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2017年（第七届）药物毒理学年会

作者：李红吴纯启韩刚董延生郭巧珍王建京万淑芳马华智王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

近十年来,计算机化系统在药物安全性评价机构的药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室中运用得越来越广泛,新药研发数据采集和处理的电子化成为GLP领域的重要发展趋势。但各GLP机构对计算机化系统的验证、运行程序及电子数据管理等方... 详细信息

近十年来,计算机化系统在药物安全性评价机构的药品非临床研究质量管理规范(GLP)实验室中运用得越来越广泛,新药研发数据采集和处理的电子化成为GLP领域的重要发展趋势。但各GLP机构对计算机化系统的验证、运行程序及电子数据管理等方面的具体实践不尽相同,在计算机化系统质量保证方面理解程度也略有不同。如何对计算机化系统及其电子数据实施质量保证,是GLP实验室质量保证部门(QAU)面临的重要挑战。基于计算机化系统的特点,降低计算机系统带来的风险是至关重要的内容。GLP实验室质量保证的主要目的是严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素,降低试验误差,确保实验结果的真实性。因此进行GLP实验室计算机化系统和电子数据的有效的质量保证,是GLP实验室至关重要的问题。本单位的计算机化系统包括生化分析仪、液相色谱等各仪器的工作站、冰箱温度监控系统、环境温湿度监控系统及实验室信息管理系统(LIMS)等。笔者根据近几年计算机化系统的应用实践,参照经济合作与发展组织(OECD)GLP法规和US FDA的2l CFR Part11的要求,探索出了一套适合于本单位GLP实验室计算机化系统的管理方法。本文结合计算机化系统的特性,从质量保证(quality assurance,QA)的角度来阐述在计算机化系统的整个生命周期里,QAU对计算机化系统实施质量保证时应注重的几个方面。1对计算机化系统供应商的审核2对计算机化系统验证(Validation)的审核3计算机化系统使用过程的控制3.1基于研究课题的审查基于研究课题的检查或审核包括对制定方案、试验操作过程以及总结报告全过程的审核三个方面。(1)对试验过程及数据采集的审核(2)方案审核(3)报告审核3.2对计算机化系统变更控制的审查(1)计算机系统软硬件的控制(2)变更后的计算机系统验证的审核(3)故障检修4计算机化系统定期维护及安全防护的检查或审核5电子数据的保存结语:本中心近两年来对计算机化系统方面的检查,总结QA在实施检查过程中的关注点。通过对上述问题的分析与总结,得出如下体会:QA通过多次对计算机化系统检查,以对质量造成影响的严重性和可能性方面找出易出问题的地方,定为风险点。制定有针对性的QA检查计划,着重实施基于风险的检查。同时QA人员还需要不断地学习计算机化系统的相关知识,区分不同的计算机化系统的特点,真正地发挥质量保证的作用。

关键词：计算机化系统 GLP实验室质量保证(QA) 药品评价

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药物致癌性试验设计考虑要点浅析

药物致癌性试验设计考虑要点浅析

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中国毒理学会第八次全国毒理学大会

作者：梁宗星郭珣董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京 100850

致癌性试验是创新药物安全性评价和上市风险控制内容的重要组成部分。我国于2010年颁布了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》,指导原则指出包括"连续用药达6个月"等几种需开展致癌性试验的情况。对于致癌性的评估任何一个...

致癌性试验是创新药物安全性评价和上市风险控制内容的重要组成部分。我国于2010年颁布了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》,指导原则指出包括"连续用药达6个月"等几种需开展致癌性试验的情况。对于致癌性的评估任何一个种属的试验均不能直接将其结果外推到人,药物的致癌性评价重视"证据权重法"的分析,ICH S1B指出致癌性试验设计通常包括一项长期啮齿类动物致癌性试验和一个附加致癌性试验,附加致癌性试验可以是转基因小鼠6个月致癌性试验,也可以是第二种啮齿类动物长期致癌性试验。

