检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 201-207页

作者：杜海燕陈涛张文鹏谭莉李正刘文芳林阳庄笑梅首都医科大学附属北京安贞医院药事部北京100029 上海凡默谷信息技术有限公司上海200120 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征。方法以"... 详细信息

目的应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征。方法以"万古霉素"、"log P"、"p Ka"、"pharmacokinetics"为关键词,检索中国知网、Science Direct和Pub Med等数据库关于万古霉素理化常数及人体PK相关文献,采用Gastro PlusTM建立、优化并验证了万古霉素静滴给药的人体PBPK模型,通过药代参数倍数误差评价模型有效性。采用脏器构成模型结合药物特异性参数,应用透膜限速模型预测万古毒素在各器官组织中的分布特征。结果建立的美国青年人万古霉素PBPK模型中预测的药物浓度-时间(药-时)曲线与实测曲线吻合度良好(r2=0.914)。应用该模型成功预测美国青年人尿排泄曲线及中国青年人静滴万古霉素后药-时曲线,与实测吻合度良好(r2=0.936)。所建立的PBPK模型预测万古霉素在中国青年人各器官的处置特征结果表明,万古霉素在肝和心等组织中浓度低于血浆浓度,但在肾和肾小管中浓度高于血浆浓度,其中在肾中具有明显的滞后效应,肾小管中药物浓度远远高于血浆中40~50倍。结论首次建立了基于PBPK的万古霉素人体PK模型,并预测了万古霉素组织器官中的分布特征,为深入研究万古霉素的肾毒性机制及临床评估提供参考。

关键词：生理药动学模型万古霉素组织分布肾损伤

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抗流感药物GZ830降解规律研究

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国际药学研究杂志 2018年第8期45卷 632-636页

作者：卢晓錡张峰杨国宝焦杨王玉丽高春生广西医科大学药学院南宁530021 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院军事医学研究院(原)门诊部北京100850

目的建立抗流感药物GZ830含量测定及有关物质检查的高效液相色谱(HPLC)方法,并探讨其降解规律。方法采用HPLC研究GZ830在不同pH溶液和不同温度条件下的降解情况,探究其降解规律。结果建立了用于GZ830体外含量测定的HPLC方法,药物在160～... 详细信息

目的建立抗流感药物GZ830含量测定及有关物质检查的高效液相色谱(HPLC)方法,并探讨其降解规律。方法采用HPLC研究GZ830在不同pH溶液和不同温度条件下的降解情况,探究其降解规律。结果建立了用于GZ830体外含量测定的HPLC方法,药物在160～1200μg/ml浓度范围内与峰面积线性关系良好(r=0.9998);GZ830在碱性条件下易降解,且不耐受高温,其水溶液在40℃条件下加热6 h主药无降解;80℃条件下加热6 h,主药降解约2.4%;115℃条件下30 min,降解约7%。结论在优化色谱条件下,GZ830与降解产物分离度良好、灵敏度高、专属性强,不同条件下的降解途径有差异。

关键词： GZ830 抗流感药物高效液相色谱法降解规律

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盐酸苯环壬酯对大鼠后循环缺血性眩晕和小鼠位置性眩晕的改善作用

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第3期31卷 231-236页

作者：刘丽群王丽韫军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究盐酸苯环壬酯的抗眩晕作用。方法利用双侧颈总动脉结扎法制备大鼠脑缺血模型,大鼠ig给予盐酸苯环壬酯0.1~4.0 mg·kg^(-1),每天2次,连续3 d,结合激光多普勒脑血流仪检测盐酸苯环壬酯对脑血流量变化的影响。通过XY-5双轴变... 详细信息

