检索结果-内蒙古大学图书馆

国际药学研究杂志 2018年第11期45卷 805-812页

作者：张志伟李正庄笑梅军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

非线性药代动力学(PK)泛指药物体内暴露与给药剂量之间存在不与剂量相关的PK行为。非线性PK由于其药代特征与给药剂量之间的不可预测性,可导致难以预测的药理作用以致出现毒性效应。考虑到大分子生物药物一般都存在非线性PK的非线性PK... 详细信息

非线性药代动力学(PK)泛指药物体内暴露与给药剂量之间存在不与剂量相关的PK行为。非线性PK由于其药代特征与给药剂量之间的不可预测性,可导致难以预测的药理作用以致出现毒性效应。考虑到大分子生物药物一般都存在非线性PK的非线性PK案例的基础上,对非线性PK特征、主要机制及非线性PK的评价预测方法进行综述,从而有助于全面理解非线性PK的特点,提高新药发现和开发的成功率。

关键词：非线性药代动力学新药安全性

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

基于PBPK跨种属障碍仿真新药人体暴露特征

基于PBPK跨种属障碍仿真新药人体暴露特征

引用

中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：庄笑梅李正高尤张文鹏王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:传统新药研发过程从实验室到临床,最大的问题是动物和人的物种差异以及体外试验体系和人体内环境的差异。新药发现和临床前开发的药效学评价和安全性评价大多应用体外试验体系,尽管大量应用人源性材料,尽可能选择与人接近的动物,... 详细信息

目的:传统新药研发过程从实验室到临床,最大的问题是动物和人的物种差异以及体外试验体系和人体内环境的差异。新药发现和临床前开发的药效学评价和安全性评价大多应用体外试验体系,尽管大量应用人源性材料,尽可能选择与人接近的动物,但体外和动物试验结果与临床应用的相关性分析,以及模型的外推和预测,仍不能满足人体药效和安全性预测的要求。随着生物大数据、计算机技术、机器学习等新兴技术的不断发展,逐渐使应用模型模拟技术研究生物体复杂过程成为可能。本文的研究目的在于结合本课题组的案例探讨如何应用基于生理的药代动力学模型(PBPK)进行体外和动物实验与人体实验之间的桥接。方法:建立PBPK技术体系,结合应用"bottom-up"、"top-down"以及"middle-out"方法探索新药(ATI)临床前药动学到临床药动学的预测、万古霉素毒性靶器官分布特征预测、药物-药物相互作用等预测。结果:新药(ATI)的非线性药动学特征是导致安全性的潜在问题,应用PBPK进行临床前到临床的外推,发现种属之间有明显的差异;万古霉素的肾毒性与肾小管药物浓度密切相关,应用PBPK模型可以预测不同剂量与肾小管的药物浓度;不同人群基于药动学的药物相互作用有一定的差异等。结论:PBPK模型比传统的房室模型具有明显的优势,是"基于机理"的模型,可进行体外到体内、动物到人体以及普通人群到特殊人群的更合理外推,实现跨种属跨人群障碍的药动学模拟,为药物的临床安全应用提供支持。

关键词：人体暴露

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

芳香烃受体对皮质酮致LTP损伤作用影响的初步研究

芳香烃受体对皮质酮致LTP损伤作用影响的初步研究

引用

中国药理学会第十五次全国学术大会

作者：孙娜王陈黄晏周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的研究芳香烃受体(AhR)对皮质酮所致长时程增强(LTP)损伤的影响。方法将体质量18～22 g雄性BALB/c小鼠分为对照组,模型组以及AhR激动剂及拮抗剂处理组,每组5只,应用在体LTP实验记录海马前穿通纤维-齿状回通路的LTP,以观察神经突触可... 详细信息

