在突触可塑性及突触传递方面发挥重要作用。这种功能的双面性正是使用NMDAR拮抗剂治疗脑缺血、卒中等疾病临床效果欠佳的原因之一。深入了解NMDAR及其介导的促神经元存活或死亡信号通路在缺血性脑损伤中的作用,在不影响促神经元存活以及突触可塑性通路前提下,选择性地阻断NMDAR介导的神经元死亡信号通路,是临床治疗缺血/缺氧性脑损伤、脑卒中等疾病的发展方向。本文就NMDAR激活介导的信号通路在缺血性脑损伤中的作用作一综述。

关键词：受体 N-甲基-D-天冬氨酸信号通路脑缺血神经毒性

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在Sf9昆虫细胞-杆状病毒系统中表达毒蕈碱型M_2及M_5受体重组突变体

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中国药理学与毒理学杂志 2011年第3期25卷 320-326页

作者：牟男孙洪良郑建全王丽韫军事医学科学院毒物药物研究所军事毒理及生化药理室北京100850

目的为乙酰胆碱毒蕈碱(M)受体亚型特异性的变构调节剂及基因工程的研究提供实验平台。方法用PCR及搭桥PCR法对乙酰胆碱M2及M5受体作以下突变:①将N-糖基化位点Asp突变为Asn;②删除对蛋白酶敏感的M受体的第三个细胞内环;③在C端添加凝血... 详细信息

目的为乙酰胆碱毒蕈碱(M)受体亚型特异性的变构调节剂及基因工程的研究提供实验平台。方法用PCR及搭桥PCR法对乙酰胆碱M2及M5受体作以下突变:①将N-糖基化位点Asp突变为Asn;②删除对蛋白酶敏感的M受体的第三个细胞内环;③在C端添加凝血酶识别位点(CMV)和6-His标记。将PCR扩增出重组嵌合蛋白基因亚克隆到杆状病毒转移载体,制备重组杆状病毒并感染昆虫细胞表达M2/M5受体蛋白。Western印迹及放射性配体受体结合实验验证受体的正确表达及功能。结果通过搭桥PCR,成功扩增出1018 bp的重组M2受体和1041 bp重组M5受体核酸序列;使用pUC/M13的扩增引物成功构建M2/M5重组转移载体。将重组载体质粒与线性化病毒DNA共转染昆虫细胞Sf9,制备重组杆状病毒并感染昆虫细胞,见细胞空泡样病变。Western印迹分析确定重组杆状病毒感染昆虫细胞M2/M5蛋白表达,放射性配体受体饱和实验结果表明,表达的重组受体蛋白与[3H]N-甲基-东莨菪碱具有特异性结合能力。结论 Sf9昆虫细胞能够表达M2及M5重组受体蛋白,M2及M5重组受体蛋白的病毒样颗粒可用于M受体的新药研究。

关键词：乙酰胆碱毒蕈碱受体昆虫细胞杆状病毒基因克隆基因表达

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HI-6人体血清白蛋白纳米粒的制备及其对梭曼中毒小鼠脑AChE重活化作用评价

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中国科学：化学 2014年第7期44卷 1203-1212页

作者：王飞剑杨军程凤李万华魏朝郑志兵王永安房彤宇军事毒理与生化药理研究室药物合成研究室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

迅速恢复中毒乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)活性是神经性毒剂中毒救治最关键的环节.血脑屏障的存在限制了具有重活化作用的抗毒药物以有效治疗剂量进入中枢.本研究以已知重活化作用最强的重活化剂酰胺磷定(HI-6)为目标药物,... 详细信息