目的研究盐酸苯环壬酯的抗眩晕作用。方法利用双侧颈总动脉结扎法制备大鼠脑缺血模型,大鼠ig给予盐酸苯环壬酯0.1~4.0 mg·kg^(-1),每天2次,连续3 d,结合激光多普勒脑血流仪检测盐酸苯环壬酯对脑血流量变化的影响。通过XY-5双轴变速旋转刺激制备小鼠眩晕症模型,小鼠ig给予盐酸苯环壬酯1.4~5.6 mg·kg^(-1)后变速旋转刺激30 min,检测自发活动的变化;小鼠ig给予盐酸苯环壬酯1.4~8.4 mg·kg^(-1)30 min后,通过检测胃酚红排空率指标观察盐酸苯环壬酯对小鼠胃平滑肌的影响。结果大鼠双侧颈总动脉结扎24 h后脑血流量显著减少(P<0.01);与模型组比较,盐酸苯环壬酯0.5,2.0和4.0 mg·kg^(-1)可显著增加缺血大鼠脑血流量(P<0.05)。通过旋转刺激后,模型小鼠自发活动的总路程减少(P<0.05),运动速度减慢(P<0.05);与模型组比较,盐酸苯环壬酯2.8和5.6 mg·kg^(-1)可增加眩晕小鼠总路程和运动速度(P<0.05);盐酸苯环壬酯5.6和8.4 mg·kg^(-1)降低小鼠胃酚红排空率(P<0.05)。结论盐酸苯环壬酯增加脑血流量,改善后循环缺血,对眩晕的呕吐症状和运动功能具有显著的改善作用。

关键词：眩晕盐酸苯环壬酯抗胆碱药物

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基于壳层隔绝纳米粒子和在线裂解-吹扫捕集的血液氰化物表面增强拉曼光谱快速检测方法

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分析化学 2017年第5期45卷 627-632页

作者：朱颖洁郭磊刘易龚莹邱泽武吴剑峰谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院附属医院中毒救治科

建立了一种快速、简便的基于壳层隔绝纳米粒子和在线裂解捕集技术的血液氰化物表面增强拉曼光谱（SERS）检测方法。构建了新型在线裂解-吹扫捕集装置,通过浓H;SO;酸化,将全血中结合态氰化物裂解,并转化为挥发性的HCN气体,经N;吹扫至碱... 详细信息

建立了一种快速、简便的基于壳层隔绝纳米粒子和在线裂解捕集技术的血液氰化物表面增强拉曼光谱（SERS）检测方法。构建了新型在线裂解-吹扫捕集装置,通过浓H;SO;酸化,将全血中结合态氰化物裂解,并转化为挥发性的HCN气体,经N;吹扫至碱液中形成NaCN,实现了中毒血液中氰化物的高效裂解与捕集;在强碱性条件下,以壳层隔绝金纳米粒子为基底,极大地削弱了氰化物的溶金效应,使得检测信号稳定,存在时间由普通金纳米粒子的5 min提高至1 h;方法检出限达10μg/L,线性范围为100;000μg/L。将此方法应用于氰化物染毒大鼠及真实氰化物中毒患者全血的快速检测,为氰化物中毒快速检测提供了一种灵敏、特异、可靠的新方法。

关键词：壳层隔绝纳米粒子氰化物中毒血液样品在线裂解-吹扫捕集表面增强拉曼光谱

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复方牛磺酸/茶多酚棕榈酸酯咀嚼片的制备及体外溶出

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中南药学 2019年第12期17卷 2069-2072页

作者：张慧卢雪瑞邵会会郑爱萍陈思文中国人民解放军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国人民解放军总医院第二医学中心消化内科北京100853

目的制备复方牛磺酸和茶多酚棕榈酸酯咀嚼片,并建立体外溶出测定方法。方法将牛磺酸、茶多酚棕榈酸酯和山梨醇、三氯蔗糖、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、柠檬酸等辅料采用粉末直压的方法制备咀嚼片。分别采用柱前衍生高效液相色谱法和紫... 详细信息

目的制备复方牛磺酸和茶多酚棕榈酸酯咀嚼片,并建立体外溶出测定方法。方法将牛磺酸、茶多酚棕榈酸酯和山梨醇、三氯蔗糖、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、柠檬酸等辅料采用粉末直压的方法制备咀嚼片。分别采用柱前衍生高效液相色谱法和紫外分光光度法定量测定牛磺酸和茶多酚的溶出度。结果咀嚼片口感酸甜可口,清新,硬度适中。在45 min内,牛磺酸和脂溶性茶多酚的溶出度均大于80%。结论制备的咀嚼片口感好,硬度适中;溶出度测定方法准确,专属性良好,精密度高,可行性强。

