检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2021年第1期35卷 65-71页

作者：韩俊源李亚娟王海学王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生... 详细信息

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记,然后通过泛素-蛋白酶体途径将其降解,从而将过表达和突变的致病蛋白清除。本文基于已有的文献报道,总结PROTAC药物研发进展,针对其存在的相对分子质量较大、生物利用度低、稳定性和血管穿透能力差等问题提出应对策略,并从药理药效、代谢和安全性评价等方面对该类药物的非临床评价研究需要考虑的问题进行分析,为制定PROTAC药物非临床评价研究方案提供参考。

关键词：蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC) 非临床评价

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开喉剑喷雾剂(儿童型)幼龄大鼠重复给药13周毒性研究

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军事医学 2021年第7期45卷 516-525页

作者：丁慎唐春萍吴纯启董延生董秀吴昌标古纯波范晓波王全军江涛广东药科大学中药学院广州510006 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京100850 贵州三力制药股份有限公司贵州安顺561100 广东省局部精准药物递药制剂工程技术研究中心广州510006

目的依据儿科用药非临床安全性评价技术指导原则要求,对开喉剑喷雾剂(儿童型)进行幼龄SD大鼠13周毒性实验研究,为儿童临床用药提供参考。方法160只幼龄(15日龄,PND15)大鼠,采取裂窝分层设计分组法随机分为5组,设1个空白对照组(氯化钠注... 详细信息

目的依据儿科用药非临床安全性评价技术指导原则要求,对开喉剑喷雾剂(儿童型)进行幼龄SD大鼠13周毒性实验研究,为儿童临床用药提供参考。方法160只幼龄(15日龄,PND15)大鼠,采取裂窝分层设计分组法随机分为5组,设1个空白对照组(氯化钠注射液)、赋形剂组以及低、中、高剂量组(以生药计,1.75、3.51、7.01 g/ml)。在哺乳期(PND15~21),每只仔鼠给予喷雾25μl/次;断乳后,每只仔鼠给予喷雾50μl/次;当大鼠体质量达到100、200、300、400 g级别时分别给予100、200、250、300μl/次,每天给药两次,前后间隔4 h,连续给药13周,恢复期4周;每组雌雄动物于给药结束、恢复期结束时分别各剖检10、6只。检测观察指标包括:一般观察、体质量、摄食量、行为学测试、尿液、血液学、血生化、脏器质量、脏器系数及组织病理学检查等。结果开喉剑喷雾剂(儿童型)可轻度提高动物摄食量和体质量;一些组别部分指标如血液学网织红细胞计数(RET#)升高、血小板总数(PLT)降低等,血生化碱性磷酸酶(ALP)降低、总蛋白(TP)升高等,尿液(pH改变,比重增加)以及部分脏器质量及脏器系数出现异常;病理学检查结果显示,各组动物均出现不同程度的肺损伤;对性征发育、行为学、眼科、骨髓细胞形态学等指标未见明显毒性影响。结论在该实验所确定的条件下,开喉剑喷雾剂(儿童型、10倍于临床浓度)未见其对幼龄动物的一般毒性以及对幼龄动物身体、反射发育的不良影响。

关键词：儿科用药开喉剑喷雾剂(儿童型) 幼龄大鼠 13周毒性安全性评价

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3D HepaRG聚球体模型的建立

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中国新药杂志 2019年第22期28卷 2709-2717页

作者：李晓旭孟镇锴荣斌吴纯启郭尚敬王全军聊城大学药学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒物药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心聊城大学农学院

目的:构建用于体外肝毒性预测的药物安全性评价模型。方法:对比HepG2和HepaRG研究出更合适的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR及免疫荧光检测等技术研究2种模型基因及蛋白表达的差异;采用阴性药物阿司匹林（aspirin,ASP）和叶酸（f... 详细信息

目的:构建用于体外肝毒性预测的药物安全性评价模型。方法:对比HepG2和HepaRG研究出更合适的细胞构建2D及3D聚球体模型。通过RT-PCR及免疫荧光检测等技术研究2种模型基因及蛋白表达的差异;采用阴性药物阿司匹林（aspirin,ASP）和叶酸（folic acid,FA）以及报道的具有显著肝毒性的阳性药物对乙酰氨基酚（acetaminophen,APAP）、曲格列酮（troglizone,Tro）、奈法唑酮（nefazodone,Nef）、托卡朋（tolcapone,Tol）、异烟肼（isoniazid,Iso）,通过CCK8实验及IC;值对比其优势。结果:HepaRG显著优于HepG2,其3D聚球体模型中Ⅰ/Ⅱ相药物代谢酶、转运体、核受体及与胆汁淤积有关的主要酶类较2D模型明显上调。在肝毒性预测方面,2D模型由于无法长期培养仅能单次给药,3D聚球体模型采用单剂量及重复给药方式,通过IC;对比发现3D模型在重复给药实验中表现出更敏感的细胞毒性。结论:与2D细胞模型相比,3D HepaRG聚球体模型能够更好地用于体外肝毒性测试,并且对胆汁淤积性肝毒性也具有很好的预测能力。

