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2017年中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会

作者：邓红吴纯启杨威江涛王全军广东药科大学中药学院广州 510006 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京 100850 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京 100850 广东省生物资源应用研究所广东省动物保护与资源利用重点实验室广东省野生动物保护与利用公共实验室广州 510260 广东药科大学实验动物中心广州 510006

目的何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根,多用于临床用药、美容和营养保健产品等.近年来,何首乌肝损伤的报道屡见不鲜.肝脏是机体最大的代谢器官,肝脏和肠道在生理和解剖学上存在着紧密的联系.两者互相影响... 详细信息

目的何首乌为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根,多用于临床用药、美容和营养保健产品等.近年来,何首乌肝损伤的报道屡见不鲜.肝脏是机体最大的代谢器官,肝脏和肠道在生理和解剖学上存在着紧密的联系.两者互相影响,而肠道的改变又会影响肠道微生物.文献研究报道肠道菌群在多种肝脏疾病病程的发生、发展中起着重要作用,所以本研究以肠道菌群为出发点,采用Illumina高通量测序技术和实时荧光定量PCR(Real-Time PCR,RT-PCR)法全面研究何首乌的肝损伤与大鼠肠道微生物组间的关系.方法基于LPS诱导何首乌的大鼠肝损伤模型,对大鼠粪便中细菌16S rRNA基因的V4高变区进行Illumina高通量测序,根据测序结果得出的差异物种,后采用RT-PCR进行验证,观察何首乌的肝损伤与肠道微生物组间的关系及2种定量方法的一致性.结果大鼠肝脏病理学检查结果显示,与正常对照组(C组)比较,LPS组(L组)大鼠存在肉芽肿,PMT组(P组)肝组织病理检查无异常病变;与LPS组比较,LPS联合何首乌给药组(LP组)大鼠肝细胞出现轻度变性和微小肉芽肿增多,LPS联合对乙酰氨基酚(APAP)给药组(LA组)可见微小肉芽肿和淋巴细胞浸润.Illumina高通量测序结果提示,第14 h,与C组比较,给予LPS的组别(L组和LP组)大鼠肠杆菌科细菌数显著升高;随着何首乌给药次数的增加,单独给予何首乌的大鼠肠道微生物无显著变化;与C组比较,LP组表现为肠球菌科和毛螺旋菌科细菌逐渐增加,乳杆菌属细菌减少,且与L组比较差异有统计学意义;qRT-PCR结果显示,随着何首乌给药次数的增加,单独给予何首乌的大鼠肠道微生物无显著变化;与C组比较,LP组肠球菌科、毛螺旋菌科细菌数显著增加(P＜0.05),乳杆菌属细菌数显著减少(P＜0.05),且与L组比较差异有统计学意义.结论何首乌肝损伤大鼠存在不同程度的菌群失衡,且Illumina高通量测序和RT-PCR检测的结果具有良好的一致性,但Illumina高通量测序技术可获得更多的微生物信息,更具有优势.

关键词：何首乌肝损伤肠道菌群 Illumina高通量测序 qRT-PCR

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基于RBL-2H3细胞脱颗粒评价参麦注射液类过敏反应

基于RBL-2H3细胞脱颗粒评价参麦注射液类过敏反应

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：熊克朝李泽君李志刚张志伟张纲吴纯启唐春萍丁日高李振江王全军广东药学院中药学院军事医学科医学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心河北神威药业有限公司河北省中药注射剂工程技术研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的建立RBL-2H3细胞脱颗粒模型评价参麦注射液(SMI)的类过敏反应。方法以C48/80为工具药建立RBL-2H3细胞脱颗粒模型,检测不同浓度C48/80与RBL-2H3细胞作用不同时间后细胞β-己糖苷酶、类胰蛋白酶和组胺的释放率以及细胞活力,在细胞活... 详细信息

