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苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱效应的影响

药物评价研究 2018年第5期41卷 799-804页

作者：王琦吴纯启吴宁王晓菲王全军张有志军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺(METH)诱导的大鼠条件位置偏爱(CPP)效应的影响。方法通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31(12.5、25、50 mg/kg,ip)自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠M... 详细信息

目的探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺(METH)诱导的大鼠条件位置偏爱(CPP)效应的影响。方法通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31(12.5、25、50 mg/kg,ip)自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠METH精神依赖模型,观察Y-QA31(6.25、12.5、25、50 mg/kg,ip)预处理是否干预模型的形成、表达、复吸。结果 0.5 mg/kg METH可诱导大鼠产生明显的CPP;Y-QA31自身不能诱导大鼠形成CPP;伴随给予Y-QA31不能阻止METH诱导大鼠CPP的形成;表达期单次给予Y-QA31能剂量依赖性降低METH诱导的大鼠CPP的表达;Y-QA31可抑制METH诱导大鼠CPP的复吸。结论 Y-QA31能抑制METH的奖赏效应,在成瘾治疗中发挥一定作用。

关键词：药物成瘾甲基苯丙胺多巴胺D3受体拮抗剂条件位置偏爱 Y-QA31 苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物

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毒死蜱低剂量重复染毒诱发幼鼠神经发育毒性及空间学习记忆障碍

毒死蜱低剂量重复染毒诱发幼鼠神经发育毒性及空间学习记忆障碍

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2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会

作者：闫长会陈爽秦川叶小娥军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的毒死蜱(Chlorpyrifos,CPF)是目前世界上应用最广泛的有机磷杀虫剂之一,也是我国推荐使用的低毒有机磷农药,其大量应用对环境造成持续污染,而儿童比成年人有更多的暴露机会和更高的生物易感性,可产生更为严重的神经发育毒性作用。本... 详细信息

目的毒死蜱(Chlorpyrifos,CPF)是目前世界上应用最广泛的有机磷杀虫剂之一,也是我国推荐使用的低毒有机磷农药,其大量应用对环境造成持续污染,而儿童比成年人有更多的暴露机会和更高的生物易感性,可产生更为严重的神经发育毒性作用。本研究通过对幼龄大鼠重复染毒,探讨CPF的神经发育毒性。方法对新生雄性大鼠施以连续灌胃染毒(PND1-21),染毒剂量为不引起动物出现明显有机磷中毒症状的低剂量(0.3、1、3mg/kg),溶剂对照组给予同溶剂体积(2.5ml/kg)

关键词：神经发育毒性 CPF 幼龄大鼠空间学习记忆障碍低剂量毒死蜱

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毒死蜱染毒撤除诱发原代培养大鼠海马神经细胞毒性

毒死蜱染毒撤除诱发原代培养大鼠海马神经细胞毒性

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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：吴春燕闫长会军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的毒死蜱（chlorpyrifos,CPF）是目前世界上应用最广泛的有机磷杀虫剂之一,流行病研究资料显示,毒死蜱暴露后能够诱发学习记忆及注意力下降相关的认知功能障碍,而该症状一般在脱离暴露的一段时间后才出现,该毒性作用机制尚不明确。本... 详细信息