关键词：

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神经发育期毒死蜱急性染毒对幼龄大鼠行为学的影响

神经发育期毒死蜱急性染毒对幼龄大鼠行为学的影响

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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：闫长会陈爽秦川叶小娥郭珣军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

【目的】毒死蜱(Chlorpyrifos,CPF)是一种广谱、高效、低毒的有机磷农药,目前我国农村经常报道幼童误服CPF并造成急性中毒事件。中毒幼童临床症状消失后一般停止治疗,但CPF中毒诱发的中枢神经毒性可能会持续存在。本研究旨在探讨CPF急... 详细信息

【目的】毒死蜱(Chlorpyrifos,CPF)是一种广谱、高效、低毒的有机磷农药,目前我国农村经常报道幼童误服CPF并造成急性中毒事件。中毒幼童临床症状消失后一般停止治疗,但CPF中毒诱发的中枢神经毒性可能会持续存在。本研究旨在探讨CPF急性染毒后神经发育期幼龄大鼠神经行为学的改变及其神经毒性表现。【方法】本研究选择不致死但诱发动物出现明显有机磷中毒症状的剂量(60、90mg/kg),对PND21的雄性SD大鼠单次灌胃染毒。在染毒结束24h(PND22)以及PND30,PND60、PND90、PND120检测动物临床表现、中枢神经系统各指标的变化、自发行为以及空间学习记忆功能(Morris水迷宫)。【结果】染毒后大部分动物出现流涎,肌肉震颤、四肢无力等有机磷中毒症状,至PND22基本恢复至对照组水平,但染毒动物自发行为发生改变,主要表现为运动总路程减少、运动速度减慢、活动时间减少、中央活动增加(p<0.01),至PND30、PND60、PND90动物自发行为各项指标恢复至对照组水平,但PND120动物出现自发活动增加,表现为活动时间增加、活动次数及直立活动增加、中央活动增加(p<0.05)。水迷宫检测(PND27)结果显示动物到达平台潜伏期明显延长(p<0.05),且该表现一直持续至PND120,转换平台位置后,染毒大鼠同时还表现出参考记忆的损伤,染毒剂量组大鼠潜伏期仍明显滞后于溶剂对照组。【结论】神经发育期CPF急性染毒不仅对幼龄大鼠的空间学习记忆可造成严重损伤,而且可能一直持续至成年,并可伴随非特异性的中枢神经损伤症状。

关键词：有机磷神经毒性神经发育

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rasH2转基因小鼠短期诱癌试验模型的建立

rasH2转基因小鼠短期诱癌试验模型的建立

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：王和枚张思明袁本利尹纪业瞿文生刘悦梁宗星董延生王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

目的:rasH2转基因小鼠是国际普遍接受的致癌试验替代模型之一。目前国内尚未见引进、饲养及背景性病变的研究报道。本文旨在对引进的rasH2转基因小鼠进行饲养与诱癌观察,为开展药物短期诱癌试验研究积累背景数据。方法:rasH2小鼠49只随... 详细信息

