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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：石富江高岭原野吴纯启施畅军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:用原代分离培养的大鼠乳鼠星形胶质细胞检测硬脑膜防渗医用涂敷系统的神经毒性。方法:取2日龄新生大鼠乳鼠的大脑皮层,胰酶和DNA酶消化分离细胞,按6×105个/ml的密度接种至10%多聚赖氨酸(PDL)包被过的12孔板,所用培养基为含10%... 详细信息

目的:用原代分离培养的大鼠乳鼠星形胶质细胞检测硬脑膜防渗医用涂敷系统的神经毒性。方法:取2日龄新生大鼠乳鼠的大脑皮层,胰酶和DNA酶消化分离细胞,按6×105个/ml的密度接种至10%多聚赖氨酸(PDL)包被过的12孔板,所用培养基为含10%FBS、1%谷氨酰胺及1%双抗的DMEM培养基。原代培养的星形胶质细胞融合度达到80～90%时,采用GFAP-DAPI双染法对星形胶质细胞进行细胞纯度鉴定,并进行细胞毒性试验。根据硬脑膜防渗医用涂敷系统使用说明制备凝胶,以大鼠乳鼠星形胶质细胞的维持培养基为浸提介质,按照GB/T 16886.12-2005要求,制备0.100g/ml、0.075 g/ml、0.050 g/ml和0.025 g/ml浸提液。同时设高密度聚乙烯阴性对照组、空白对照组和5%DMSO阳性对照组,每组5孔。染毒24 h后弃掉受试溶液,每孔加入新鲜的维持培养基500μl和50μl的CCK-8溶液,孵育1～4h。用酶标仪检测450nm处OD值,计算细胞相对增殖率(RGR),根据细胞毒性反应分级判断细胞毒性。结果:神星形胶质细胞纯度为97.96%,纯度较高,可用于实验。星形胶质细胞染毒24h后,0.100g/ml、0.075g/ml、0.050g/ml和0.025g/ml浸提液组的细胞形态与空白对照组无明显差异,呈多边形贴壁生长,细胞排列致密均匀,突起相互连接,各浓度组RGR分别为99.49%、98.43%、100.08%和100.59%,细胞毒性反应均不大于1级。5%DMSO阳性对照导致细胞皱缩呈球形,培养液中有大量细胞碎片和死亡细胞,细胞相对增殖率为45.73%,毒性反应属于3级。结论:硬脑膜防渗医用涂敷系统0.100g/ml、0.075g/ml、0.050g/ml和0.025g/ml浸提液对大鼠乳鼠星形胶质细胞无明显毒性。

关键词：大鼠乳鼠星形胶质细胞硬脑膜防渗医用涂敷系统细胞毒性

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GLP实验室计算机化系统软硬件设施的质量保证

GLP实验室计算机化系统软硬件设施的质量保证

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：李红马华智郭巧珍王建京万淑芳王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

对GLP实验室计算机化系统进行有效的控制与管理,保证其运行的稳定,从而确保GLP试验结果的准确可靠。现结合对OECD GLP法规的理解及工作实践,探讨GLP实验室的计算机化系统的质量保证。计算机化系统是指将一组硬件和软件设计组合在一起,... 详细信息

对GLP实验室计算机化系统进行有效的控制与管理,保证其运行的稳定,从而确保GLP试验结果的准确可靠。现结合对OECD GLP法规的理解及工作实践,探讨GLP实验室的计算机化系统的质量保证。计算机化系统是指将一组硬件和软件设计组合在一起,执行一个或一组特定的功能。硬件是计算机化的系统的物理组成部分,它包括计算机单元本身及其外围设备。软件是一个或一组用来控制计算机化的系统运行的程序,商用的现成的软件(COTS)也是计算机化系统的一个重要组成

关键词：计算机化系统质量保证

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rasH2转基因小鼠短期诱癌试验模型的建立

rasH2转基因小鼠短期诱癌试验模型的建立

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：王和枚张思明袁本利尹纪业瞿文生刘悦梁宗星董延生王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