迅速恢复中毒乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)活性是神经性毒剂中毒救治最关键的环节.血脑屏障的存在限制了具有重活化作用的抗毒药物以有效治疗剂量进入中枢.本研究以已知重活化作用最强的重活化剂酰胺磷定(HI-6)为目标药物,通过去溶剂化法制备了人体血清白蛋白纳米粒,通过静电作用将HI-6分子装载在纳米粒表面,合成装载HI-6的人体血清白蛋白纳米粒;在斑马鱼及神经性毒剂梭曼染毒小鼠上,对药物穿透血脑屏障能力及中枢中毒AChE重活化作用进行了评价.结果表明,装载HI-6人体血清白蛋白纳米粒在物理表征上符合纳米药物基本特征;相对于自由HI-6,HI-6人体血清白蛋白纳米粒能够透过血脑屏障,并将中枢中毒AChE活性提升2倍以上,表明人体血清白蛋白纳米粒成功携带HI-6分子进入中枢.本文建立了一种无毒、高效、小尺寸中枢靶向性纳米粒的制备方法,基于该方法制备的纳米重活化剂,在脑内可有效释放目标药物并迅速发挥解毒作用.

关键词： HI-6 白蛋白纳米粒血脑屏障重活化作用乙酰胆碱酯酶神经性毒剂

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异鼠李素和阿魏酸在大鼠原代肝细胞的肝摄取性质

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第3期27卷 411-417页

作者：沈国林庄笑梅谭妍原梅李桦高月军事医学科学院毒物药物研究所药物代谢研究室北京100850 军事医学科学院放射与辐射医学研究所药理毒理研究室北京100850

目的建立大鼠原代肝细胞摄取模型,评价异鼠李素和阿魏酸的肝细胞摄取性质。方法应用RT-qPCR技术测定0,0.5,2和4h悬浮培养原代大鼠肝细胞上摄取转运体有机阴离子转运多肽(Oatp)1和Oatp2,有机阴离子转运体(Oat)2和有机阳离子转运体(Oct)1... 详细信息

目的建立大鼠原代肝细胞摄取模型,评价异鼠李素和阿魏酸的肝细胞摄取性质。方法应用RT-qPCR技术测定0,0.5,2和4h悬浮培养原代大鼠肝细胞上摄取转运体有机阴离子转运多肽(Oatp)1和Oatp2,有机阴离子转运体(Oat)2和有机阳离子转运体(Oct)1的mRNA表达。应用已知底物非索非那定、普伐他汀、甲氨蝶呤和阿昔洛韦评价转运体的功能。将已知底物或受试药物在4℃和37℃分别与肝细胞孵育不同时间,LC-MS/MS定量测定细胞摄取量,考察温度和时间对底物摄取的影响。由浓度依赖的摄取实验,计算得到Km、Vmax和主动摄取率等参数。在肝细胞模型上,将转运体的阳性抑制剂与异鼠李素10μmol·L-1和阿魏酸50μmol·L-1共孵育2min,观察抑制剂对受试药转运的影响。结果悬浮培养大鼠原代肝细胞上表达有转运体Oatp1,Oatp2,Oat2和Oct1,并能介导已知底物的主动摄取。转运体的mRNA表达水平随着时间的延长而快速下降,4h的表达水平约为0h的10%。转运体对已知底物摄取活性也随时间呈下降趋势,但程度显著低于表达水平,4h的活性约为0h的28.7%～71.4%。在经验证的肝细胞模型上,异鼠李素的4℃和37℃摄取无显著差异,主动转运率为14.6%。阿魏酸在37℃的摄取量显著高于4℃,主动转运率为84.1%;Oct阳性抑制剂奎尼丁100μmol·L-1能显著抑制阿魏酸的肝摄取,抑制率为64.9%。结论成功建立了大鼠原代肝细胞摄取模型,并用底物进行了验证。异鼠李素通过被动扩散进入肝细胞,阿魏酸的肝细胞摄取则以主动转运为主。

关键词：异鼠李素阿魏酸肝细胞生物转运主动

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肿瘤抑制蛋白质P53单克隆抗体的制备及其免疫活性分析

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中国药理学与毒理学杂志 2011年第5期25卷 479-482页