目的:rasH2转基因小鼠是国际普遍接受的致癌试验替代模型之一。目前国内尚未见引进、饲养及背景性病变的研究报道。本文旨在对引进的rasH2转基因小鼠进行饲养与诱癌观察,为开展药物短期诱癌试验研究积累背景数据。方法:rasH2小鼠49只随机分为2组,即空白对照组与尿烷阳性对照组。其中空白对照组动物19只(♀9只,♂10只),不作任何处理;阳性对照组动物30只(♀、♂各15只),在给药期第1、3、5天腹腔注射尿烷给药各1次(3 mg/g)。连续饲养26周。试验期间濒死动物及26周后全部存活动物施行安乐死(试验期间死亡动物及时剖检),进行大体病理检查。留取全身脏器经中性缓冲福尔马林固定后,进行常规石蜡切片,HE染色,光镜检查。观察在本设施饲养条件下动物的存活率及各种肿瘤发生谱与发生率,并与文献数据进行比较。结果:至试验结束空白对照组雌、雄动物死亡率分别为1/9与0,阳性对照组雌、雄动物死亡率为15/15。空白对照组脾脏为肿瘤多发脏器,其中血管肉瘤发生率为♀1/9、♂2/10,淋巴瘤♀0、♂1/10。阳性对照组肿瘤多发脏器为肺脏与脾脏:其中肺脏细支气管肺泡腺瘤/癌♀、♂各15/15,血管瘤♀1/15;脾脏血管肉瘤♀9/15、♂12/15,纤维肉瘤♀、♂各1/15;此外膀胱不典型增生♀3/15、♂4/15,原位癌♂1/15,移行上皮癌♂1/15;前胃鳞癌♂2/15;卵巢血管瘤1/15;甲状腺腺癌♂1/15。讨论及结论:本试验空白对照组与尿烷阳性对照组动物死亡率以及肿瘤发生谱与发生率,均与文献报道数据接近,表明本试验系统稳定可靠,模型引进成功,为开展药物短期诱癌试验研究奠定了基础。

关键词：阳性对照 rasH2

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新药临床前安全风险评估与管理

新药临床前安全风险评估与管理

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中国毒理学会第八次全国毒理学大会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京 100850

风险(Risk)简单说就是"一个事项可能发生的危险或损失"。化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握，由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估... 详细信息

风险(Risk)简单说就是"一个事项可能发生的危险或损失"。化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握，由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估旨在管控风险，进而消减潜在的风险。

关键词：新药研发风险评估风险管理

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试验过程中非药物因素对清醒遥测Beagle犬心血管试验结果的影响

试验过程中非药物因素对清醒遥测Beagle犬心血管试验结果的影响

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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：闫长会陈爽郝雅环秦川叶小娥军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的比较Beagle犬清醒状态下,试验动物自身及试验环境干扰因素对动物心血管系统的影响,探讨清醒遥测条件下进行安全药理心血管试验过程中可能出现的非试验因素对试验结果的影响。方法利用DSI清醒遥测系统采集动物的ECG和体温参数,涉及... 详细信息

目的比较Beagle犬清醒状态下,试验动物自身及试验环境干扰因素对动物心血管系统的影响,探讨清醒遥测条件下进行安全药理心血管试验过程中可能出现的非试验因素对试验结果的影响。方法利用DSI清醒遥测系统采集动物的ECG和体温参数,涉及生化检验时每次心血管系统参数采集后,静脉取血约3ml检测血糖及钾离子等。每次检测8只动物,雌、雄各半。按照常规试验方案模板,模拟安全药理心血管试验过程,考察试验过程中非药物因素涉及给药前的禁食、动物给药方式、动物体位、时间节律等。除考察因素外,其余因素尽量保持一致。结果在禁食约16小时条件下,模拟动物给药前采集心电基础值后检测动物血糖值为3.2±0.4 mmol/L,随后动物血糖出现明显回升趋势(p<0.01),最高达到5.3±0.4 mmol/L,此过程中动物心电指标未见明显改变,但血钾出现相应改变。在不同给药方式中,发现相对于静脉注射给药,灌胃给药对Beagle犬心电影响更为严重,表现为HR加快、以及ST和QT的变化,但QTc未见明显影响,而持续时间为29.3±5.6min,明显长于静脉给药。而动物进食对心电指标的影响程度较人员的进入对心电指标的影响持续时间更久。结论Beagle犬清醒状态下,安全药理心血管试验结果会受到多种非试验因素的影响,建立相关数据库,可为药物的临床前安全评价提供有利的数据支持。

关键词：安全药理血糖 QT间期 ECG

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对乙酰氨基酚对大鼠原代肝细胞及BRL-3A细胞的毒性作用比较

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药物评价研究 2016年第3期39卷 349-356页

作者：李曼吴纯启许赫雷谢丽华韩刚王全军王茜莎广东药科大学药科学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的建立大鼠原代肝细胞提取鉴定体系,比较对乙酰氨基酚（APAP）对大鼠原代肝细胞和永生化细胞BRL-3A的毒性作用。方法采用胶原酶原位两步灌流法提取大鼠原代肝细胞,通过过碘酸雪夫染色（PAS）和肝细胞双核结构进行鉴定;CCK 8法测定APA... 详细信息