关键词：牛磺酸茶多酚咀嚼片溶出度高效液相色谱

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亚甲基蓝与单胺氧化酶相互作用的差异机制研究

亚甲基蓝与单胺氧化酶相互作用的差异机制研究

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：王小宁杨传玺朱彤军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室东北大学机械工程与自动化学院中国农业大学资源与环境学院

目的亚甲基蓝（MB）是一种高共轭阳离子有机化工染料,广泛分布于水体环境中,对单胺氧化酶A和B（MAO-A和MAO-B）的生物活性具有明显的抑制作用。鉴于MB显著的生物毒性,阐明其与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制,引起了环境科学和毒理学领... 详细信息

目的亚甲基蓝（MB）是一种高共轭阳离子有机化工染料,广泛分布于水体环境中,对单胺氧化酶A和B（MAO-A和MAO-B）的生物活性具有明显的抑制作用。鉴于MB显著的生物毒性,阐明其与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制,引起了环境科学和毒理学领域的广泛关注。材料和方法通过分子对接技术对MB与MAO-A和MAO-B的相互作用和结构特征进行解析;将理论模拟数据与毒性试验结果相对照,探究了MB与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制,建立了对MB与MAO-A和MAO-B相互作用进行全面评价的新方法。结果 Ramsay等人通过动力学分析和可见光谱变化的方法得到了MB与MAO-A和MAOB相互作用的IC50分别为0.2μmol·L和5.6μmol·L。通过软件模拟对MB与MAO-A和MAO-B的相互作用进行对接计算,得到MB与MAO-A和MAO-B相互作用的结合常数E（分别为-13.8976 kcal/mol和-11.2239 kcal/mol）、疏水性作用、离子键作用,从分子层次阐明MB与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制。结论 MB抑制MAO-A和MAO-B生物活性的差异机制研究,借助Ramsay等人实验获得MB对MAO-A和MAO-B生物活性的抑制作用强弱顺序为:MAO-A(0.2μmol·L)>MAO-B(5.6μmol·L)。通过软件模拟对MB与MAO-A和MAO-B的相互作用进行对接计算,结果 MB与MAO-A的Arg206、Arg454和Arg356间存在较强的疏水性作用,与MAO-A生物活性成负相关;MB与MAO-A的Asp141间存在离子键作用,与MAO-A生物活性成正相关;MB与MAO-B的Tyr112、His431和Arg228间存在较强的疏水性作用,与MAOB生物活性成负相关。

关键词：亚甲基蓝单胺氧化酶A和B 相互作用分子对接差异机制

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百草枯急性暴露对肝细胞L-O2的毒理研究

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生态毒理学报 2018年第5期13卷 163-170页

作者：许梦川谈勇李小满李前吴跃峰李东明河北师范大学生命科学学院河北省动物生理生化与分子生物学重点实验室石家庄050024 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

百草枯(paraquat,PQ)是目前农业生产上使用较为广泛的除草剂,PQ毒性极大,能造成人和动物多器官损伤。因肝脏是主要的受损器官之一,故以肝细胞L-O2为研究对象,探讨PQ急性暴露对肝细胞产生的毒理影响。结果显示在40!640μmol·L^(-1)... 详细信息

百草枯(paraquat,PQ)是目前农业生产上使用较为广泛的除草剂,PQ毒性极大,能造成人和动物多器官损伤。因肝脏是主要的受损器官之一,故以肝细胞L-O2为研究对象,探讨PQ急性暴露对肝细胞产生的毒理影响。结果显示在40!640μmol·L^(-1)暴露浓度下作用24 h,PQ显著抑制肝细胞L-O2的增殖活性(P<0.01),半抑制浓度(IC50)为263.2μmol·L^(-1)。将肝细胞L-O2暴露于不同浓度的PQ(60、120、180和250μmol·L^(-1)),作用24 h后,与对照组相比,PQ暴露组的活性氧(ROS)累积和细胞凋亡率都表现出明显的浓度依赖性升高(P<0.01; P<0.05),细胞周期阻滞在S期。Western blot结果显示,除60μmol·L^(-1)外的其他暴露组中活化的胱天蛋白酶9(caspase-9)表达显著上调,Bax和Bcl-2的比值显著增大,提示细胞凋亡机制可能与内源性线粒体通路的激活有关。此外,碳酸酐酶9(CA9) mRNA表达显著升高,提示PQ暴露下可能引起酸性代谢产物出现,对细胞产生酸毒害,但其内在的机制还需进一步研究。