作者：武军华魏文清贾培媛赵宇王晨宇刘晶王玉霞军事医学科学院毒物药物研究所军事毒理及生化药理研究室北京100850 北京军区总医院北京100700

目的制备可特异性地识别肿瘤抑制蛋白质P53的单克隆抗体。方法应用重组人野生型P53蛋白为免疫抗原,采用经典的细胞融合技术制备单克隆抗体。亲和层析纯化抗体蛋白;ELISA测定抗体滴度。纯化的抗体作用于含有不同p53基因型的MDA-MB-231〔p... 详细信息

目的制备可特异性地识别肿瘤抑制蛋白质P53的单克隆抗体。方法应用重组人野生型P53蛋白为免疫抗原,采用经典的细胞融合技术制备单克隆抗体。亲和层析纯化抗体蛋白;ELISA测定抗体滴度。纯化的抗体作用于含有不同p53基因型的MDA-MB-231〔p53(mutant)〕和〔H1299,p53(null)〕肿瘤细胞系,Western印迹、免疫组化和免疫荧光染色法检测抗体与内源性P53蛋白的结合特异性。结果对筛选到的3株单克隆抗体1P15,2P37和3P40,进行了亲和层析技术纯化。SDS-PAGE结果显示,纯化后的3株抗体纯度均在90%以上;ELISA滴度测定结果显示,3株单抗的滴度均在1∶6000以上。免疫印迹结果表明,3株抗体在p53检测中具有较高的灵敏度,其中3P40的灵敏度最高,可以达到5 ng。Western印迹、免疫组化以及免疫荧光染色结果显示,抗体与细胞内源性P53蛋白的结合特异性,说明3P40可以特异性地结合细胞总蛋白提取物以及细胞中内源性P53蛋白,而在检测不表达P53蛋白的细胞系样品时,没有非特异性结合。结论成功制备3株对P53具有高亲和力的单克隆抗体,其中3P40的抗体滴度和灵敏度最佳。

关键词：肿瘤抑制蛋白质P53 单克隆抗体酶联免疫吸附分析

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新型膦酸酯类化合物DHBMGP2的免疫抑制作用

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中国药理学与毒理学杂志 2011年第2期25卷 176-181页

作者：陈少辉肖智勇杨日芳周文霞张永祥军事医学科学院毒物药物研究所中药和神经免疫药理研究室北京100850

目的从细胞和整体动物水平研究新型膦酸酯类化合物DHBMGP2免疫抑制活性。方法分离正常BALB/c小鼠脾淋巴细胞,与DHBMGP2共培养72 h,用[3H]TdR掺入法测定淋巴细胞增殖反应;染料排斥法检测24 h细胞存活率,观察淋巴细胞毒性。雄性BALB/c小... 详细信息

目的从细胞和整体动物水平研究新型膦酸酯类化合物DHBMGP2免疫抑制活性。方法分离正常BALB/c小鼠脾淋巴细胞,与DHBMGP2共培养72 h,用[3H]TdR掺入法测定淋巴细胞增殖反应;染料排斥法检测24 h细胞存活率,观察淋巴细胞毒性。雄性BALB/c小鼠用二硝基氯苯(DNCB)皮肤致敏2次(间隔1周),制备小鼠迟发型超敏反应模型,初次致敏当天开始ig给药,每天1次,连续10 d,第11天处死动物测定耳肿胀度。雌性BALB/c小鼠足跖sc注射鸡卵清蛋白(OVA)免疫2次(间隔2周),制备致敏模型,首次免疫当天开始ig给药,每天1次,连续4周,每周眼球后静脉丛采血,ELISA法检测血清OVA特异性IgG,IgG1和IgG2a抗体水平,[3H]TdR掺入法检测OVA抗原特异性T细胞反应。结果 DHBMGP2 1～100μmol.L-1体外应用可明显抑制小鼠脾淋巴细胞增殖反应,对脾淋巴细胞24 h存活率无明显影响。DHBMGP2 20,40和80 ***-1可以减轻DTH模型小鼠耳肿胀度,耳肿胀度由模型组的(8.1±3.4)mg分别降低为(5.2±2.1)(,5.1±1.0)和(5.4±1.3)mg,抑制其迟发型超敏反应。ig给予DHBMGP2 40和80 ***-1可以明显抑制OVA致敏小鼠抗原特异性T细胞反应,[3H]TdR掺入值由模型组的(975±46)cpm分别降低为(769±30)和(601±45)cpm,但对血清OVA特异性抗体水平无明显影响。结论 DHBMGP2体内外应用对细胞免疫反应具有抑制作用,对体液免疫反应无明显影响。

