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中国环境诱变剂学会致突变、致畸学术讨论会

作者：马华智施畅孙艳丽石富江于永生丁日高军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京 100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京 100850 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京 100850

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小鼠淋巴瘤细胞TK基因突变试验检测BN-06的诱变性

小鼠淋巴瘤细胞TK基因突变试验检测BN-06的诱变性

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中国环境诱变剂学会风险评价专业委员会第十六届全国学术交流会

作者：施畅马华智孙艳丽石富江于永生丁日高军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京 100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)北京 100850 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京 100850

目的:用小鼠淋巴瘤细胞TK基因突变试验检测BN-06的诱变性.方法:在非活化和活化试验条件下,BN-06以1.6、8.0、40.0、200.0、1000.0和***/mL浓度对L5178Y3.7.2c TK+/-细胞染毒3h,测定细胞毒性.根据细胞毒性结果,BN-06以625.0、1250.0、2500.0和5000.0μg/mL浓度对L5178Y3.7.2c TK+/-细胞染毒3h,采用微孔板法进行平板接种效率(PE)、突变频率(MF)和小集落比例(SC％)测定.结果:细胞毒性试验中,在非活化和活化条件下,相对悬浮增长率(RSG％)均随染毒浓度的增加而降低,在5000.0μg/mL最高染毒浓度,RSG％分别达到47.0％和43.2％.基因突变试验中,非活化和活化条件下,细胞相对总增长率、PEO和PE2及相应的相对存活卒均随染毒浓度的增加而降低,MF均随浓度增高而增高.非活化条件下各浓度组MF均未达到溶剂对照的两倍,与溶剂对照相比均无显著性差异,活化条件下5000.0μg/mL浓度时MF与溶剂对照相比有显著性差异,其余各浓度组与溶剂对照相比均无显著性差异.两种条件下各浓度组SC％无明显波动.结论:BN-06对L5178Y3.7.2c TK+/-细胞有明显细胞毒性,MLA在本试验活化条件下为阳性结果,但对其是否有生物学意义的遗传毒性应结合其他遗传毒性试验综合评价.

关键词：淋巴瘤 TK基因突变细胞毒性安全性评价

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活性氧与线粒体损伤研究概述

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中南药学 2014年第10期12卷 989-993页

作者：李泽君呼丹熊克朝吴纯启丁日高王茜莎王全军广东药学院广州510006 军事医学科医学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院) 北京100850

线粒体在细胞生长、增殖分化和死亡等生命活动中扮演着十分重要的调控者的角色,也是许多药物毒性作用的靶标。活性氧(ROS)是细胞代谢不可避免的产物,其能作用于线粒体,是引起线粒体损伤主要的途径之一。本文介绍了线粒体的结构与功能,... 详细信息

线粒体在细胞生长、增殖分化和死亡等生命活动中扮演着十分重要的调控者的角色,也是许多药物毒性作用的靶标。活性氧(ROS)是细胞代谢不可避免的产物,其能作用于线粒体,是引起线粒体损伤主要的途径之一。本文介绍了线粒体的结构与功能,重点从线粒体氧化磷酸化功能的破坏、线粒体膜通透性的改变和线粒体DNA的突变等方面阐述了ROS引起线粒体损伤的机制。

关键词：线粒体损伤活性氧线粒体DNA

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细胞治疗药物非临床安全评价研究

细胞治疗药物非临床安全评价研究

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

细胞药物是以不同细胞为基础的用于疾病治疗的制剂、药物或产品的统称,是一种临床有效的治疗手段,可实施个性化治疗。细胞药物的种类很多,按其生物学特性可分为传统体细胞、免疫细胞以及各种不同的干细胞等。成体细胞包括肝细胞、血管... 详细信息

细胞药物是以不同细胞为基础的用于疾病治疗的制剂、药物或产品的统称,是一种临床有效的治疗手段,可实施个性化治疗。细胞药物的种类很多,按其生物学特性可分为传统体细胞、免疫细胞以及各种不同的干细胞等。成体细胞包括肝细胞、血管内皮细胞、角膜上皮细胞和软骨细胞等;干细胞(前体细胞),包括(成体组织干细胞,包括神经干细胞、造血干细胞和间充质干细胞;胚胎干细胞和诱导性多能干细胞)等和免疫细胞(DC,CIK,NK,CART,TCRT)等。细胞药物己在一些难治性疾病中得到应用,包括血液系统疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病和抗衰老等。我国细胞类产品的监管目前实施的类双轨制,根据国家健康卫生委员会管理要求,依据《医疗技术临床应用管理办法》,以医疗机构为责任主体的登记备案制,开展的是"临床研究"。根据国家药品监督管理局,依据《药品注册管理办法》和《细胞治疗用产品的研究与评价技术指导原则》等相关要求,以药品上市许可持有人为责任主体的申报审批制,开展的是"临床试验"。但不管以何种管理方式,都应要满足"安全"和"有效"以及"质量可控"的基本理念。因此,细胞类药物的研究转化,干细胞制剂质量应该符合《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》,制剂的制备应符合GMP原则《药品生产质量管理规范》;临床前研究应该符合《药物非临床研究质量管理规范》。在非临床研究阶段,根据不同细胞类药物的特点,把控住其主要风险点,选择合适的动物模型,关注免疫原性和免疫毒性以及其他靶器官毒性,评估好致瘤性和促瘤性问题,解决体内代谢分布难题,消除审评专家的评审安全担忧,从而更好地推向临床,继而更快地服务于人们健康。