目的毒死蜱（chlorpyrifos,CPF）是目前世界上应用最广泛的有机磷杀虫剂之一,流行病研究资料显示,毒死蜱暴露后能够诱发学习记忆及注意力下降相关的认知功能障碍,而该症状一般在脱离暴露的一段时间后才出现,该毒性作用机制尚不明确。本试验旨在观察染毒撤除后原代培养的大鼠海马神经元的细胞毒性反应。方法取胎龄为16～18天的胎鼠,消毒后迅速解剖出大脑分离海马,剪碎,胰蛋白酶消化10 min后采用分步吹打法获得单细胞悬液,台盼蓝染色计数后以一定的密度接种在预先包被好多聚赖氨酸的细胞培养板中。原代培养海马神经元暴露于浓度为10,30μmol·L-1的CPF,连续72 h染毒或染毒48 h后更换无CPF的培养液继续培养24 h,观察细胞形态并运用CCK-8试剂盒和NeuN、BrdU、βⅢtubulin免疫荧光染色检测海马神经元的生长和活性。结果原代培养海马神经元经过CPF 10,30μmol·L-1连续染毒72h后,神经元生长状况与对照组相比没有明显的变化,神经元胞体饱满,突触网络清晰可见,无死亡细胞碎片。持续暴露48 h后撤除CPF继续培养24 h,10μmol·L-1染毒撤除组显示神经元数目减少,并出现细胞碎片、突触断裂,30μmol·L-1染毒撤除组上述情况更加严重。CCK-8检测结果显示,CPF 10μmol·L持续染毒72h神经细胞的存活率为99.3%;而CPF处理48 h后撤除,继续培养24 h,神经细胞的存活率为67.4%（P <0.01）;同样,CPF 30μmol·L持续染毒72 h后神经细胞的存活率为90.2%,而CPF撤除组细胞的存活率为36.9%（P <0.01）。NeuN、BrdU和βⅢtubulin分别为成熟神经元、神经前体细胞和新生神经元的特异性标志物,用免疫荧光染色对NeuN、BrdU和βⅢtubulin阳性细胞进行计数,海马神经元在含有CPF 10,30μmol·L的培养液中持续培养72 h,经BrdU和NeuN免疫荧光双染色,以及BrdU和βⅢtubulin免疫荧光双染色后,神经元数目与对照组相比均没有明显差异;而CPF撤除组结果显示,NeuN、BrdU和βⅢtubulin的阳性细胞数目显著减少。结论低浓度CPF染毒撤除后诱发大鼠海马神经元延迟性细胞毒性反应,其细胞毒性反应可能非CPF直接毒性作用。

关键词：有机磷杀虫剂毒死蜱海马神经元,神经毒性

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神经发育期毒死蜱急性染毒对幼龄大鼠行为学的影响

神经发育期毒死蜱急性染毒对幼龄大鼠行为学的影响

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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：闫长会陈爽秦川叶小娥郭珣军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

【目的】毒死蜱(Chlorpyrifos,CPF)是一种广谱、高效、低毒的有机磷农药,目前我国农村经常报道幼童误服CPF并造成急性中毒事件。中毒幼童临床症状消失后一般停止治疗,但CPF中毒诱发的中枢神经毒性可能会持续存在。本研究旨在探讨CPF急... 详细信息

【目的】毒死蜱(Chlorpyrifos,CPF)是一种广谱、高效、低毒的有机磷农药,目前我国农村经常报道幼童误服CPF并造成急性中毒事件。中毒幼童临床症状消失后一般停止治疗,但CPF中毒诱发的中枢神经毒性可能会持续存在。本研究旨在探讨CPF急性染毒后神经发育期幼龄大鼠神经行为学的改变及其神经毒性表现。【方法】本研究选择不致死但诱发动物出现明显有机磷中毒症状的剂量(60、90mg/kg),对PND21的雄性SD大鼠单次灌胃染毒。在染毒结束24h(PND22)以及PND30,PND60、PND90、PND120检测动物临床表现、中枢神经系统各指标的变化、自发行为以及空间学习记忆功能(Morris水迷宫)。【结果】染毒后大部分动物出现流涎,肌肉震颤、四肢无力等有机磷中毒症状,至PND22基本恢复至对照组水平,但染毒动物自发行为发生改变,主要表现为运动总路程减少、运动速度减慢、活动时间减少、中央活动增加(p<0.01),至PND30、PND60、PND90动物自发行为各项指标恢复至对照组水平,但PND120动物出现自发活动增加,表现为活动时间增加、活动次数及直立活动增加、中央活动增加(p<0.05)。水迷宫检测(PND27)结果显示动物到达平台潜伏期明显延长(p<0.05),且该表现一直持续至PND120,转换平台位置后,染毒大鼠同时还表现出参考记忆的损伤,染毒剂量组大鼠潜伏期仍明显滞后于溶剂对照组。【结论】神经发育期CPF急性染毒不仅对幼龄大鼠的空间学习记忆可造成严重损伤,而且可能一直持续至成年,并可伴随非特异性的中枢神经损伤症状。

