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苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺诱导的大鼠条件位置偏爱效应的影响

药物评价研究 2018年第5期41卷 799-804页

作者：王琦吴纯启吴宁王晓菲王全军张有志军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺(METH)诱导的大鼠条件位置偏爱(CPP)效应的影响。方法通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31(12.5、25、50 mg/kg,ip)自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠M... 详细信息

目的探讨多巴胺D3受体拮抗剂苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物Y-QA31对甲基苯丙胺(METH)诱导的大鼠条件位置偏爱(CPP)效应的影响。方法通过CPP实验,以METH为阳性药,观察Y-QA31(12.5、25、50 mg/kg,ip)自身致CPP潜力;通过CPP实验建立大鼠METH精神依赖模型,观察Y-QA31(6.25、12.5、25、50 mg/kg,ip)预处理是否干预模型的形成、表达、复吸。结果 0.5 mg/kg METH可诱导大鼠产生明显的CPP;Y-QA31自身不能诱导大鼠形成CPP;伴随给予Y-QA31不能阻止METH诱导大鼠CPP的形成;表达期单次给予Y-QA31能剂量依赖性降低METH诱导的大鼠CPP的表达;Y-QA31可抑制METH诱导大鼠CPP的复吸。结论 Y-QA31能抑制METH的奖赏效应,在成瘾治疗中发挥一定作用。

关键词：药物成瘾甲基苯丙胺多巴胺D3受体拮抗剂条件位置偏爱 Y-QA31 苯并噻唑啉-2-酮-甲酰胺类化合物

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低浓度异氟烷麻醉对不同鼠龄小鼠认知功能损害程度比较

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国际药学研究杂志 2018年第5期45卷 376-379页

作者：高腾骆媛王莉芳赵自芳尹毅青首都医科大学附属北京世纪坛医院手术麻醉科北京100038 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中日友好医院手术麻醉科北京100029

目的比较低浓度异氟烷对不同鼠龄小鼠记忆及学习功能影响的差异。方法本研究采用低浓度异氟烷麻醉模型,以3~5月龄(成年组)及18~20月龄(老龄组)的C57/BL6小鼠为实验对象,每组20只,给予最小肺泡浓度(MAC)异氟烷(1.33%)麻醉1 h,分别于麻醉... 详细信息

目的比较低浓度异氟烷对不同鼠龄小鼠记忆及学习功能影响的差异。方法本研究采用低浓度异氟烷麻醉模型,以3~5月龄(成年组)及18~20月龄(老龄组)的C57/BL6小鼠为实验对象,每组20只,给予最小肺泡浓度(MAC)异氟烷(1.33%)麻醉1 h,分别于麻醉前及异氟烷麻醉后1和24 h对小鼠进行场景恐惧实验,记录小鼠相对凝滞时间。分别计算成年及老龄小鼠麻醉前与麻醉后1 h凝滞时间变化率,以及其麻醉后1和24 h的凝滞时间变化率。结果凝滞时间测试结果显示,未麻醉成年组小鼠为(135.1±31.5)s、老龄组为(188.9±13.0)s;低浓度异氟烷麻醉后1 h、24 h成年组小鼠凝滞时间分别为(61.3±10.7)和(87.8±9.0)s,老龄组小鼠分别为(81.8±17.6)和(75.6±13.0)s,不同鼠龄小鼠麻醉后凝滞时间均较麻醉前明显下降(均P<0.05);低浓度异氟烷麻醉前与麻醉后1 h,成年组小鼠凝滞时间变化率为(54±8.8)%,老龄组为(69±10.2)%,较成年组明显升高(P<0.05);麻醉后1和24 h成年小鼠凝滞时间变化率为(42±9.1)%,老龄小鼠凝滞时间变化率为(25±9.4)%,较成年组明显降低(P<0.05)。结论低浓度异氟烷麻醉后成年及老龄小鼠学习与记忆能力下降,其对老龄小鼠学习与记忆能力影响程度大且恢复更难。

关键词：异氟烷麻醉术后认知功能障碍老龄凝滞时间

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痛敏素受体在疼痛调节中的作用

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国际药学研究杂志 2017年第5期44卷 383-389页