关键词：胆汁淤积肝毒性 3D培养 HepaRG细胞 HepG2细胞

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HepaRG和HepG2细胞聚球体的生长形态、细胞色素P450酶和白蛋白表达及对药物肝毒性敏感性的比较

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第1期33卷 44-53页

作者：孟镇锴李晓旭瞿文生吴纯启钟武李云峰王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850 聊城大学药学院山东聊城252000

目的对比研究人肝祖细胞HepaRG和人肝癌HepG2细胞体外3D聚球体在生长形态、功能蛋白表达和在药物肝毒性检测中敏感性的差异,为体外药物肝毒性检测模型的选择提供实验依据。方法以每孔100个细胞的密度分别将HepaRG和HepG2细胞接种于低吸... 详细信息

目的对比研究人肝祖细胞HepaRG和人肝癌HepG2细胞体外3D聚球体在生长形态、功能蛋白表达和在药物肝毒性检测中敏感性的差异,为体外药物肝毒性检测模型的选择提供实验依据。方法以每孔100个细胞的密度分别将HepaRG和HepG2细胞接种于低吸附96孔板,构建体外3D肝细胞聚球体。于接种后第3,7,14和21天镜下观察各聚球体的形态,拍照并测定其平均直径;采用实时荧光PCR、免疫荧光染色和Western蛋白印迹法检测2种细胞聚球体中6种细胞色素P450(CYP450)酶和白蛋白mRNA和蛋白表达水平;分别用硫胺素、非阿尿苷、对乙酰氨基酚、苯溴马隆、环磷酰胺、异烟肼和奈法唑酮在2种细胞聚球体上单次或重复给药,采用CCK8法检测细胞存活率,并计算药物半数抑制浓度(IC_(50))。结果 HepaRG与HepG2细胞聚球体的体积随培养时间延长而增大,接种后第7,14和21天,HepaRG细胞聚球体平均直径分别为317.5,334.3和397.8μm,均小于同期HepG2细胞聚球体(P<0.01);实时荧光PCR结果显示,接种后第7和14天,HepaRG细胞聚球体CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,CYP3A4和白蛋白mRNA表达水平分别上调261.7,55.7,277.1,9.9,44.3,280.7和3.9倍,均高于同期HepG2细胞聚球体(P<0.01);免疫荧光染色和Western蛋白印迹法结果显示,接种后第10天,HepaRG细胞聚球体中CYP1A2,CYP2B6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,CYP3A4和白蛋白的蛋白表达水平分别为同期HepG2细胞聚球体的2.1,1.6,1.9,1.6,1.6,2.2和1.9倍(P<0.05,P<0.01)。重复给药,非阿尿苷、对乙酰氨基酚、苯溴马隆、环磷酰胺、异烟肼和奈法唑酮抑制HepaRG细胞聚球体细胞存活的IC_(50)分别为3.35,2.42,0.37,7.51,3.92和1.11 mmol·L^(-1),对Hep G2细胞聚球体的IC_(50)分别为36.49,>40,0.87,>20,35.74和2.57 mmol·L^(-1);单次给药,上述6种药物对2种细胞聚球体细胞存活的IC_(50)均>重复给药IC_(50),同样对HepRG细胞聚球体的IC_(50)<对HepG2的IC_(50)。结论与HepG2细胞聚球体比较,HepaRG细胞聚球体体积更小,形态保持更加稳定,CYP450酶和白蛋白表达水平更高,对药物肝毒性敏感性更高,是更为理想的药物体外肝毒性检测模型。

关键词： 3D培养 HepaRG细胞 HepG2细胞细胞色素P450酶肝细胞毒性

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药物雄性生殖毒性研究策略与实践

药物雄性生殖毒性研究策略与实践

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2019年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流大会暨2019年中国实验灵长类养殖开发协会第五届二次全体会员大会