目的建立大鼠原代肝细胞提取鉴定体系,比较对乙酰氨基酚（APAP）对大鼠原代肝细胞和永生化细胞BRL-3A的毒性作用。方法采用胶原酶原位两步灌流法提取大鼠原代肝细胞,通过过碘酸雪夫染色（PAS）和肝细胞双核结构进行鉴定;CCK 8法测定APAP对大鼠原代肝细胞及BRL-3A细胞毒性作用的IC50;光学显微镜透射电镜观察APAP对2种细胞的损伤情况;全自动生化分析仪测定细胞上清AST、ALT、LDH、ALP、ALB、BUN、TP、GLU 8项生化指标的变化。结果PAS糖原染色鉴定获取的大鼠原代肝细胞,双核结构,细胞存活率浮动在80%~95%;最佳接种密度为60 000/cm^2,在第3~5天为对数生长期;APAP作用于大鼠原代肝细胞24 h的IC50为18.03 mmol/L,95%置信区间为（17.28~18.81）mmol/L,作用于BRL-3A的IC_（50）为20.05 mmol/L,95%置信区间为（18.99~21.17）mmol/L;透射电镜结果显示,在30 mmol/L APAP作用下,2种细胞细胞器肿胀,核膜破裂,细胞膜边界模糊不清;与对照组比较,大鼠原代肝细胞分泌的天冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN）、葡萄糖（GLU）、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）随着APAP浓度增加产生显著变化,而BRL-3A细胞几乎所有的酶学指标变化均差异不显著。结论与永生化细胞BRL-3A比较,大鼠原代肝细胞更能体现药物的肝脏毒性作用,但其体外培养存活时间较短;BRL-3A细胞缺少肝脏重要酶类,增加细胞内肝脏酶类是提升其作为肝脏毒性筛选模型的更好手段之一。

关键词：大鼠原代肝细胞原代培养 BRL-3A细胞对乙酰氨基酚肝毒性

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Provantis系统的性能验证

Provantis系统的性能验证

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：韩刚董延生王晓菲王和枚施畅吴纯启王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

Provantis系统是由药物早期开发软件解决方案领先提供商Instem公司开发的药物安全性评价数据管理软件,其基于FDA和OECD GLP标准,具有全模块、界面友好、安全稳定的特点,可有效保证安全性评价研究数据的安全、准确和溯源,提高GLP研究的... 详细信息