作者：吴宁杨志芳军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神与药理学北京市重点实验室北京100850

疼痛不仅是临床常见的症状,也是危害人类健康和生活质量的一类疾病。寻找高效低毒、低(无)成瘾性的镇痛药,一直是医药科学领域的难题和目标。痛敏素(NOP)受体是20世纪90年代中期发现的第4种阿片受体。研究显示其参与痛觉传导与调制,可... 详细信息

疼痛不仅是临床常见的症状,也是危害人类健康和生活质量的一类疾病。寻找高效低毒、低(无)成瘾性的镇痛药,一直是医药科学领域的难题和目标。痛敏素(NOP)受体是20世纪90年代中期发现的第4种阿片受体。研究显示其参与痛觉传导与调制,可能成为新型镇痛药研发的潜在靶标。本文从NOP受体的生物学特征、对疼痛的复杂调节作用,以及靶向NOP受体的新型镇痛药研究等方面,综述了NOP受体在疼痛调节中的作用,为进一步了解疼痛与镇痛机制、寻找理想的镇痛药提供参考。

关键词：痛敏素受体疼痛与镇痛成瘾潜能痛敏素受体/μ阿片受体双重激动剂

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中药内源性氰苷类毒性成分的安全限量方法研究

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国际药学研究杂志 2017年第6期44卷 651-655,659页

作者：秦玲玲刘易龚莹徐华郭磊谢剑炜 100850 北京军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室毒物分析实验室

目的研究中成药及中药材中苦杏仁苷的安全限量,为中药内源性氰苷类毒性成分限量标准的制订提供参考.方法采用CCK-8法测定细胞存活率,确定D-苦杏仁苷和L-苦杏仁苷异构体的毒性差异,以氰根的未见毒性反应剂量(NO-AEL)推算得出苦杏仁苷... 详细信息

目的研究中成药及中药材中苦杏仁苷的安全限量,为中药内源性氰苷类毒性成分限量标准的制订提供参考.方法采用CCK-8法测定细胞存活率,确定D-苦杏仁苷和L-苦杏仁苷异构体的毒性差异,以氰根的未见毒性反应剂量(NO-AEL)推算得出苦杏仁苷的每日限量,从而对36种中成药及3种不同类型中药材中的苦杏仁苷含量进行限量计算.结果 D-苦杏仁苷和L-苦杏仁苷的半数抑制浓度(IC50)分别为(3.5±2.0)和(6.6±0.4)mmol/L,推算得出的苦杏仁苷每日安全限量为104.30 mg.结论 D-苦杏仁苷毒性约是L-苦杏仁苷的2倍,对苦杏仁苷进行限量制定时,可将其异构体含量总和作为毒性较强的D-苦杏仁苷进行计算,以扩大安全窗.针对所测批次,36种中成药中的3种超出了苦杏仁苷最大安全限量,提示存在一定的安全风险.另外,限量制定研究还应综合考虑中药材炮制减毒对限量结果的影响.

关键词：氰苷 D-苦杏仁苷 L-苦杏仁苷安全限量

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钩藤源活性化合物297和315对慢性不可预知温和应激模型小鼠的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第9期33卷 718-718页

作者：王陈朱明好黄晏周文霞张永祥赵勤实军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室云南昆明650201

目的考察钩藤源活性化合物297和315对慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠的影响。方法应用雄性C57BL/6J小鼠,采用CUMS造模,20 mg·kg^-1的297和315分别伴随灌胃给药28 d;采用糖水消耗实验评价小鼠的抑郁样行为,采用高架十字迷宫实验评... 详细信息