作者：廖明阳吴纯启王全军军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心

药物雄性生殖毒性可影响成熟雄性动物的生育能力的结构和功能性的改变。生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一,常常采用分段设计方案进行试验。从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑,在保障受试者安全的前提下,可根... 详细信息

药物雄性生殖毒性可影响成熟雄性动物的生育能力的结构和功能性的改变。生殖毒性研究是新药安全性研究的重要组成部分之一,常常采用分段设计方案进行试验。从药品研发的一般规律和降低研发风险性等考虑,在保障受试者安全的前提下,可根据临床试验方案内容分阶段提供生殖毒性试验资料。根据ICH等三方制定的生殖毒性指导原则要求,并结合我国的现状,对国内生殖毒性研究策略和生殖毒性结果综合评估做出一些考虑。药物雄性生殖毒性研究中,对不同种类药物生殖毒性评价、三段生殖毒性试验组合评价、靶向生殖药物的安全性评价、基于作用机制的生殖毒性评价、生殖毒性与长毒整合评价、药物生殖毒性体外替代法研究和生殖毒性研究中的毒代动力学等研究基本策略和有关技术问题非常重要。在进行雄性生殖毒性综合分析和评价时,一套完整的常规毒性、生殖和发育毒性、PK资料,包括药物在相关动物种属上引起阳性结果的能力;比较人和动物的PD、代谢和处置、药理学和毒性结果;预期用于人的最高剂量相关的动物试验中的药物暴露。可获得的毒理学资料类型和范围取决于药物的生物学作用、可用的试验系统和其他因素。阳性结果的总结/综合分析:(1)评价升高风险的水平时考虑所有相关信号(包括非临床生殖和常规毒性资料、人和动物的PK/PD资料)。(2)应评价能影响与雄性生殖毒性阳性信号相关的担忧水平的因素。(3)重视资料的质量和类型。(4)用证据权衡法做出雄性生殖毒性的总体结论有三点:看起来不提高风险Does Not Appear to Increase Risk;可能提高风险May Increase Risk;预期提高风险Predicted to Increase Risk。

关键词：雄性生殖毒理研究策略结果评估

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质量保证程序中基于过程的检查

质量保证程序中基于过程的检查

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：万淑芳马华智王建京王全军军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心

质量保证部门(QAU)作为整个临床前研究体系和管理框架中相对独立的部门,从第三方的角度客观、公正的对文字资料进行审核,对试验现场进行质量控制,以确保研究结果的真实性、科学性。质量保证部门(QAU)的检查或审查包括三种类型:基于研究... 详细信息

质量保证部门(QAU)作为整个临床前研究体系和管理框架中相对独立的部门,从第三方的角度客观、公正的对文字资料进行审核,对试验现场进行质量控制,以确保研究结果的真实性、科学性。质量保证部门(QAU)的检查或审查包括三种类型:基于研究的检查、基于设施的检查和基于过程的检查。基于过程检查是源于OECD GLP原则,在2017年9月1日正式实施的《药物非临床研究质量管理规范》中明确并增加的要求。

关键词：基于过程文字资料 GLP

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药物致癌试验中常用动物历史对照数据研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第5期33卷 385-393页

作者：于春荣尹纪业笪红远高广花马璟王庆利国家食品药品监督管理总局药品审评中心北京100022 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 国家上海新药安全评价研究中心上海201203

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权... 详细信息

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,其目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用,以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌试验中,啮齿类动物不同品系的历史对照数据对解释罕见肿瘤和发病率异常的肿瘤非常有用。国外权威试验机构依靠病理工作组和同行评议结果,积累了相关动物大量的有价值的病理历史对照数据,从早期使用较多的F344大鼠和B6C3F1小鼠,到后来的SD大鼠、CD-1小鼠和Wistar大鼠,再到近年来广泛使用的p53+/-和rasH2转基因小鼠,不同品系动物肿瘤发生具有不同的特点。目前,国内致癌试验日益增多,但可参照的背景数据仍然较少,如何正确积累和使用历史数据成为国内同行的一大难题。本文通过归纳和对比文献报道的实验动物肿瘤性病变的种类和发生率,发现不同品系啮齿类动物的肿瘤谱不同,且存在雌雄差异。相关背景数据丰富了致癌试验中自发性肿瘤历史对照数据,为致癌试验的开展提供支持。