目的研究芳香烃受体(AhR)对皮质酮所致长时程增强(LTP)损伤的影响。方法将体质量18～22 g雄性BALB/c小鼠分为对照组,模型组以及AhR激动剂及拮抗剂处理组,每组5只,应用在体LTP实验记录海马前穿通纤维-齿状回通路的LTP,以观察神经突触可塑性的变化。其中模型组为皮下注射皮质酮(50 mg·kg-1),给药1 h后开始LTP实验,AhR激动剂及拮抗剂处理在给予皮质酮处理前30 min腹腔注射(50μg·kg-1)给药。结果与正常小鼠相比,模型组小鼠LTP显著降低(P<0.001),单独给予AhR激动剂或拮抗剂对小鼠海马LTP无影响;与模型小鼠相比,AhR激动剂组能使海马LTP显著升高(P<0.05),而AhR拮抗剂组则出现小鼠死亡的毒性反应。结论激动AhR对皮质酮所致的LTP损伤具有保护作用,而抑制AhR则会加重皮质酮导致的LTP损伤。

关键词： AhR 皮质酮 LTP

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

基于PBPK跨种属障碍预测新药人体处置暴露特征

基于PBPK跨种属障碍预测新药人体处置暴露特征

引用

2019中国中西医结合学会临床药理与毒理专业委员会第三届学术研讨会

作者：庄笑梅李正高尤张文鹏军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:传统新药研发过程从实验室到临床,动物和人的物种差异以及体外试验体系和人体内环境的差异是主要挑战之一。在新药发现和临床前开发阶段,应用体外试验体系和动物进行药效学和安全性评价时,尽管应用人源化材料模型并尽可能选择与人... 详细信息

目的:传统新药研发过程从实验室到临床,动物和人的物种差异以及体外试验体系和人体内环境的差异是主要挑战之一。在新药发现和临床前开发阶段,应用体外试验体系和动物进行药效学和安全性评价时,尽管应用人源化材料模型并尽可能选择与人接近的动物,但体外和动物试验结果与临床仍然存在差别,不能满足人体药效和安全性预测的要求。随着生物大数据、计算机技术、机器学习等新兴技术的不断发展,逐渐使应用模型模拟技术研究生物体复杂过程成为可能。本文的目的在于结合本课题组的案例探讨如何应用基于生理的药代动力学模型(PBPK)进行新药的体外和动物研究与人体处置特征之间的桥接。方法:建立PBPK技术体系,结合应用"bottom-up"、"top-down"以及"middle-out"等方法探索新药(ATI)临床前药动学到临床药动学的预测、万古霉素毒性靶器官分布特征预测、以及药物-药物相互作用等预测。结果:新药(ATI)的非线性药动学特征是导致安全性的潜在问题,应用PBPK进行临床前到临床的外推,发现种属之间有明显的差异;万古霉素的肾毒性与肾小管药物浓度密切相关,应用PBPK模型可以预测不同剂量与肾小管的药物浓度;不同人群基于药物代谢酶抑制的药物相互作用有一定的差异等。结论:PBPK模型比传统的房室模型具有明显的优势,是"基于机理"的模型,可进行体外到体内、动物到人体以及普通人群到特殊人群的更合理外推,实现跨种属跨人群障碍的药动学模拟,为新药的临床安全应用提供支持。

关键词：万古霉素暴露特征

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

共表达人kappa阿片受体与PKAcat-EGFP的CHO稳定细胞株建立及功能鉴定

引用

中国药理学通报 2018年第9期34卷 1321-1326页

作者：李玉蕾龙隆温泉王莉莉宫泽辉苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的在中国仓鼠卵巢(Chinese hamster ovary,CHO)细胞上建立人kappa阿片受体(human kappa opioid receptor,hKOR)及增强型绿色荧光蛋白(enhanced green fluorescent protein,EGFP)标记的蛋白激酶A催化亚基(catalytic domain of cAMP-dependent protein kinase A,PKAcat)融合蛋白(PKAcat-EGFP)稳定共表达的细胞模型,为体外高通量筛选作用于hKOR的药物及药物分子机制研究打下基础。方法通过脂质体介导法将潮霉素B抗性的hKOR重组质粒[pcDNA3.1/Hygro(+)-hKOR]转染入已稳定表达PKAcatEGFP的CHO细胞中,随后用含潮霉素B的选择性培养基培养细胞,有限稀释法挑取耐药单克隆,PKA重分布实验筛选阳性克隆,利用Z’因子对建立的细胞模型的可靠性进行评价,利用PKA重分布实验与LANCE cAMP 384 Kit检测受体功能。结果 PKA重分布实验与LANCE cAMP 384 Kit结果表明,CHO-PKAcat-EGFP/hKOR-13号克隆反应性良好,100nmol·L^(-1)的U-50488作用时的Z’平均值为0.596,证明了该细胞模型的可靠性,且经多次传代后的受体表达也能保持稳定。结论成功建立了hKOR与PKAcat-EGFP融合蛋白稳定共表达的细胞模型CHO-PKAcat-EGFP/h KOR-13。