目的建立RBL-2H3细胞脱颗粒模型评价参麦注射液(SMI)的类过敏反应。方法以C48/80为工具药建立RBL-2H3细胞脱颗粒模型,检测不同浓度C48/80与RBL-2H3细胞作用不同时间后细胞β-己糖苷酶、类胰蛋白酶和组胺的释放率以及细胞活力,在细胞活力大于80%情况下,选择释放程度较高的指标和条件为优选考察指标和条件。将SMI和其溶媒(Tween-80)原液等比稀释成不同浓度后与RBL-2H3细胞共同培养,通过中性红染色法观察细胞脱颗粒的形态学变化,分别用显色法和间接荧光法检测细胞上清的β-己糖苷酶和组胺释放率,采用细胞计数法(CCK-8)检测细胞的活力。结果 RBL*2H3细胞脱颗粒模型的最佳作用时间为30 min,最佳指标为β-己糖苷酶和组胺释放率。与空白组相比,SMI质量浓度低于13.3 g生药/L(3倍临床浓度)时,细胞中性红染色未见脱颗粒现象,组胺和β-己糖苷酶释放率亦无差异;而在Tween-80质量浓度为1.00g/L时,SMI 40 g生药/L(9倍临床浓度)组和溶媒1.00g/L组细胞中性红染色均可见脱颗粒现象,细胞上清组胺和β-己糖苷酶释放率亦显著增加(P<0.05)。此外,CCK-8结果显示,与空白组相比,各浓度的SMI对细胞活力均无影响。结论 SMI低于3倍临床浓度无明显RBL-2H3细胞脱颗粒作用;而在9倍临床浓度能刺激细胞脱颗粒,这种脱颗粒作用可能与所含溶媒Tween-80有关,与其对RBL-2H3的细胞毒性作用无关。提示SMI在低于3倍临床浓度相对安全,在9倍临床浓度时有致类过敏反应的风险。

关键词：参麦注射液 RBL-2H3细胞类过敏反应

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利用^1H-NMR技术研究大黄素染毒后大鼠内源性代谢物的改变

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药物评价研究 2015年第1期38卷 29-35页

作者：雷荣辉王青秀颜贤忠吴纯启廖明阳肖小河王全军西安交通大学医学部公共卫生学院陕西西安710061 军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心北京100850 北京市海淀区卫生局卫生监督所北京100037 国家生物医学分析中心北京100850 解放军302医院全军中药研究所北京100039

目的采用1H NMR的代谢组学技术揭示大黄素的肾毒性机制,寻找肾脏损害的早期生物标志物。方法雄性SD大鼠20只,随机分为溶剂对照,大黄素170、500、1 500 mg/(kg·d)3个剂量组,连续给药16 d,给药结束后收集24 h尿液,血浆及肾组织,测定1... 详细信息

目的采用1H NMR的代谢组学技术揭示大黄素的肾毒性机制,寻找肾脏损害的早期生物标志物。方法雄性SD大鼠20只,随机分为溶剂对照,大黄素170、500、1 500 mg/(kg·d)3个剂量组,连续给药16 d,给药结束后收集24 h尿液,血浆及肾组织,测定1H NMR谱,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查。结果 1 500 mg/(kg·d)大黄素给药16 d可引起大鼠血肌酐下降,大黄素可导致肾细胞胞浆中出现明显的空泡化改变。代谢成分的改变主要表现为血液中乳酸、糖、氨基酸和脂肪酸成分下降;尿液中乳酸、糖和氨基酸成分增加;肾脏组织中醋酸盐和肌酐/肌酸明显升高,乳酸和胆碱/磷酸卵磷脂水平下降,饱和与不饱和脂肪酸及磷脂的成分比例明显改变。结论代谢组学分析在识别药物诱导代谢成分改变方面较传统技术更灵敏;脂肪和能量代谢紊乱参与了大黄素的肾毒性,尿液中氨基酸、葡萄糖氧化三甲胺(TMAO)及肌酐可作为大黄素诱导肾组织损害的潜在生物标志物。

关键词：大黄素肾毒性代谢组学生物标志物

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曲格列酮对HepG2及CD133^+肝癌干细胞的毒性差异研究

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药物评价研究 2017年第4期40卷 455-463页

作者：许赫雷吴纯启董延生邓红井潇韩刚杨威王全军王茜莎广东药科大学药学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 广东省生物资源应用研究所广东省动物保护与资源利用重点实验室广东省野生动物保护与利用公共实验室广东广州510260

目的分离与鉴定肝癌细胞HepG2中CD133标记的肝癌干细胞(LCSC),初步探讨曲格列酮(Tro)对HepG2及CD133^+ LCSC的细胞毒性差异。方法利用流式细胞仪分选纯化HepG2中的CD133^+ 和CD133-细胞,采用悬浮微球形成法、平板克隆形成法、Transwell... 详细信息