关键词：致癌试验历史对照数据毒性病理

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SD大鼠2年致癌性试验毒性病理检查中历史对照数据的应用

SD大鼠2年致癌性试验毒性病理检查中历史对照数据的应用

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：尹纪业王全军瞿文生田永章张天睿军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌性研究中,毒性病理学家通过对比给药组动物和同期对照组的病变(增生性病变和肿瘤)发生率的差异,判... 详细信息

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌性研究中,毒性病理学家通过对比给药组动物和同期对照组的病变(增生性病变和肿瘤)发生率的差异,判断该病变是否与药物作用相关,进一步确定是否具有致癌性。由于动物数量的限制和个体差异等原因,使得判断药物相关的病理改变和有剂量-效应关系的病理变化时常常受到"干扰",这就需要参考有效的历史对照数据,特别是在出现罕见肿瘤的组间差异时,或者对照组和给药组均有发生时,又或者某一肿瘤发生率略超出同期对照的范围时。我中心近期完成了一项SD大鼠2年致癌性试验。我们将试验数据与文献中相关的历史对照数据进行对比,结果如下:1)各组雌雄动物存活率分别为23.3%-36.7%,30.0%-50.0%;各组雌雄动物总的患肿瘤率分别为80-95%,55-83.3%。雌雄动物恶性肿瘤发生率15-25%,5-21.7%。Baldrick报道的SD大鼠的汇总数据(2004年),对照组雌雄动物存活率分别为22-48%,38-57%。Chandra汇总了17个致癌性试验中对照组的数据(1992年)比较发现自发性肿瘤总发生率数据并不一致,雌性动物肿瘤患病率大致范围在22-93%之间,而雄性为5-59%。恶性肿瘤发生率为17-19%。Gopinath指出某些肿瘤发生率随时间存在一定波动,但无显著差异,其中,乳腺纤维腺瘤存在随时间逐渐增加的趋势,同时垂体腺瘤(雌雄)存在逐渐下降的趋势。2)本试验中内分泌肿瘤发生率较高,是最常见的肿瘤类型,其中垂体腺瘤是雌雄动物发生率最高的肿瘤(雌雄对照组分别为69.09%,27.12%),纤维腺瘤是乳腺肿瘤中最多见的类型(雌性动物49.09%)。Baldrick报道指出雌雄动物自发性垂体腺瘤的发生率范围分别为61.7-81.7%,33.3-65%,乳腺纤维腺瘤在32.3%-71.7%的范围内。目前,国内致癌试验日益增多,但可参照的背景数据仍然较少,特别是没有近5年内的数据,如何正确地积累和使用历史数据已成为国内同行的一大难题。我中心近几年来已经开展了F344大鼠,SD大鼠,CD-1小鼠和rasH2转基因小鼠等多种啮齿类动物的数个致癌性试验。历史对照数据库数据也在不断完善中。历史对照数据在致癌试验中具有独特的重要性,通过不断提高组织病理诊断术语的规范化建设,加强同行评议,力争做好实验室内部和不同实验室间的历史对照数据的共建共享。

关键词：垂体腺瘤乳腺纤维腺瘤毒性病理

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SD大鼠2年致癌性试验毒性病理检查中历史对照数据的应用

SD大鼠2年致癌性试验毒性病理检查中历史对照数据的应用

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中国毒理学会中药与天然药物毒理与安全性评价第四次（2019年）学术年会