关键词： kappa阿片受体蛋白激酶A 稳定转染高内涵分析信号转导中国仓鼠卵巢细胞

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

蓖麻毒素活性的MALDI-TOF/TOF-MSMS评价测定新方法

蓖麻毒素活性的MALDI-TOF/TOF-MSMS评价测定新方法

引用

中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：杨捷威徐斌罗黎王凯郭磊军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的蓖麻毒素是一种高毒性的Ⅱ型核糖体失活蛋白（RIPⅡ）,是唯一列于《国际禁止化学武器公约》和《国际禁止生物及毒素武器公约》的蛋白质毒素。其原料易得、制备简单,但灭活后的蓖麻毒素不再具有毒性。蓖麻毒素的准确分析鉴定一直是... 详细信息

目的蓖麻毒素是一种高毒性的Ⅱ型核糖体失活蛋白（RIPⅡ）,是唯一列于《国际禁止化学武器公约》和《国际禁止生物及毒素武器公约》的蛋白质毒素。其原料易得、制备简单,但灭活后的蓖麻毒素不再具有毒性。蓖麻毒素的准确分析鉴定一直是研究热点之一。目前,其分析检测技术主要归属于生物化学分析范畴,以免疫分析、质谱分析为主要分支,其中,如何区分失活和活性毒素具有重要意义。方法以发挥RIPⅡ的N-糖苷酶活性为核心,建立了一种基质辅助激光解吸电离飞行时间串联质谱（MALDI-TOF/TOFMSMS）新方法,在AutoflexⅢ型MALDI质谱仪上,选择使用MTP 400/384 AnchorChip靶板,负离子反射模式,针对所设计的寡核苷酸（ODN）底物,利用蓖麻毒素发挥N-糖苷酶活性后,可有效剪切下ODN底物特定位点的腺嘌呤这一特性,通过底物/产物比,从而实现蓖麻毒素活性的准确测定与评价。结果 ODN分子因其寡核苷酸特性,易与碱金属发生加合,产生系列Na+、K+离子的加合峰,严重干扰MALDI-MS测定结果。如何得到结晶均匀,且利于获取高强度谱峰、抑制碱金属加合峰的适宜MALDI基质是本方法的重要基础。我们针对常见的ODN基质(3-羟基吡啶甲酸（3-HPA）、2′,4′,6′-三羟基苯乙酮)、以及挥发性铵盐添加剂(柠檬酸铵、柠檬酸氢二铵（DHC）、碳酸氢铵)等,优化得到了3-HPA:DHC=7:1（w/w）的基质组成,且较之脱除碱金属的一些措施,发现基质纯度对谱峰质量更为主要。综合考察反应体系组成、反应时间、温度、pH值等因素,及对MALDI-MS基质结晶状态、谱峰响应的影响,最终优化得到了最适宜蓖麻毒素发挥N-糖苷酶活性的体外反应体系,为DHC（1 g/L）+EDTA（0.3 g/L）,pH 4.1,55℃,1-4 h。较之DNA底物,RNA底物和杂化RNA底物更适宜用于本测定,RNA12dA灵敏度最高且无假阳性现象。在此基础上,确定了上述不同ODN底物体系（DNA、RNA、杂化RNA）的酶动力学参数。结论本研究建立了一种蓖麻毒素活性测定的MALDI-MS新方法,将蓖麻毒素活性测定转化为ODN底物与去除腺嘌呤后的产物比例测定。所优化使用的MALDI基质,有效抑制了碱金属加合峰的干扰。体外反应体系可快速实现N-糖苷酶的活性发挥,更确定出杂化RNA底物在本活性测定的良好价值。不同底物酶动力学参数的差异,为更好理解蓖麻毒素的生化活性反应机制提供了数据支持。本方法可望对包括蓖麻毒素、相思子毒素等在内的RIPⅡ蛋白的毒性测定、活性与失活蛋白的区分、以及洗消评价提供新的技术思路。