目的:rasH2转基因小鼠是国际普遍接受的致癌试验替代模型之一。目前国内尚未见引进、饲养及背景性病变的研究报道。本文旨在对引进的rasH2转基因小鼠进行饲养与诱癌观察,为开展药物短期诱癌试验研究积累背景数据。方法:rasH2小鼠49只随... 详细信息

目的:rasH2转基因小鼠是国际普遍接受的致癌试验替代模型之一。目前国内尚未见引进、饲养及背景性病变的研究报道。本文旨在对引进的rasH2转基因小鼠进行饲养与诱癌观察,为开展药物短期诱癌试验研究积累背景数据。方法:rasH2小鼠49只随机分为2组,即空白对照组与尿烷阳性对照组。其中空白对照组动物19只(♀9只,♂10只),不作任何处理;阳性对照组动物30只(♀、♂各15只),在给药期第1、3、5天腹腔注射尿烷给药各1次(3 mg/g)。连续饲养26周。试验期间濒死动物及26周后全部存活动物施行安乐死(试验期间死亡动物及时剖检),进行大体病理检查。留取全身脏器经中性缓冲福尔马林固定后,进行常规石蜡切片,HE染色,光镜检查。观察在本设施饲养条件下动物的存活率及各种肿瘤发生谱与发生率,并与文献数据进行比较。结果:至试验结束空白对照组雌、雄动物死亡率分别为1/9与0,阳性对照组雌、雄动物死亡率为15/15。空白对照组脾脏为肿瘤多发脏器,其中血管肉瘤发生率为♀1/9、♂2/10,淋巴瘤♀0、♂1/10。阳性对照组肿瘤多发脏器为肺脏与脾脏:其中肺脏细支气管肺泡腺瘤/癌♀、♂各15/15,血管瘤♀1/15;脾脏血管肉瘤♀9/15、♂12/15,纤维肉瘤♀、♂各1/15;此外膀胱不典型增生♀3/15、♂4/15,原位癌♂1/15,移行上皮癌♂1/15;前胃鳞癌♂2/15;卵巢血管瘤1/15;甲状腺腺癌♂1/15。讨论及结论:本试验空白对照组与尿烷阳性对照组动物死亡率以及肿瘤发生谱与发生率,均与文献报道数据接近,表明本试验系统稳定可靠,模型引进成功,为开展药物短期诱癌试验研究奠定了基础。

关键词：阳性对照 rasH2

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Provantis系统的性能验证

Provantis系统的性能验证

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：韩刚董延生王晓菲王和枚施畅吴纯启王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

Provantis系统是由药物早期开发软件解决方案领先提供商Instem公司开发的药物安全性评价数据管理软件,其基于FDA和OECD GLP标准,具有全模块、界面友好、安全稳定的特点,可有效保证安全性评价研究数据的安全、准确和溯源,提高GLP研究的... 详细信息