关键词：百草枯细胞,L-O2 细胞凋亡,碳酸酐酶9

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成纤维细胞生长因子FGF13A的亚细胞定位研究

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军事医学 2018年第9期42卷 667-672页

作者：官磊韩冬刘玉刘成华高亚萍付文艳刘方杰宋涛杨光军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 解放军总医院泌尿外科北京100853 军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京100850

目的探究成纤维细胞生长因子FGF13A蛋白的亚细胞定位并确定其核仁定位信号(No LS)。方法利用丙氨酸替换FGF13A蛋白中可能的核仁定位信号中的氨基酸,将各突变体与绿色荧光蛋白(GFP)融合表达;各融合蛋白表达质粒转染人胚肾细胞系HEK-293... 详细信息

目的探究成纤维细胞生长因子FGF13A蛋白的亚细胞定位并确定其核仁定位信号(No LS)。方法利用丙氨酸替换FGF13A蛋白中可能的核仁定位信号中的氨基酸,将各突变体与绿色荧光蛋白(GFP)融合表达;各融合蛋白表达质粒转染人胚肾细胞系HEK-293细胞和人膀胱癌细胞系5637细胞;转染48 h后通过激光共聚焦显微镜观察细胞内绿色荧光的分布确定融合蛋白的亚细胞定位。结果 FGF13A-EGFP蛋白定位于细胞核仁,FGF13B-EGFP蛋白定位于胞质; FGF13A蛋白N端的62个氨基酸是其核仁定位的关键序列; FGF13A蛋白的55KKRRRRR61为其核仁定位信号的核心序列,将55KKRRRRR61突变为55AAAAAAA61后,FGF13A蛋白失去其核仁定位能力,而只突变其中单个(M1:55KKARRRR61)或部分(M2:55AARRRRR61、M3:55KKAARRR61和M4:55KKRRAAA61)氨基酸,并不影响FGF13A的核仁定位。结论成纤维细胞生长因子FGF13A定位于细胞核仁,其核仁定位信号位于蛋白N端,核心序列为55KKRRRRR61。这一发现为进一步研究FGF13A的生物学功能奠定了基础。

关键词：成纤维细胞生长因子13A 亚细胞定位核仁核仁定位信号

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基于高效液相色谱-串级质谱法研究肝微粒体中T-2毒素代谢的种属差异性

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第7期31卷 754-759页

作者：林妮妮郭磊陈佳谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所毒物分析实验室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的比较T-2毒素在不同种属动物肝微粒体中代谢的差异性。方法将T-2毒素与小鼠、大鼠、比格犬、猴和人肝微粒体37℃孵育不同时间,孵育液经蛋白沉淀后采用高效液相色谱-质谱法检测,比较T-2毒素在不同种属动物中代谢动力学参数及代谢产物... 详细信息

目的比较T-2毒素在不同种属动物肝微粒体中代谢的差异性。方法将T-2毒素与小鼠、大鼠、比格犬、猴和人肝微粒体37℃孵育不同时间,孵育液经蛋白沉淀后采用高效液相色谱-质谱法检测,比较T-2毒素在不同种属动物中代谢动力学参数及代谢产物生成量的差异。结果 T-2毒素在人肝微粒体中半衰期(t_(1/2))<1 mim,在小鼠和猴肝微粒体中为2~4 min,在比格犬肝微粒体中为13 min,在大鼠肝微粒体中为39 min。5种动物对T-2毒素的肝清除能力可分为3组,即人、比格犬和大鼠为1组;猴和小鼠各为1组其中小鼠组对T-2毒素的肝清除率是人、比格犬和大鼠组的3~4倍不同种属的肝微粒体对T-2毒素的亲和力存在显著差异,其中T-2毒素在小鼠肝微粒体中的亲和力最高,其余依次为人、比格犬、大鼠和猴。酶的转化速率以在猴肝微粒体中最大,大鼠和比格犬中略小,而人和小鼠肝微粒体中酶转化速率仅为猴肝微粒体中转化速率的1/10~6。T-2毒素在猴肝微粒体中主要代谢产物为3'-OH-T-2和新茄病镰刀菌烯醇,在人和大鼠肝微粒体中为T-2三醇和HT-2毒素,在比格犬肝微粒体中以HT-2毒素和3'-OH-T-2毒素为主,在小鼠中则以T-2三醇和3'-OH-T-2毒素为主。T-2毒素在小鼠、大鼠、比格犬和人肝微粒体中主要以水解代谢转化为主,而在猴肝微粒体中则以羟基化代谢为主。结论 T-2毒素的代谢参数、代谢产物及其生成量、代谢途径均存在种属差异性。