关键词： MALDI-TOF/TOF-MSMS RNA RIP TOF

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

一种UPLC-HRMS/MS分析鉴定新方法及在蛇毒毒液疑似样品中的应用

一种UPLC-HRMS/MS分析鉴定新方法及在蛇毒毒液疑似样品中的应用

引用

中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：李泽华李克新陈佳徐斌杨捷威郭磊军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的蛇毒是毒蛇从毒腺中分泌出来的复杂混合物,毒理学分类可分为神经毒素、抗凝血毒素、及促凝血毒素等各种毒素蛋白/酶,主要成分为蛋白质。目前针对蛇毒相关蛋白质的分析鉴定方法主要针对分子量及组分丰度/分布、(C-或N-端)氨基酸序列... 详细信息

目的蛇毒是毒蛇从毒腺中分泌出来的复杂混合物,毒理学分类可分为神经毒素、抗凝血毒素、及促凝血毒素等各种毒素蛋白/酶,主要成分为蛋白质。目前针对蛇毒相关蛋白质的分析鉴定方法主要针对分子量及组分丰度/分布、(C-或N-端)氨基酸序列、氨基酸组成、活性等展开。质谱分析因其高灵敏、高准确、高通量特性,在蛇毒结构鉴定方面应用广泛。我们建立了一种胰蛋白酶酶切结合超高效液相色谱-高分辨串联质谱(UPLC-HRMS/MS)的分析检测方法,以胶内酶切和溶液酶切互为比对,并针对2019年6月某地公安局在火车站安检管控中查获的某乘客携带疑似蛇毒毒液的可疑样品进行了分析鉴定。方法以CCK-8法检测样品对人肺成纤维细胞(HLF)的增殖抑制作用以明确其毒性;采用BCA法检测可疑样品是否为蛋白质并测定样品中的蛋白质浓度;以SDS-PAGE分析蛋白质分子量及丰度分布;样品经胰蛋白酶进行溶液酶切或胶内酶切后,在LC-Q-OrbitrapMS/MS的Full MS/dd-MS2模式下进行数据采集;随后,将采集的肽质量指纹图谱(PMF)+二级质谱(MS/MS)数据信息导入Proteome Discover 2.1软件,利用SequestHT搜索引擎,在Swissprot 20181122蛋白质数据库中搜寻匹配相关蛋白质并给出匹配的蛋白质和肽段、肽段覆盖率、Sequest HT评分以及与数据库相匹配的y、b离子等信息。为验证上述搜库结果,采用LC-Q-Orbitrap MS/MS的平行反应监测(PRM)模式靶向筛查肽段覆盖率和SequestHT评分排名均靠前的蛋白质,完成确证鉴定。结果该样品对HLF细胞的IC50值为32.75±1.24μg蛋白/mL;其蛋白质浓度为10.5 g/L;SDS-PAGE电泳结果显示,该蛇毒的分子量范围约为6.4-175 kDa。经胰蛋白酶酶切处理及LC-Q-Orbitrap MS/MS分析后,以SequestHT为搜索引擎,在Swissprot 20181122蛋白质数据库中,以PMF+MS/MS模式搜库,可匹配到15种蛇毒蛋白,UniProt在线数据库查询可知其物种来源主要为中华眼镜蛇(Najaatra)。PRM模式中,除Q98960、P80958、P00760、P84805外的11种蛋白质(P86543、P82885、P07525、P0CH80、P59275、P01442、P60304、P49123、Q9PST3、P62375、P60770),每种蛋白质均满足下述确证鉴定需求:即可提取出至少两条具备丰富y、b离子的特征肽段,且响应较高。结论本研究建立的UPLC-HRMS/MS的分析检测方法,以胶内酶切和溶液酶切互为比对,通过PMF+MS/MS搜索及PRM确证分析,成功鉴定出某疑似样品为中华眼镜蛇蛇毒毒液。该方法的建立可为蛇毒中毒的司法案件鉴定、临床中毒救治提供有效技术支持。