目的分离与鉴定肝癌细胞HepG2中CD133标记的肝癌干细胞(LCSC),初步探讨曲格列酮(Tro)对HepG2及CD133^+ LCSC的细胞毒性差异。方法利用流式细胞仪分选纯化HepG2中的CD133^+ 和CD133-细胞,采用悬浮微球形成法、平板克隆形成法、Transwell侵袭和迁移实验检测HepG2、CD133^+ 和CD133-细胞的自我更新能力;BALB/c裸鼠体内成瘤实验检测HepG2和CD133 LCSC细胞的成瘤能力;流式细胞术检测HepG2、CD133^+ LCSC细胞周期,MTT法测定其对索菲替尼的耐药性;MTT法检测Tro对HepG2、CD133^+ LCSC的毒性情况,全自动生化分析仪测定其对细胞上清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)和总蛋白(TP)水平的影响,荧光法检测Tro对细胞CYP450总活性和ROS水平的影响。结果 CD133标记的CSC在HepG2中占(0.72±0.05)%,CD133^+ 细胞分选后纯度为98.7%;CD133^+ 细胞微球形成能力、克隆形成能力以及Transwell迁移与侵袭能力、肿瘤形成能力明显高于亲本(P<0.05、0.01);CD133^+ 细胞群大多处于G0/G1期,G2/M期未阻滞,并且对索菲替尼表现较大耐药性(P<0.05、0.01);Tro处理12、24、48、72 h后,CD133^+ LCSC半数抑制浓度(IC50)显著低于HepG2(P<0.05、0.01);80μmol/L Tro处理48 h时,LCSC上清AST、TP、LDH、ALB、BUN生化指标不同程度升高,CYP450总活性和ROS水平出现明显抑制(P<0.05、0.01)。结论成功筛选和鉴定具有高增殖能力的CD133^+ HepG2 CSC,其在Tro引起肝细胞毒性方面较HepG2细胞更敏感,细胞毒性差异显著,为Tro靶向CD133^+ LCSC的细胞毒性研究提供新思路。

关键词： HepG2 CD133 肝癌干细胞曲格列酮肝细胞毒性索菲替尼

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高通量测序和实时荧光定量PCR分析何首乌肝损伤与肠道微生物组的关系

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药物评价研究 2017年第4期40卷 464-471页

作者：邓红吴纯启赵春雪许赫雷井潇董延生唐春萍杨威王全军江涛广东药科大学中药学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 天津市武清区人民医院药剂科天津301700 广东省生物资源应用研究所广东省动物保护与资源利用重点实验室广东省野生动物保护与利用公共实验室广东广州510260 广东药科大学实验动物中心广东广州510006

目的采用Illumina高通量测序技术和实时荧光定量PCR(Real-Time PCR,RT-PCR)法研究何首乌(PM)致肝损伤与肠道微生物组间的关系,并验证两种定量方法的一致性。方法雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、脂多糖(LPS)组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组... 详细信息

目的采用Illumina高通量测序技术和实时荧光定量PCR(Real-Time PCR,RT-PCR)法研究何首乌(PM)致肝损伤与肠道微生物组间的关系,并验证两种定量方法的一致性。方法雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、脂多糖(LPS)组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、PM组和LPS+PM组;大鼠尾iv给予4.0 mg/kg LPS建立肝损伤模型,各组相应每天1次ig给予0.625 g/kg APAP和12 g生药/kg PM,记录大鼠体质量;分别于造模后2、14 h、5和8 d,对大鼠粪便中细菌16S r RNA基因的V4高变区进行Illumina高通量测序,根据测序结果得出的差异物种,采用RT-PCR进行验证;取造模后8 d大鼠肝脏组织,HE染色,光学显微镜观察。结果大鼠肝脏病理学检查结果显示,与对照组比较,LPS组大鼠存在肉芽肿,PM组无异常病变;与LPS组比较,LPS+PM大鼠肝细胞出现轻度变性和微小肉芽肿增多,LPS+APAP组可见微小肉芽肿和淋巴细胞浸润。Illumina高通量测序结果提示,与对照组比较,随着PM给药次数增加,单独给予PM的大鼠肠道微生物无显著变化;LPS+PM组表现为肠球菌科和毛螺旋菌科细菌逐渐增加,乳杆菌属细菌减少,且与LPS组有差异;RT-PCR结果显示,与对照组比较,随着PM给药次数的增加,单独给予PM的大鼠肠道微生物无显著变化;LPS+PM组肠球菌科、毛螺旋菌科细菌数显著增加(P<0.05),乳杆菌属细菌数显著减少(P<0.05),且与LPS组比较有显著差异。结论 PM肝损伤大鼠存在不同程度的菌群失衡,且Illumina高通量测序和RT-PCR检测结果具有良好的一致性,但Illumina高通量测序技术可获得更多的微生物信息,更具优势。

关键词：高通量测序何首乌肝损伤肠道微生物组

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