Provantis系统是由药物早期开发软件解决方案领先提供商Instem公司开发的药物安全性评价数据管理软件,其基于FDA和OECD GLP标准,具有全模块、界面友好、安全稳定的特点,可有效保证安全性评价研究数据的安全、准确和溯源,提高GLP研究的工作效率。本研究的目的是对Provantis系统进行性能验证,以保证该软件可以满足本中心的需求。1.验证前准备Provantis系统在性能验证开始前需确保验证人员已经完成相应模块的培训。由中心主任或项目负责人指定熟悉计算机化系统及Provantis系统的人员担任验证主管,由熟悉和掌握各个模块的人员作为各模块验证的承担者。此外还应确保Provantis软件已完成安装验证和操作验证。2.制定性能验证方案性能验证方案通常由用户需求说明文档、验证策略文档和性能验证测试计划文档等组成。性能验证方案应明确列出所遵从的GLP及计算机化系统相关法规和指南,详细列明性能验证的需求、实施计划、人员安排、实施步骤及验证策略等内容。验证方案制定完成后应由质量保证部负责人及中心主任签字批准后生效。性能验证应在验证方案批准生效后方可实施。3.制定性能验证测试脚本性能验证测试脚本是各个模块执行验证的基础文档,其主要内容包括目的、适用范围、特殊需求/假设、测试实施、测试执行、总体预期结果及附录等。测试脚本制定完成后也需由质量保证部负责人及中心主任签字批准后生效。各模块的验证应在测试脚本批准后方可实施。4.性能验证的实施性能验证过程应严格按照验证方案和测试脚本的内容实施。性能验证测试的过程应采用截图或电子表格的方式记录。截图文件应粘贴于测试脚本的截图文档中并编号。截图文档完成后打印并由测试者签名确认。应详细记录测试执行中的登陆信息、截图文件标题、测试详细过程、辅助说明信息、测试总体预期结果等信息并签字确认。测试过程中若出现非预期结果或系统出现报警信息等偏离情况也应如实记录并向验证主管报告。质量保证部门应全程参与验证的实施过程。5.性能验证的偏离管理性能验证测试过程若出现非预期结果或系统出现报警信息等偏离情况应将偏离出现的时间、测试脚本名称、测试者、测试步骤、偏离出现的基本情况及可能出现的原因记录在验证意外事件(VIR)记录表中。测试者应及时分析偏离出现的原因。若为测试步骤的缺陷应修改测试脚本批准生效后重新实施验证过程。若为软件本身缺陷或自身无法解决则需将偏离情况提交软件提供方协助解决。测试过程出现的偏离采取后续措施仍无法解决时,若此偏离为不影响安全性评价研究的非关键内容可修改性能验证测试脚本经验证主管、质量保证部负责人及中心主任批准生效后重新实施。若此偏离为影响安全性评价研究关键内容的重大偏离则应等待软件方提供解决方案后方可实施。6.性能验证的结论性能验证完成后需根据完成情况进行评估并作出验证是否合格及软件是否可以正式使用等明确结论。性能验证实施过程如能完全按照测试脚本的过程执行完毕并达到预期结果可认为合格。测试过程出现偏离或意外情况,采取后续措施解决并重新测试完成亦为合格。

关键词：药物安全性评价 Provantis 性能验证

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Micro SPECT检查法评价乙二醇诱发大鼠骨骼发育异常及其持续性

Micro SPECT检查法评价乙二醇诱发大鼠骨骼发育异常及其持续性

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：施畅原野闫小娇任荣娟吴纯启军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:建立Micro SPECT成像法检查胎鼠、仔鼠骨骼的程序和方法 ,并对乙二醇(EG)诱导的仔鼠骨骼畸形进行动态、无创性观察和分析,显示骨骼发育异常的发生、发展和转归的动态变化时程。方法:60只雌性SD大鼠,分别于交配后的妊娠第6天至第15... 详细信息

目的:建立Micro SPECT成像法检查胎鼠、仔鼠骨骼的程序和方法 ,并对乙二醇(EG)诱导的仔鼠骨骼畸形进行动态、无创性观察和分析,显示骨骼发育异常的发生、发展和转归的动态变化时程。方法:60只雌性SD大鼠,分别于交配后的妊娠第6天至第15天经口灌胃给予2500mg/kg的EG或溶媒双蒸水。开展受精鼠的体重、摄食量和临床观察评估。半数受精雌鼠于GD20剖宫产,进行胎鼠的外观检查和骨骼检查(包括Micro SPECT成像法和单染法)。其余的受精雌鼠正常分娩,开展母鼠分娩检查和仔鼠的出生后生长发育检查,并于出生日(PND0)、断乳日(PND21)、PND63(成年)三个发育阶段进行仔鼠的骨骼Micro SPECT成像检查(Mediso nanoScan Spect CT仪)。结果:妊娠期给予EG导致母鼠妊娠期体重明显下降,摄食量明显减少,并出现脱毛、流涎等临床体征;并可诱发胎鼠的畸形和体重下降(相对于对照组下降20%)。EG可诱发腹裂、露脑、露脐、脑膨出、无尾、局部淤血等外观畸形和波状肋、分叉肋、单侧或双侧椎骨体未骨化、椎骨体融合、肋骨缺失、肋骨融合等骨骼畸形,其致畸率达82.5%。妊娠期EG处理对母鼠哺乳期体重、摄食量以及仔鼠的哺乳期体重无影响,但可延缓下门齿萌出、负趋地性、平面翻正反射等发育指标的发生。出生、断乳和成年期的连续性骨骼检查发现,分叉肋、椎骨体融合、肋骨缺失、肋骨融合等骨骼畸形可仍然至成年期;而波状肋、单侧或双侧椎骨体未骨化等骨骼畸形则于断乳时部分恢复,成年期则完全恢复。Micro SPECT成像法和单染法的比较研究显示,两种检查模式的结果大体相当,但在肋骨变短、胸骨节骨化等较小的改变方面则稍有差异。结论:Micro SPECT CT法可适用于大鼠胎仔和仔鼠的骨骼检查,本具有成像通量高,实时、无创、连续检测的特点;乙二醇的骨骼发育延长效应可持续至断乳期,在成年后可完全恢复。