关键词： UPLC-HRMS/MS PRM 分析鉴定

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

阿替美唑不同种属体外代谢产物鉴定比较及代谢通路研究

引用

中国药理学与毒理学杂志 2018年第12期32卷 946-952页

作者：李正高尤杨春苗仇晓燕张天宏张文鹏苏瑞斌庄笑梅军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 海军青岛特勤疗养中心山东青岛266071

目的应用Q-Exactive型四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC/LTQ-Orbitrap-MS)鉴定和比较阿替美唑在不同种属肝微粒体以及细胞色素P450(CYP)同工酶中的代谢产物,探讨阿替美唑代谢转化的种属差异及代谢通路,为新药研发和可能的药物相互作... 详细信息

目的应用Q-Exactive型四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC/LTQ-Orbitrap-MS)鉴定和比较阿替美唑在不同种属肝微粒体以及细胞色素P450(CYP)同工酶中的代谢产物,探讨阿替美唑代谢转化的种属差异及代谢通路,为新药研发和可能的药物相互作用研究提供科学数据。方法应用不同种属肝微粒体以及重组人源CYP同工酶体外温孵模型获得体外代谢产物。体外样品采用UPLC/LTQ-Orbitrap-MS分析,Phenomenex C18(100 mm×2.1 mm,5μm)柱分离,0.1%甲酸水溶液-乙腈流动相梯度洗脱,流速0.5 mL·min-1,正离子模式检测。结果根据精确相对分子质量和二级碎片离子信息,初步鉴定了阿替美唑在不同种属肝微粒体孵育样品中产生3个氧化产物,包括末端乙基羟基化(M1)、苯环氧化(M2)和咪唑环氧化(M3)产物,产物谱无种属差异。CYP同工酶温孵法发现,M1由CYP2A6,2D6和3A4介导产生,M2由CYP2A6,2D6和2C19介导产生,M3由CYP2A6,2B6和3A4介导产生。结论阿替美唑体外CYP酶介导的代谢转化无种属差异,代谢通路广泛,不易发生基于CYP代谢酶介导的药物相互作用。

关键词：阿替美唑体外代谢肝微粒体细胞色素P450酶四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

基于模式生物斑马鱼的化学毒剂作用靶标发现及应对策略

引用

国际药学研究杂志 2018年第3期45卷 163-167页

作者：赵宝全丁日高王永安孙曼霁军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所、抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

化学毒剂袭击是恐怖袭击中易采用的方式之一,需采取快速检测并对损伤快速救治等一系列应对策略。近年来,模式生物斑马鱼在毒理学和药理学等研究方面得到了广泛应用。斑马鱼研究和应用平台为多种新型化学毒剂的发现及其相关治疗药物研究... 详细信息

化学毒剂袭击是恐怖袭击中易采用的方式之一,需采取快速检测并对损伤快速救治等一系列应对策略。近年来,模式生物斑马鱼在毒理学和药理学等研究方面得到了广泛应用。斑马鱼研究和应用平台为多种新型化学毒剂的发现及其相关治疗药物研究提供了一种快速有效的研究策略。本文对斑马鱼在化学毒剂、潜在毒剂作用靶标发现及相关救治药物筛选中的研究进展进行综述。

关键词：化学毒剂斑马鱼靶标发现应对策略

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

外周血白细胞在全氟异丁烯所致急性肺损伤过程中的作用研究

外周血白细胞在全氟异丁烯所致急性肺损伤过程中的作用研究

引用

中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：李子轲许兴兴赵建丁日高军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室武警黄金指挥部门诊部