关键词：有机磷神经毒性神经发育

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试验过程中非药物因素对清醒遥测Beagle犬心血管试验结果的影响

试验过程中非药物因素对清醒遥测Beagle犬心血管试验结果的影响

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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：闫长会陈爽郝雅环秦川叶小娥军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的比较Beagle犬清醒状态下,试验动物自身及试验环境干扰因素对动物心血管系统的影响,探讨清醒遥测条件下进行安全药理心血管试验过程中可能出现的非试验因素对试验结果的影响。方法利用DSI清醒遥测系统采集动物的ECG和体温参数,涉及... 详细信息

目的比较Beagle犬清醒状态下,试验动物自身及试验环境干扰因素对动物心血管系统的影响,探讨清醒遥测条件下进行安全药理心血管试验过程中可能出现的非试验因素对试验结果的影响。方法利用DSI清醒遥测系统采集动物的ECG和体温参数,涉及生化检验时每次心血管系统参数采集后,静脉取血约3ml检测血糖及钾离子等。每次检测8只动物,雌、雄各半。按照常规试验方案模板,模拟安全药理心血管试验过程,考察试验过程中非药物因素涉及给药前的禁食、动物给药方式、动物体位、时间节律等。除考察因素外,其余因素尽量保持一致。结果在禁食约16小时条件下,模拟动物给药前采集心电基础值后检测动物血糖值为3.2±0.4 mmol/L,随后动物血糖出现明显回升趋势(p<0.01),最高达到5.3±0.4 mmol/L,此过程中动物心电指标未见明显改变,但血钾出现相应改变。在不同给药方式中,发现相对于静脉注射给药,灌胃给药对Beagle犬心电影响更为严重,表现为HR加快、以及ST和QT的变化,但QTc未见明显影响,而持续时间为29.3±5.6min,明显长于静脉给药。而动物进食对心电指标的影响程度较人员的进入对心电指标的影响持续时间更久。结论Beagle犬清醒状态下,安全药理心血管试验结果会受到多种非试验因素的影响,建立相关数据库,可为药物的临床前安全评价提供有利的数据支持。

关键词：安全药理血糖 QT间期 ECG

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一种恶唑烷酮类抗生素的生育力与早期发育毒性评价

一种恶唑烷酮类抗生素的生育力与早期发育毒性评价

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2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会

作者：吴纯启韦娜闫小娇任荣娟军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:恶唑烷酮类抗生素对革兰氏阳性菌及链球菌有很好的抗菌作用,尤其对万古耐药和非耐药菌有显着抗菌作用,是治疗耐药菌值得开发的品种。本实验观察国内近期研发的一种恶唑烷酮类抗生素(简称化合物X)对雌性和雄性大鼠灌胃染毒后潜在的... 详细信息

目的:恶唑烷酮类抗生素对革兰氏阳性菌及链球菌有很好的抗菌作用,尤其对万古耐药和非耐药菌有显着抗菌作用,是治疗耐药菌值得开发的品种。本实验观察国内近期研发的一种恶唑烷酮类抗生素(简称化合物X)对雌性和雄性大鼠灌胃染毒后潜在的一般生殖毒性作用,确定其毒性作用的无损害反应水平(NOAEL),为制订该产品临床用药方案提供一般生殖毒性评价的临床前的实验资料。方法:实验共设化合物X高、中、低3个剂量组和溶剂对照组,每组50只,雌雄