关键词：膦酸酯 DHBMGP2 免疫抑制剂超敏反应,迟发型抗原敏感性与特异性

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网络药理学实验研究相关技术

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中国药理学与毒理学杂志 2012年第2期26卷 131-137页

作者：程肖蕊周文霞张永祥军事医学科学院毒物药物研究所中药和神经免疫药理研究室北京100850

网络药理学从生物网络的角度系统地揭示药物和机体相互作用的规律和原理,代表了现代生物医药研究的全新哲学理念与研究模式,其实验研究涉及的环节一是基于实验结果进行网络构建所需基本数据的获取,另一个是对所建立的网络预测模型进行... 详细信息

网络药理学从生物网络的角度系统地揭示药物和机体相互作用的规律和原理,代表了现代生物医药研究的全新哲学理念与研究模式,其实验研究涉及的环节一是基于实验结果进行网络构建所需基本数据的获取,另一个是对所建立的网络预测模型进行实验验证。网络药理学实验技术应具有高通量、可定量、快速、高灵敏度和高准确性的特点,其所涉及的实验关键技术除了组学(基因组、蛋白质组、代谢组和糖组等)技术外,目前主要包括高通量/高内涵技术、双高通量基因表达检测技术和分子相互作用技术等。本文对这三种主要技术在网络药理学中的应用做了综述。

关键词：网络药理学实验技术高通量/高内涵技术双高通量基因表达检测技术分子相互作用技术

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左旋盐酸去甲基苯环壬酯对大鼠和小鼠震颤与行为的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2011年第4期25卷 333-338页

作者：闫加庆李昕王丽韫闫海涛何新华仲伯华郑建全军事医学科学院毒物药物研究所生化药理研究室北京100850

目的评价抗胆碱药左旋盐酸去甲基苯环壬酯(R-DM8021)的帕金森病(PD)治疗作用。方法 ①使用脑单侧立体定向注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)损毁大鼠中脑黑质-多巴胺神经元的方法建立PD动物模型。观察大鼠单次ig给予R-DM80210.2,0.5,1.0和***-... 详细信息

目的评价抗胆碱药左旋盐酸去甲基苯环壬酯(R-DM8021)的帕金森病(PD)治疗作用。方法 ①使用脑单侧立体定向注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)损毁大鼠中脑黑质-多巴胺神经元的方法建立PD动物模型。观察大鼠单次ig给予R-DM80210.2,0.5,1.0和***-1旋转行为;观察大鼠连续ig给予R-DM80210.2,0.5和***-121d对大鼠旋转行为;观察大鼠连续ig给予R-DM80210.2,0.5和***-17d后自发活动情况。②昆明小鼠ig给予R-DM80210.25～***-1,30min后ip给予氢溴酸槟榔碱***-1,观察肌肉震颤持续时间。③C57BL/6小鼠ip给予***-17d建立MPTP帕金森病模型,ig给予R-DM80215,10和***-1后观察小鼠自发活动情况。结果①与6-OHDA损毁模型对照组相比,单次ig给予R-DM80210.2,0.5,1.0和***-1分别使APO诱导的旋转次数增加(17.3±4.5)%、(29.8±9.3)%、(30.2±13.9)%和(31.7±5.5)%;苯海索3.0,5.0和***-1组分别增加(18.8±4.8)%、(22.2±17.3)%和(36.9±10.0)%。连续给药21d,大鼠APO诱导的旋转次数显著增加(P<0.01),并维持在稳定的水平。与等剂量的苯海索相比,R-DM8021对APO诱导旋转的作用更强。建模成功后,大鼠10min内自发活动路程较正常组显著降低(P<0.01),连续给予R-DM8021和苯海索7d可明显提高大鼠自发活动路程,R-DM8021对大鼠自发活动的改善效果显著优于等剂量的苯海索(P<0.01)。②ip给予槟榔碱***-1,小鼠出现明显肌肉震颤,持续时间为(8.9±1.0)min,R-DM8021和苯海索均可剂量依赖性地降低小鼠肌肉震颤持续时间,两药对槟榔碱致小鼠肌肉震颤持续时间抑制作用的ED50分别为(6.87±1.33)***-1和(41.14±9.31)***-1,两者相比具有显著性差异(P<0.01)。③ip连续给予MPTP7d,小鼠3min内自发活动路程较正常组显著降低,连续ig给予R-DM8021和苯海索3d可明显提高小鼠自发活动路程,R-DM8021对小鼠自发活动的改善效果显著优于等剂量的苯海索(P<0.01)。结论 R-DM8021对3种模型PD均有治疗作用且效果均优于苯海索。