Provantis系统是由药物早期开发软件解决方案领先提供商Instem公司开发的药物安全性评价数据管理软件,其基于FDA和OECD GLP标准,具有全模块、界面友好、安全稳定的特点,可有效保证安全性评价研究数据的安全、准确和溯源,提高GLP研究的工作效率。本研究的目的是对Provantis系统进行性能验证,以保证该软件可以满足本中心的需求。1.验证前准备Provantis系统在性能验证开始前需确保验证人员已经完成相应模块的培训。由中心主任或项目负责人指定熟悉计算机化系统及Provantis系统的人员担任验证主管,由熟悉和掌握各个模块的人员作为各模块验证的承担者。此外还应确保Provantis软件已完成安装验证和操作验证。2.制定性能验证方案性能验证方案通常由用户需求说明文档、验证策略文档和性能验证测试计划文档等组成。性能验证方案应明确列出所遵从的GLP及计算机化系统相关法规和指南,详细列明性能验证的需求、实施计划、人员安排、实施步骤及验证策略等内容。验证方案制定完成后应由质量保证部负责人及中心主任签字批准后生效。性能验证应在验证方案批准生效后方可实施。3.制定性能验证测试脚本性能验证测试脚本是各个模块执行验证的基础文档,其主要内容包括目的、适用范围、特殊需求/假设、测试实施、测试执行、总体预期结果及附录等。测试脚本制定完成后也需由质量保证部负责人及中心主任签字批准后生效。各模块的验证应在测试脚本批准后方可实施。4.性能验证的实施性能验证过程应严格按照验证方案和测试脚本的内容实施。性能验证测试的过程应采用截图或电子表格的方式记录。截图文件应粘贴于测试脚本的截图文档中并编号。截图文档完成后打印并由测试者签名确认。应详细记录测试执行中的登陆信息、截图文件标题、测试详细过程、辅助说明信息、测试总体预期结果等信息并签字确认。测试过程中若出现非预期结果或系统出现报警信息等偏离情况也应如实记录并向验证主管报告。质量保证部门应全程参与验证的实施过程。5.性能验证的偏离管理性能验证测试过程若出现非预期结果或系统出现报警信息等偏离情况应将偏离出现的时间、测试脚本名称、测试者、测试步骤、偏离出现的基本情况及可能出现的原因记录在验证意外事件(VIR)记录表中。测试者应及时分析偏离出现的原因。若为测试步骤的缺陷应修改测试脚本批准生效后重新实施验证过程。若为软件本身缺陷或自身无法解决则需将偏离情况提交软件提供方协助解决。测试过程出现的偏离采取后续措施仍无法解决时,若此偏离为不影响安全性评价研究的非关键内容可修改性能验证测试脚本经验证主管、质量保证部负责人及中心主任批准生效后重新实施。若此偏离为影响安全性评价研究关键内容的重大偏离则应等待软件方提供解决方案后方可实施。6.性能验证的结论性能验证完成后需根据完成情况进行评估并作出验证是否合格及软件是否可以正式使用等明确结论。性能验证实施过程如能完全按照测试脚本的过程执行完毕并达到预期结果可认为合格。测试过程出现偏离或意外情况,采取后续措施解决并重新测试完成亦为合格。

关键词：药物安全性评价 Provantis 性能验证

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正丁基硫代磷酰三胺对体细胞和生殖细胞的致突变性研究

正丁基硫代磷酰三胺对体细胞和生殖细胞的致突变性研究

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：原野荆淑芳于永生陈健恒吴纯启施畅军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:采用小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠显性致死突变试验评价正丁基硫代磷酰三胺(NBTP)对体细胞和生殖细胞的致突变性。方法:NBTP用玉米油溶解,小鼠骨髓细胞染色体畸变试验中雄性小鼠单次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg,高剂量... 详细信息

目的:采用小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠显性致死突变试验评价正丁基硫代磷酰三胺(NBTP)对体细胞和生殖细胞的致突变性。方法:NBTP用玉米油溶解,小鼠骨髓细胞染色体畸变试验中雄性小鼠单次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg,高剂量组动物于给药后24、48及72h取材制片,其它组动物于给药后24h取材制片。每只动物在油镜下分析100个中期相细胞,记录染色体畸变率。小鼠显性致死突变试验中雄鼠每天1次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg连续5天后,与处女雌鼠共进行7个周次的交配。每批雌鼠于同笼结束后第14天处死,计数总着床数、黄体数、死胎、活胎和吸收胎数,计算受孕率、窝均着床数、窝均黄体数、着床前丢失率、着床后丢失率、窝均活胎数、窝均非活胎数、显性致死突变率。两个试验均设环磷酰胺单次腹腔注射阳性对照组。结果:小鼠单次灌胃NBTP 24h后,低、中、高剂量组骨髓细胞染色体畸变率分别为2.4%、3.0%和2.0%,高剂量组24、48和72h的骨髓细胞染色体畸变率均未超过4%。经CochranArmi rage检验未显示明显的剂量反应关系(z=-0.3406,p>0.05),卡方检验表明各剂量组以及高剂量组各时间点染色体畸变率与溶媒对照组相比无显著性升高,说明NBTP无致小鼠骨髓细胞染色体畸变效应。小鼠显性致死突变试验的七个交配周次中,NBTP各剂量组和阳性对照组雌鼠的受孕率均为100%,对照组第1周次交配的受孕率为97.5%。NBTP各剂量组和阳性对照组母鼠的着床前丢失率、母鼠的平均着床数、黄体数、活胎数均与对照组无明显差异。NBTP各剂量组母鼠的平均非存活着床数与对照组相比未见明显的差异(低剂量NBTP给药组第6周次的平均非存活着床数明显低于对照组)。阳性对照组母鼠在第一和第二交配轮次的平均非存活着床数明显高于对照组,相应的着床后丢失率也明显高于对照组。与对照组相比较,NBTP各剂量组母鼠的致死突变率大多为负值,偶见较低的正值,表明NBTP无显性致死作用。结论:本试验条件下NBTP无致小鼠骨髓细胞染色体畸变效应,也无显性致死作用。