关键词：生育力毒性评价一般生殖毒性抗生素恶唑烷酮类雌雄大鼠早期发育

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大鼠静脉输注中药XST注射液重复14天毒性试验

大鼠静脉输注中药XST注射液重复14天毒性试验

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第一次（2016年）学术交流大会

作者：王晓菲张瑞安李磊宁韩刚尹继业王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:XST注射液是一种拟用于临床治疗瘀血阻络,中风偏瘫,胸痹心痛及视网膜中央静脉阻塞症的中药注射液。本研究目的是观察大鼠静脉输注重复给予XST注射液14天所产生的毒性反应,观察毒性反应的严重程度和主要靶器官。方法:SD大鼠32只,随... 详细信息

目的:XST注射液是一种拟用于临床治疗瘀血阻络,中风偏瘫,胸痹心痛及视网膜中央静脉阻塞症的中药注射液。本研究目的是观察大鼠静脉输注重复给予XST注射液14天所产生的毒性反应,观察毒性反应的严重程度和主要靶器官。方法:SD大鼠32只,随机分为4组,每组8只,雌、雄各半。静脉输注给予XST注射液,给药剂量为100 mg/kg、350 mg/kg、500 mg/kg,阴性对照组给予溶剂,按15 ml/kg体积静脉输注(30 min输完),每天1次,连续给药14天。检测指标包括临床症状、体重、摄食量、血液学、血生化、免疫学和组织病理学检查。

关键词：静脉输注注射液 XST 毒性试验

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CY胶囊致精神与躯体依赖潜能评价

CY胶囊致精神与躯体依赖潜能评价

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：陈瑛秦昭恒熊克朝郝雅环陈爽张依量郭珣董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的中药新制剂CY胶囊经前期药理学试验证实其具有良好的镇静催眠作用,临床拟用于痰热内扰型失眠症的治疗。本中心严格按照CFDA2007年颁布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》的有关要求,对CY胶囊的自身依赖性潜能进行了研究,为新... 详细信息

目的中药新制剂CY胶囊经前期药理学试验证实其具有良好的镇静催眠作用,临床拟用于痰热内扰型失眠症的治疗。本中心严格按照CFDA2007年颁布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》的有关要求,对CY胶囊的自身依赖性潜能进行了研究,为新药报批提供试验数据。方法本研究采用SD大鼠条件性位置偏爱(conditionedplace preference,CPP)模型评价CY胶囊的致精神依赖潜能。采用大鼠自然戒断模型评价CY胶囊的致躯体依赖潜能。结果在CPP模型中,吗啡(10 mg/kg,s.c)阳性对照组大鼠CPP分值显著高于阴性对照组(P<0.01),表明吗啡诱发大鼠形成了CPP效应;CY胶囊不同剂量(240 mg/kg、480 mg/kg、1200 mg/kg,i.g)处理组大鼠CPP分值与阴性对照组相比无统计学差异(P>0.05),表明CY胶囊未诱发大鼠形成CPP效应。在自然戒断模型中,阴性对照组大鼠自然戒断期间个别动物偶尔出现跳跃、湿狗样抖体、摇头、打哈欠、咀嚼、齿颤、眼睑下垂、激惹或腹泻的戒断症状,与戒断前体重相比,大鼠体重呈缓慢上升趋势。与阴性对照组相比,盐酸吗啡阳性对照组大鼠在自然戒断期间频繁出现跳跃、湿狗样抖体、扭体、摇头、打哈欠、咀嚼、齿颤、眼睑下垂、激惹、腹泻、竖毛、扫尾等典型的戒断症状,戒断评分显著高于阴性对照组,差异有统计学意义(P<0.001);此外,与戒断前体重相比,盐酸吗啡阳性对照组大鼠体重从自然戒断第1天开始降低,第2天下降至最低,然后呈逐渐上升趋势,差异没有统计学意义(P>0.05);但与阴性对照组相同时间点比较,大鼠体重变化在第2-6天降低显著,差异有统计学意义(P<0.01)。以上结果表明吗啡慢性给药诱发大鼠形成了躯体依赖,说明实验模型可靠。CY胶囊组大鼠自然戒断期间个别动物虽然也偶尔出现跳跃、湿狗样抖体、扭体、摇头、打哈欠、咀嚼、齿颤、眼睑下垂、激惹或腹泻的戒断症状,但是本组动物在12、18、36、42、60、66、84、108、132、156小时的症状评分及戒断期间体重变化与阴性对照组相比无统计学差异(P>0.05),且与戒断前体重相比,大鼠体重呈缓慢上升趋势,表明CY胶囊慢性处理未诱发大鼠形成躯体依赖。结论:在本实验条件下,CY胶囊无致精神和躯体依赖潜能。