关键词：盐酸去甲苯环壬酯抗胆碱药苯海索帕金森病

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苗药黑骨藤多糖部位HGT-5A的细胞免疫抑制作用及其可能的活性成分

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中国药理学与毒理学杂志 2011年第6期25卷 538-542页

作者：张令令肖智勇马渊齐春会周文霞张永祥乔善义孙磊军事医学科学院毒物药物研究所中药和神经免疫药理研究室北京100850 军事医学科学院毒物药物研究所植物化学研究室北京100850

目的观察苗药黑骨藤多糖部位HGT-5A的细胞免疫抑制作用及探讨其可能的活性成分。方法采用二硝基氯苯建立小鼠迟发型超敏反应模型,初次致敏当天开始ig给予HGT-5A,每天1次,连续10 d,第11天处死小鼠测定耳肿胀度,观察HGT-5A体内对细胞免疫... 详细信息

目的观察苗药黑骨藤多糖部位HGT-5A的细胞免疫抑制作用及探讨其可能的活性成分。方法采用二硝基氯苯建立小鼠迟发型超敏反应模型,初次致敏当天开始ig给予HGT-5A,每天1次,连续10 d,第11天处死小鼠测定耳肿胀度,观察HGT-5A体内对细胞免疫反应的影响;用[3 H]TdR掺入法检测HGT-5A及其多糖组分对小鼠脾细胞增殖反应的影响;用MTT法检测HGT-5A对脾淋巴细胞存活的影响。结果HGT-5A 50和100 ***-1可以明显抑制迟发型超敏反应模型小鼠耳肿胀,耳肿胀度由模型组的(8.9±2.2)mg分别降低至6.4±1.7和(7.1±1.5)mg;HGT-5A 50～500 mg.L-1体外应用可促进小鼠脾细胞自发增殖反应,但在HGT-5A 100 mg.L-1以上时可明显抑制刀豆蛋白A诱导的小鼠脾细胞增殖反应(P<0.05),对脂多糖诱导的小鼠脾细胞增殖反应无明显影响;HGT-5A与脾细胞共培养24,48和72 h对脾细胞存活无明显影响。从HGT-5A分离获得的中性糖部位HP1,酸性糖部位HP2,从HP1中分离得到的多糖成分HP1-3,以及从HP2中分离得到的多糖成分HP2-3和HP2-4 0.5～50 mg.L-1可促进脾细胞自发增殖反应;HP2,HP1-3,HP1-4,HP2-2和HP2-4明显抑制刀豆蛋白A诱导的T细胞增殖反应。结论 HGT-5A可抑制T细胞活化增殖,对细胞免疫反应具有抑制作用,多糖成分HP1-3,HP1-4,HP2-2和HP2-4可能是黑骨藤发挥免疫抑制作用的活性成分。

关键词：黑骨藤多糖超敏反应,迟发型免疫抑制

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