关键词： Micro SPECT 乙二醇骨骼发育持续性

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正丁基硫代磷酰三胺对体细胞和生殖细胞的致突变性研究

正丁基硫代磷酰三胺对体细胞和生殖细胞的致突变性研究

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：原野荆淑芳于永生陈健恒吴纯启施畅军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:采用小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠显性致死突变试验评价正丁基硫代磷酰三胺(NBTP)对体细胞和生殖细胞的致突变性。方法:NBTP用玉米油溶解,小鼠骨髓细胞染色体畸变试验中雄性小鼠单次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg,高剂量... 详细信息

目的:采用小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠显性致死突变试验评价正丁基硫代磷酰三胺(NBTP)对体细胞和生殖细胞的致突变性。方法:NBTP用玉米油溶解,小鼠骨髓细胞染色体畸变试验中雄性小鼠单次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg,高剂量组动物于给药后24、48及72h取材制片,其它组动物于给药后24h取材制片。每只动物在油镜下分析100个中期相细胞,记录染色体畸变率。小鼠显性致死突变试验中雄鼠每天1次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg连续5天后,与处女雌鼠共进行7个周次的交配。每批雌鼠于同笼结束后第14天处死,计数总着床数、黄体数、死胎、活胎和吸收胎数,计算受孕率、窝均着床数、窝均黄体数、着床前丢失率、着床后丢失率、窝均活胎数、窝均非活胎数、显性致死突变率。两个试验均设环磷酰胺单次腹腔注射阳性对照组。结果:小鼠单次灌胃NBTP 24h后,低、中、高剂量组骨髓细胞染色体畸变率分别为2.4%、3.0%和2.0%,高剂量组24、48和72h的骨髓细胞染色体畸变率均未超过4%。经CochranArmi rage检验未显示明显的剂量反应关系(z=-0.3406,p>0.05),卡方检验表明各剂量组以及高剂量组各时间点染色体畸变率与溶媒对照组相比无显著性升高,说明NBTP无致小鼠骨髓细胞染色体畸变效应。小鼠显性致死突变试验的七个交配周次中,NBTP各剂量组和阳性对照组雌鼠的受孕率均为100%,对照组第1周次交配的受孕率为97.5%。NBTP各剂量组和阳性对照组母鼠的着床前丢失率、母鼠的平均着床数、黄体数、活胎数均与对照组无明显差异。NBTP各剂量组母鼠的平均非存活着床数与对照组相比未见明显的差异(低剂量NBTP给药组第6周次的平均非存活着床数明显低于对照组)。阳性对照组母鼠在第一和第二交配轮次的平均非存活着床数明显高于对照组,相应的着床后丢失率也明显高于对照组。与对照组相比较,NBTP各剂量组母鼠的致死突变率大多为负值,偶见较低的正值,表明NBTP无显性致死作用。结论:本试验条件下NBTP无致小鼠骨髓细胞染色体畸变效应,也无显性致死作用。

关键词：正丁基硫代磷酰三胺骨髓细胞染色体畸变试验显性致死试验

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