关键词： CY胶囊依赖潜能评价精神依赖躯体依赖

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中药ANSM注射剂不同给药途径的毒性评价

中药ANSM注射剂不同给药途径的毒性评价

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：梁宗星秦昭恒李红梅晏翠兰张依量孙海云郭珣王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:ANSM注射剂是某公司开发研制的一种适用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、肿瘤化疗辅助的药物,本试验通过一般生理指标观察,血液学、血液生化、体重和摄食量变化,组织病理学检查,评价大鼠腹腔及静脉注射ANSM注射剂2个月的毒... 详细信息

目的:ANSM注射剂是某公司开发研制的一种适用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、肿瘤化疗辅助的药物,本试验通过一般生理指标观察,血液学、血液生化、体重和摄食量变化,组织病理学检查,评价大鼠腹腔及静脉注射ANSM注射剂2个月的毒性反应,了解毒性作用的靶器官,预测受试物可能对人体产生的不良反应,降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。方法:试验设空白对照组、溶剂腹腔注射组、供试品腹腔注射组、溶剂静脉注射组及供试品静脉注射组共五组。每个剂量组雌、雄各10只SD大鼠,共用100只动物。采用临床制剂,10ml/kg的大鼠常规给药体积,每天给药1次,连续给药2个月(8周),给药结束24h后动物麻醉取血,剖杀进行组织病理学检查。结果:整个试验期间,一般临床观察未见与供试品直接相关的异常改变。与空白对照组相比,各给药组和溶剂对照组动物体重和摄食量未见异常改变。眼科检查供试品腹腔注射组一只雌性动物右眼眼底出血,但不能确定供试品相关性。试验期间也无动物死亡。与空白对照相比,血液学检查的主要改变为WBC、LY%、HGB、HCT、MCH、MCHC、MPV显著降低,NE%、EO%、PLT显著升高,血清生化检查的主要改变为TP显著升高,TG、CK、GLU显著降低,尿PH显著升高,结合动物一般生理指标观察结果及病理检查结果以上改变均无明显临床意义。通过病理光镜检查发现供试品腹腔注射组雌、雄性动物轻微-中度肾小管空泡变性(12/20例),轻微-轻度肾小管坏死(9/20例),溶剂静脉注射组雌、雄性动物轻微-轻度度肾小管空泡变性(5/20例),轻度肾小管坏死(1/20例,雌性),供试品静脉注射组雌、雄性动物轻微-中度肾小管空泡变性(20/20例),轻微-中度肾小管坏死(15/20例)。以上结果表明无论是供试品腹腔注射组还是供试品静脉注射组无论是发病率还是发病程度均明显高于溶剂组,且供试品静脉注射全身暴露组发病率及发病程度均高于腹腔注射组。综合分析:初步判断以上肾脏的病理改变与供试品ANSM注射剂相关。结论:在本实验所确定的条件下,SD大鼠腹腔及静脉注射ANSM注射剂制剂重复给药2个月可以引起大鼠肾脏损伤,这种毒性作用与供试品长期使用密切相关。

关键词：中药注射剂给药途径毒性评价

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新药研发安全风险评估与消减

新药研发安全风险评估与消减

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握,由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估旨在管控风险,进而消减潜在的风险。创新药物研发链条是一项复杂的系... 详细信息

化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握,由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估旨在管控风险,进而消减潜在的风险。创新药物研发链条是一项复杂的系统工程,不仅涉及攸关新药研发成败的诸多商业风险,而且还牵涉到从靶标选择、新药发现、临床前开发、临床试验到上市后监督

关键词：新药研发临床试验安全风险评估上市后监督

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