关键词：细胞类药物临床前评价研究

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基于HepG2中CD133肝癌干细胞肝毒性模型的建立与应用

基于HepG2中CD133肝癌干细胞肝毒性模型的建立与应用

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中国毒理学会第五次中青年科技论坛

作者：许赫雷吴纯启王茜莎王全军广东药科大学药科学院广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 广东药科大学药科学院广州510006

目的：基于干细胞生物学特点,筛选和建立肝癌细胞HepG2中CD133标记的肝癌干细胞,初步探讨曲格列酮对肝癌干细胞的细胞毒性,为肝毒性筛选研究模型提供新思路。方法：利用流式细胞分选仪分选纯化HepG2中的CD133阳性和阴性细胞,采用无血清...

目的：基于干细胞生物学特点,筛选和建立肝癌细胞HepG2中CD133标记的肝癌干细胞,初步探讨曲格列酮对肝癌干细胞的细胞毒性,为肝毒性筛选研究模型提供新思路。方法：利用流式细胞分选仪分选纯化HepG2中的CD133阳性和阴性细胞,采用无血清培养基培养分选后细胞亚群,Western印迹法检测分选前后细胞中CD133、c-Myc、Oct4和Nanog的表达水平;悬浮微球形成法,平板克隆形成法和Transwell侵袭和迁移,以及BALB/c裸鼠体内成瘤实,细胞周期和MTT法验检测肝癌干细胞的增殖能力;通过MTT法评价曲格列酮诱导对CD133肝癌干细胞凋亡情况;光学显微镜和HE染色观测曲格列酮对两种细胞形态学的影响。。

关键词：

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溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒,如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒,也有少数天然的未经改造的溶瘤病... 详细信息

溶瘤病毒是指一类天然的或经过基因改造后可特异性的攻击和破坏癌细胞、而对正常细胞损伤较小的病毒。目前临床研究较多的大部分是经过基因改造的溶瘤病毒,如腺病毒、单纯疱疹病毒、痘病毒、柯萨奇病毒,也有少数天然的未经改造的溶瘤病毒,如呼肠孤病毒,其中以基因改造后的腺病毒和单纯疱疹病毒研究最广。溶瘤病毒是一种可编程的"活药",可以通过多种路径来杀伤肿瘤,有效避免耐药性。目前认为溶瘤病毒杀伤肿瘤主要有三方面作用机制:(1)在肿瘤细胞中特异繁殖,直接裂解癌细胞。(2)病毒可以通过多种途径(增加肿瘤抗原暴露、调节肿瘤微环境、增加肿瘤微环境免疫细胞浸润、活化免疫细胞、通过携带的免疫调节因子刺激机体免疫系统等)来诱导全身系统的抗肿瘤免疫反应来杀伤肿瘤。(3)有些病毒可以通过感染肿瘤相关的血管内皮细胞,阻止肿瘤血管生成,导致肿瘤细胞坏死而间接杀死肿瘤细胞。溶瘤病毒是肿瘤免疫疗法的重要分支,2015年T-vec的获批标志着溶瘤病毒疗法的成熟。相较于其他肿瘤免疫疗法,溶瘤病毒具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径避免耐药性和成本低廉等优势。溶瘤病毒有可能成为继免疫检查点抑制剂药物之后的另一重大突破。溶瘤病毒药物研发中非临床安全性评价研究重点关注点,首先要选择合适的动物开展非临床评价研究,重点关注基因改造病毒的稳定性和病毒安全性问题,其次要关注其在机体所引发的免疫原性和免疫毒性问题,特别是采用机体本身会存在的一些病毒时;因为目前的溶瘤病毒药物还是以瘤内注射为主,在代谢研究过程中要关注瘤内注射和评价时全身注射的桥接研究等等。

关键词：溶瘤病毒药物非临床安全性评价研究

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源于临床需求的幼龄动物非临床评价研究关注点

源于临床需求的幼龄动物非临床评价研究关注点

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中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