关键词： T-2毒素种属差异肝微粒体液质联用法

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效应标志物质谱定量技术揭示硫芥毒理作用新特点

效应标志物质谱定量技术揭示硫芥毒理作用新特点

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第十次全国分析毒理学大会暨第六届分析毒理专业委员会会议

作者：徐华徐斌张雅姣吴剑锋宗成齐美玲岳丽君吕珊珊陈佳林缨谢剑炜抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所

硫芥是难防难治化学战剂的典型代表,也是日本在华遗弃化学武器的主要组成。一般认为,硫芥作为广泛的烷基化毒剂可引起多靶点多脏器中毒损伤,但其明确的毒理机制并未完全阐明,医学干预措施仍只能将其视为烧伤进行对症治疗。硫芥具有的高... 详细信息

硫芥是难防难治化学战剂的典型代表,也是日本在华遗弃化学武器的主要组成。一般认为,硫芥作为广泛的烷基化毒剂可引起多靶点多脏器中毒损伤,但其明确的毒理机制并未完全阐明,医学干预措施仍只能将其视为烧伤进行对症治疗。硫芥具有的高反应化学活性使其呈现极其复杂的体内代谢,但现有体内毒代数据仍不支持其毒性作用特征;常规毒理学研究仍未能阐明其体内转归转化及物料平衡;以及尚缺乏生物标志物来评价硫芥的内暴露效应等。近年来,我们发展效应标志物质谱定量技术,如化学转换、同位素稀释、诊断离子筛查鉴定技术等,开展了一系列有关硫芥的分析毒理学研究工作,主要包括:(1)确立了DNA加合物作为硫芥内暴露的效应标志物,通过四种DNA加合物的LC-MS/MS同位素稀释同时定量方法,发现硫芥暴露后各脏器均受到不同程度损伤,其中尤以骨髓、脑和肺组织中损伤更为严重,存在高丰度DNA双鸟嘌呤位点加合物(Bis-G),揭示了硫芥更严重的DNA损伤效应;(2)基于化学转化策略并结合LC-MS/MS同位素稀释方法,解决了生物样本中具高反应活性硫芥及其代谢产物无法准确定量的难题,并首次发现原型硫芥在血液中存留时限可达数小时,以及硫芥呈现显著的"脂肪蓄积"效应(组织分布差异至少在15倍以上)等新的毒性作用特点;(3)发现并鉴定了硫芥一条新的重要代谢途径和新的氧化代谢产物,即首先氧化为芥子亚砜继而进一步氧化为芥子砜,后者易与GSH发生加合反应,并最终经N-乙酰转移酶和β-裂解酶代谢。该途径发现的意义在于不仅揭示了硫芥体内发挥毒性作用的一种重要新毒性分子,而且明确了其GSH耗竭机制主要是由其砜类氧化产物引起的,推翻了现有假说,并揭示硫芥暴露存在显著的"复合毒性效应";(4)针对上述新发现,设计合成一系列具有良好脂溶性的强亲电分子作为硫芥体内清除剂,初步评价显示了良好的体内同时清除硫芥和砜类毒性产物的效应。这些研究结果从全新角度阐述了硫芥的毒理作用机制,并为建立其损伤医学干预新措施提供了新思路。

关键词：效应标志物质谱硫芥毒理毒代分析毒理学

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