关键词：正丁基硫代磷酰三胺骨髓细胞染色体畸变试验显性致死试验

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Micro SPECT检查法评价乙二醇诱发大鼠骨骼发育异常及其持续性

Micro SPECT检查法评价乙二醇诱发大鼠骨骼发育异常及其持续性

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：施畅原野闫小娇任荣娟吴纯启军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:建立Micro SPECT成像法检查胎鼠、仔鼠骨骼的程序和方法 ,并对乙二醇(EG)诱导的仔鼠骨骼畸形进行动态、无创性观察和分析,显示骨骼发育异常的发生、发展和转归的动态变化时程。方法:60只雌性SD大鼠,分别于交配后的妊娠第6天至第15... 详细信息

目的:建立Micro SPECT成像法检查胎鼠、仔鼠骨骼的程序和方法 ,并对乙二醇(EG)诱导的仔鼠骨骼畸形进行动态、无创性观察和分析,显示骨骼发育异常的发生、发展和转归的动态变化时程。方法:60只雌性SD大鼠,分别于交配后的妊娠第6天至第15天经口灌胃给予2500mg/kg的EG或溶媒双蒸水。开展受精鼠的体重、摄食量和临床观察评估。半数受精雌鼠于GD20剖宫产,进行胎鼠的外观检查和骨骼检查(包括Micro SPECT成像法和单染法)。其余的受精雌鼠正常分娩,开展母鼠分娩检查和仔鼠的出生后生长发育检查,并于出生日(PND0)、断乳日(PND21)、PND63(成年)三个发育阶段进行仔鼠的骨骼Micro SPECT成像检查(Mediso nanoScan Spect CT仪)。结果:妊娠期给予EG导致母鼠妊娠期体重明显下降,摄食量明显减少,并出现脱毛、流涎等临床体征;并可诱发胎鼠的畸形和体重下降(相对于对照组下降20%)。EG可诱发腹裂、露脑、露脐、脑膨出、无尾、局部淤血等外观畸形和波状肋、分叉肋、单侧或双侧椎骨体未骨化、椎骨体融合、肋骨缺失、肋骨融合等骨骼畸形,其致畸率达82.5%。妊娠期EG处理对母鼠哺乳期体重、摄食量以及仔鼠的哺乳期体重无影响,但可延缓下门齿萌出、负趋地性、平面翻正反射等发育指标的发生。出生、断乳和成年期的连续性骨骼检查发现,分叉肋、椎骨体融合、肋骨缺失、肋骨融合等骨骼畸形可仍然至成年期;而波状肋、单侧或双侧椎骨体未骨化等骨骼畸形则于断乳时部分恢复,成年期则完全恢复。Micro SPECT成像法和单染法的比较研究显示,两种检查模式的结果大体相当,但在肋骨变短、胸骨节骨化等较小的改变方面则稍有差异。结论:Micro SPECT CT法可适用于大鼠胎仔和仔鼠的骨骼检查,本具有成像通量高,实时、无创、连续检测的特点;乙二醇的骨骼发育延长效应可持续至断乳期,在成年后可完全恢复。

关键词： Micro SPECT 乙二醇骨骼发育持续性

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对乙酰氨基酚对大鼠原代肝细胞及BRL-3A细胞的毒性作用比较