儿童作为特殊的群体,其发育过程中的药代动力学和药效学可产生不同成人的反应。但是,其用药依据大部分来自于成人实验进行体重或体表面积的外推,因此增加了用药风险。最近全球儿童安全组织(Safe Kids Worldwide-China)发布了《2015儿童... 详细信息

儿童作为特殊的群体,其发育过程中的药代动力学和药效学可产生不同成人的反应。但是,其用药依据大部分来自于成人实验进行体重或体表面积的外推,因此增加了用药风险。最近全球儿童安全组织(Safe Kids Worldwide-China)发布了《2015儿童用药安全报告》,该报告以近三年的儿童用药安全现状相关数据为依据,揭示了药物中毒是儿童中毒的首要原因,超量用药与误用药时有发生且呈现逐年上升趋势。儿童

关键词：幼龄动物儿童药物临床需求非临床评价

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扑热息痛致BRL-3A细胞和大鼠原代肝细胞损伤作用比较研究

扑热息痛致BRL-3A细胞和大鼠原代肝细胞损伤作用比较研究

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：李曼吴纯启王茜莎王全军广东药学院药科学院军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

目的:建立大鼠原代肝细胞提取鉴定体系,比较扑热息痛对大鼠原代肝细胞和永生化细胞BRL-3A的毒性。方法:采用胶原酶原位两步灌流法提取大鼠原代肝细胞,并通过PAS糖原染色进行鉴定;CCK8法测定扑热息痛(APAP)对大鼠原代肝细胞的半数抑制浓... 详细信息

目的:建立大鼠原代肝细胞提取鉴定体系,比较扑热息痛对大鼠原代肝细胞和永生化细胞BRL-3A的毒性。方法:采用胶原酶原位两步灌流法提取大鼠原代肝细胞,并通过PAS糖原染色进行鉴定;CCK8法测定扑热息痛(APAP)对大鼠原代肝细胞的半数抑制浓度;通过光学显微镜、HE染色来观察APAP对大鼠原代肝细胞及BRL-3A细胞的损伤情况,同时测定药物作用之后细胞上清AST、ALT、LDH、ALP、ALB、BUN、TP、GLU 8项生化指标的变化。结果:新鲜提取肝细胞呈双核结构,PAS阳性,细胞活率在80%-95%;接种密度6*104个/cm2,培养液深度<2mm时最适合生长,接种3-5天后进入对数生长期;APAP作用大鼠原代肝细胞24h的IC50为18.03mmol/L,95%CI=(17.28,18.81)mm0l/L,作用BRL-3A的IC50为20.05mmol/L,95%CI=(18.99,21.17)mmol/L,对BRL-3A的HE染色结果显示低浓度组细胞胞核圆形、卵圆形,胞浆宽窄均一,可见分裂核;高浓度组细胞散在可见弥漫分布,细胞明显淡染,结构不清,细胞核几乎不可见。随着药物剂量的增加,与对照组相比,大鼠原代肝细胞AST和GLU所有浓度组以及ALT的15mmol/L和20mmol/L组显著性升高(P<0.01),但BRL-3A细胞各剂量组的GLU、AST和ALT并未发生显著改变。结论:与永生化细胞BRL-3A相比,大鼠原代肝细胞更能体现药物的肝脏毒性作用,但其体外培养存活时间较短;BRL-3A细胞缺少肝脏重要酶类,增加永生化细胞BRL-3A肝脏酶类是提升BRL-3A细胞作为肝脏毒性筛选模型的更好手段之一。

关键词：大鼠原代肝细胞原代培养 BRL-3A细胞扑热息痛肝毒性

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雷公藤药理及毒性研究进展

雷公藤药理及毒性研究进展

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第三次(2018年)学术交流大会

作者：闫赞政吴纯启王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

雷公藤系卫矛科雷公藤属植物,是中国传统医学的一种常用中药,已有几千年的应用历史,具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效,临床应用十分广泛.药理研究表明,雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用.但是,在雷公藤的临床使... 详细信息

雷公藤系卫矛科雷公藤属植物,是中国传统医学的一种常用中药,已有几千年的应用历史,具有活血化瘀、清热解毒、消肿散结、杀虫止血等功效,临床应用十分广泛.药理研究表明,雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节等作用.但是,在雷公藤的临床使用过程中,常伴有毒副作用的发生.国内外文献对雷公藤引发毒副反应的主要机制己有了初步研究,并推断雷公藤红素、雷公藤甲素、去甲基泽拉木醇可能是雷公藤中毒性较强的三个成分.

关键词：雷公藤药理作用毒副反应

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炎症模型在何首乌毒性评价中的应用

炎症模型在何首乌毒性评价中的应用

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第三次(2018年)学术交流大会

作者：樊星孟镇锴吴纯启王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

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