作者：尹纪业王全军瞿文生田永章张天睿军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心

致癌试验是新药非临床安全性评价的重要内容,目的是通过考察药物对动物的潜在致癌作用以评价和预测人体在长期用药中的致癌风险。在致癌性研究中,毒性病理学家通过对比给药组动物和同期对照组的病变(增生性病变和肿瘤)发生率的差异,判断该病变是否与药物作用相关,进一步确定是否具有致癌性。由于动物数量的限制和个体差异等原因,使得判断药物相关的病理改变和有剂量-效应关系的病理变化时常常受到"干扰",这就需要参考有效的历史对照数据,特别是在出现罕见肿瘤的组间差异时,或者对照组和给药组均有发生时,又或者某一肿瘤发生率略超出同期对照的范围时。我中心近期完成的SD大鼠2年致癌性试验。我们将试验数据与文献中相关的历史对照数据进行对比,结果如下:1)各组雌雄动物存活率分别为23.3%-36.7%,30.0%-50.0%;各组雌雄动物总的患肿瘤率分别为80-95%,55-83.3%。雌雄动物恶性肿瘤发生率15-25%,5-21.7%。Baldrick报道的SD大鼠的汇总数据(2004年),对照组雌雄动物存活率分别为22-48%,38-57%。Chandra汇总了17个致癌性试验中对照组的数据(1992年)比较发现自发性肿瘤总发生率数据并不一致,雌性动物肿瘤患病率大致范围在22-93%之间,而雄性为5-59%。恶性肿瘤发生率为17-19%。Gopinath指出某些肿瘤发生率随时间存在一定波动,但无显著差异,其中,乳腺纤维腺瘤存在随时间逐渐增加的趋势,同时垂体腺瘤(雌雄)存在逐渐下降的趋势。2)本试验中内分泌肿瘤发生率较高,是最常见的肿瘤类型,其中垂体腺瘤是雌雄动物发生率最高的肿瘤(雌雄对照组分别为69.09%,27.12%),纤维腺瘤是乳腺肿瘤中最多见的类型(雌性动物49.09%)。Baldrick报道指出雌雄动物自发性垂体腺瘤的发生率范围分别为61.7-81.7%,33.3-65%,乳腺纤维腺瘤在32.3%-71.7%的范围内。目前,国内致癌试验日益增多,但可参照的背景数据仍然较少,特别是没有近5年内的数据,如何正确地积累和使用历史数据己成为国内同行的一大难题。我中心近几年来已经开展了F344大鼠,SD大鼠,CD-1小鼠和rasH2转基因小鼠等多种啮齿类动物的数个致癌性试验。历史对照数据库数据也在不断完善中。历史对照数据在致癌试验中具有独特的重要性,通过不断提高组织病理诊断术语的规范化建设,加强同行评议,力争做好实验室内部和不同实验室间的历史对照数据的共建共享。

关键词：垂体腺瘤乳腺纤维腺瘤毒性病理

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大鼠体内Pig-a基因突变试验方法的建立

大鼠体内Pig-a基因突变试验方法的建立

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：石富江魏曼莉董延生王全军国家北京药物安全评价研究中心军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所

目的:采用SD大鼠腹腔注射给予N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）,用流式细胞术检测大鼠外周血样中突变表型红细胞(RBC)的发生率,评价ENU诱发大鼠Pig-a基因突变的作用。方法:试验设ENU 20 mg/kg/d、40 mg/kg/d和80 mg/kg/d三个给药组和PBS溶剂对... 详细信息

目的:采用SD大鼠腹腔注射给予N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）,用流式细胞术检测大鼠外周血样中突变表型红细胞(RBC)的发生率,评价ENU诱发大鼠Pig-a基因突变的作用。方法:试验设ENU 20 mg/kg/d、40 mg/kg/d和80 mg/kg/d三个给药组和PBS溶剂对照组,每组4只雄性SD大鼠,连续腹腔注射给药3天,每天1次,每只大鼠分别在给药前1天和首次给药后第7天、第14天和第28天尾静脉采血,用anti-CD45标记血样中的白细胞,用anti-CD59标记突变表型红细胞,用流式细胞仪检测突变表型细胞的发生率。结果:给药前1天,溶剂对照组、ENU 20mg/kg/d、40 mg/kg/d和80 mg/kg/d给药组的外周血样中突变表型红细胞发生率分别为52×10、51×10、46×10和79×10,经SAS软件包的dunnett’st检验程序统计,各给药组与溶剂对照组无显著差异（p> 0.05）;在首次给药后第7天,溶剂对照组、ENU 20 mg/kg/d、40 mg/kg/d和80mg/kg/d给药组的RBC发生率分别为47×10、43×10、56×10和133×10,第14天分别为58×10、115×10、166×10和367×10,第28天分别为44×10、85×10、198×10和530×10。在首次给药后第7天,ENU 80 mg/kg/d剂量组RBC发生率与溶剂对照组有显著差异（p<0.05）;在给药后第14天和第28天ENU 40mg/kg/d和80mg/kg/d剂量组均与溶剂对照组有显著差异（p<0.05）。ENU 80 mg/kg/d剂量组在首次给药后第7天、第14天和第28天的RBC发生率分别是给药前1天的1.7倍、4.6倍和6.7倍,从给药第14天开始有明显上升趋势,在给药第28天达到检测峰值。结论:雄性SD大鼠在连续3天腹腔注射给予ENU后,80mg/kg/d剂量组在各检测时间点的RBC发生率均与溶剂对照组有显著差异,对大鼠Pig-a基因有明显致突变作用,且形成的突变表型红细胞可在大鼠体内累积存在至少至首次给药后第28天。

关键词： N-乙基-N-亚硝基脲 Pig-a基因突变流式细胞术

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