目的大量炎性细胞,如多形核中性粒细胞(polymorphonuclear leukocyte,PMN)、肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage,AM)在肺内的聚集浸润是全氟异丁烯(perfluoroisobutylene,PFIB)所致急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的重要表现,而外周血中嗜中性粒细胞(neutrophil,NEUT)、单核细胞(monocyte,MONO)是病理状态下肺内PMN、AM的重要来源。本研究旨在探讨外周血各分类白细胞,NEUT、MONO、淋巴细胞(lymphocyte,LYM)等在PFIB-ALI发生发展中的作用,为化学源性肺损伤致病机制研究提供参考。方法以小鼠为研究对象,腹腔给予环磷酰胺(cyclophosphamide,CPA)、PMN单克隆抗体(lymphocyte antigen 6G-1A8,1A8)、氯磷酸二钠脂质体(clodronate liposomes,CL)、地塞米松磷酸钠注射液(dexamethasone sodium phosphate injection,DEX)等工具药,通过不同的机制抑制或阻断外周血白细胞和/或各分类细胞,构建骨髓抑制模型(外周血白细胞整体抑制)、NEUT抑制模型、MONO抑制模型及LYMPH抑制伴随免疫力低下模型。同时对各干预小鼠采取亚致死性剂量PFIB全身暴露动态吸入染毒,在染毒后24 h测定各组小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中总蛋白含量、肺湿重/系数,同时对肺组织进行炎性细胞特异性标记蛋白(F4/80和LY6G)的免疫荧光染色,观察上述预处理措施对小鼠PFIB-ALI的防治效果。结果:与空白对照相比,CPA可显著抑制外周血各白细胞(NEUT、LYM、MONO等)及机体免疫功能(脾系数、胸腺系数下降),DEX可显著抑制LYM及机体免疫功能(以上均P<0.001);与自身对照相比,Ly6g-1A8可显著抑制NEUT,CL可显著抑制MONO(以上均P<0.01),上述结果说明各干预模型构建成功。与PFIB染毒组比较,在CPA干预组和CL干预组发现BALF总蛋白含量和肺湿重/系数的显著降低(以上均P<0.01),免疫荧光染色显示PMN、AM在肺内的聚集程度亦显著下降,而Ly6g-1A8干预组和DEX干预组并无上述变化。结论利用CL部分抑制MONO、CPA高度抑制MONO,发现具有程度相关性肺保护作用,同时减少了PMN和AM在肺内的聚集。上述结果证明,在PFIB-ALI过程中,外周血MONO的分化补充是AM的重要来源,并通过减少AM和PMN肺内聚集,在PFIB-ALI中发挥了重要作用。PMN在肺内浸润扣押是PFIB-ALI致病的重要环节,而AM在其中发挥的作用也不容忽视。CPA和CL缓解ALI的作用机制,可能与药物作用减少外周血MONO数量,继而减少大量前炎性细胞因子和趋化因子的释放,导致PMN、AM向肺内趋化聚集的作用减弱,最终改变了肺局部炎症微环境中各炎性细胞、炎性介质、以及促炎/抗炎平衡的作用高度相关。

关键词：全氟异丁烯急性肺损伤白细胞中性粒细胞单核细胞淋巴细胞

来源：评论

学校读者我要写书评

暂无评论

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：

通借通还

建议与咨询 留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

时间限定

文献类型

馆藏选择

核心期刊

语言

文献类型

帮助

文字说明：

检索规则说明：

检索范例：

分类表

所选分类

限定检索结果

文献类型

馆藏范围

日期分布

学科分类号

主题

机构

作者

语言

请选择保存的检索档案： 新增检索档案 确定 取消

请选择收藏分类： 新增自定义分类 确定 取消

通借通还

建议与咨询留下您的常用邮箱和电话号码，以便我们向您反馈解决方案和替代方法

请选择保存的检索档案：

请选择收藏分类：