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药物评价研究 2016年第3期39卷 349-356页

作者：李曼吴纯启许赫雷谢丽华韩刚王全军王茜莎广东药科大学药科学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的建立大鼠原代肝细胞提取鉴定体系,比较对乙酰氨基酚（APAP）对大鼠原代肝细胞和永生化细胞BRL-3A的毒性作用。方法采用胶原酶原位两步灌流法提取大鼠原代肝细胞,通过过碘酸雪夫染色（PAS）和肝细胞双核结构进行鉴定;CCK 8法测定APA... 详细信息

目的建立大鼠原代肝细胞提取鉴定体系,比较对乙酰氨基酚（APAP）对大鼠原代肝细胞和永生化细胞BRL-3A的毒性作用。方法采用胶原酶原位两步灌流法提取大鼠原代肝细胞,通过过碘酸雪夫染色（PAS）和肝细胞双核结构进行鉴定;CCK 8法测定APAP对大鼠原代肝细胞及BRL-3A细胞毒性作用的IC50;光学显微镜透射电镜观察APAP对2种细胞的损伤情况;全自动生化分析仪测定细胞上清AST、ALT、LDH、ALP、ALB、BUN、TP、GLU 8项生化指标的变化。结果PAS糖原染色鉴定获取的大鼠原代肝细胞,双核结构,细胞存活率浮动在80%~95%;最佳接种密度为60 000/cm^2,在第3~5天为对数生长期;APAP作用于大鼠原代肝细胞24 h的IC50为18.03 mmol/L,95%置信区间为（17.28~18.81）mmol/L,作用于BRL-3A的IC_（50）为20.05 mmol/L,95%置信区间为（18.99~21.17）mmol/L;透射电镜结果显示,在30 mmol/L APAP作用下,2种细胞细胞器肿胀,核膜破裂,细胞膜边界模糊不清;与对照组比较,大鼠原代肝细胞分泌的天冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿素氮（BUN）、葡萄糖（GLU）、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）随着APAP浓度增加产生显著变化,而BRL-3A细胞几乎所有的酶学指标变化均差异不显著。结论与永生化细胞BRL-3A比较,大鼠原代肝细胞更能体现药物的肝脏毒性作用,但其体外培养存活时间较短;BRL-3A细胞缺少肝脏重要酶类,增加细胞内肝脏酶类是提升其作为肝脏毒性筛选模型的更好手段之一。

关键词：大鼠原代肝细胞原代培养 BRL-3A细胞对乙酰氨基酚肝毒性

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化合物WOH55依赖性评价

化合物WOH55依赖性评价

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第二届(2016年)中国安全药理学学术年会暨第五届安全药理学国际学术研讨会

作者：陈瑛秦昭恒郝雅环陈爽张依量郭珣闫长会王晓菲董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京 100850

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几种胃肠道功能评价方法的比较

几种胃肠道功能评价方法的比较

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第二届(2016年)中国安全药理学学术年会暨第五届安全药理学国际学术研讨会

作者：闫长会陈瑛郝雅环陈爽秦川郭珣叶小娥军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

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单次给药,还是重复给药?安全药理试验与重复给药试验结合的探讨

单次给药,还是重复给药?安全药理试验与重复给药试验结合的探讨

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第二届(2016年)中国安全药理学学术年会暨第五届安全药理学国际学术研讨会

作者：闫长会郝雅环陈爽秦川叶小娥军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京 100850

目的探讨单次或重复给药后,药物对动物生理功能的不良影响差异,优化安全药理试验与重复给药试验结合试验的设计,为评价新药安全药理试验与重复给药试验结合提供试验支持.方法利用功能组合试验(FOB)以及清醒动物遥测技术等检测已知阳... 详细信息

目的探讨单次或重复给药后,药物对动物生理功能的不良影响差异,优化安全药理试验与重复给药试验结合试验的设计,为评价新药安全药理试验与重复给药试验结合提供试验支持.方法利用功能组合试验(FOB)以及清醒动物遥测技术等检测已知阳性药物(巴氯芬、胺碘酮)以及一类新药(ZBH)单次或重复给药后对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的各指标的影响.

关键词：功能组合试验结合的安全药理试验巴氯芬胺碘酮

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