目的考察钩藤源活性化合物297和315对慢性不可预知温和应激(CUMS)小鼠的影响。方法应用雄性C57BL/6J小鼠,采用CUMS造模,20 mg·kg^-1的297和315分别伴随灌胃给药28 d;采用糖水消耗实验评价小鼠的抑郁样行为,采用高架十字迷宫实验评价小鼠的焦虑样行为,采用水迷宫实验评价小鼠的认知功能。结果CUMS小鼠与正常小鼠相比,在高架十字迷宫实验中进入开臂时间及次数显著降低(P<0.01),在糖水消耗实验中糖水偏好指数显著降低(P<0.01),在水迷宫实验中进入目标象限的潜伏期显著延长(P<0.05);而化合物297可显著增加CUMS小鼠进入开臂时间及次数(P<0.05)和CUMS小鼠的糖水偏好指数(P<0.05),同时显著缩短CUMS小鼠进入目标象限潜伏期(P<0.05);化合物315对CUMS小鼠焦虑、抑郁样行为和空间学习记忆功能均无显著改善作用。结论CUMS可造成小鼠的焦虑和抑郁样行为,同时损伤小鼠的空间学习记忆功能;化合物297可显著改善CUMS小鼠的焦虑和抑郁样行为,同时可改善CUMS小鼠的空间学习记忆功能,提示化合物297可能具有抗应激作用。

关键词：钩藤焦虑抑郁空间记忆

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疾病特异性诱导性多功能干细胞AD模型建立

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神经药理学报 2018年第2期 47-48页

作者：张林蒋宁周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室沈阳药科大学

目的:将阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者和认知正常人的血细胞重编程为诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs),进一步诱导为神经干细胞和神经元,观察不同来源iPSCs向神经干细胞和神经元分化能力的差别... 详细信息

目的:将阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者和认知正常人的血细胞重编程为诱导性多功能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs),进一步诱导为神经干细胞和神经元,观察不同来源iPSCs向神经干细胞和神经元分化能力的差别及细胞凋亡情况。方法:将散发性AD患者和认知正常人来源的外周血细胞重编程为iPSCs,进一步诱导为神经干细胞和神经元,应用IncuCyte ZOOM动态细胞观察系统记录分化过程中细胞生长曲线,应用免疫细胞荧光实验对诱导得到的神经干细胞和神经元进行鉴定,采用TUNEL原位末端标记法检测诱导得到神经干细胞和神经元的细胞凋亡情况。结果:经过7 d诱导,iPSCs可分化为神经干细胞,AD患者和认知正常人来源神经干细胞均可表达神经干细胞标记物Nestin,Sox1,Sox2和Ki67。AD患者来源的神经干细胞的生长曲线低于认知正常人。增殖标记物Ki67染色结果显示,AD患者和认知正常人来源神经干细胞中Ki67阳性细胞比例没有显著差异,TUNEL检测结果显示AD患者来源神经干细胞中TUNEL阳性细胞显著多于认知正常人(P<0.001),提示导致AD患者来源的神经干细胞的生长曲线低于认知正常人的原因可能与AD患者来源的神经干细胞凋亡增多相关。神经干细胞向神经元诱导分化第1天时,AD患者来源神经干细胞诱导培养板中MAP2阳性细胞比例为11.7%,显著高于认知正常人培养板中MAP2阳性细胞比例2.9%(P<0.01);诱导至第16天时,AD患者来源神经干细胞诱导培养板中MAP2阳性细胞比例为83.8%,显著高于认知正常人培养板中MAP2阳性细胞比例51.3%(P<0.001);TUNEL检测结果显示分化至第16天时,AD患者来源神经元中TUNEL阳性细胞显著多于认知正常人(P<0.001)。结论:AD患者来源神经干细胞向神经元分化时分化速度大于认知正常人iPSCs诱导的神经干细胞,且分化的神经元凋亡多于认知正常人。由AD患者iPSCs诱导得到的神经干细胞和神经元凋亡增多,与AD患者大脑中神经细胞丢失的病理特征相似,提示其可以作为一种研究AD发病机制及药物筛选的模型。

关键词：阿尔茨海默病诱导性多功能干细胞神经干细胞神经元细胞凋亡

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谷氨酸钠联合链脲佐菌素诱导2型糖尿病小鼠模型的建立及评价

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武警后勤学院学报（医学版） 2019年第11期28卷 11-14页

作者：张婷婷简乐乐郑志民军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 武警北京总队执勤第四支队卫生队北京100032 武警陕西总队机动支队陕西西安710000 湖南省永州职业技术学院药理学教研室湖南永州425000

【目的】谷氨酸钠(sodium glutamate,MSG)诱导的肥胖小鼠通过注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ),来轻度摧毁胰岛β细胞,观察是否能诱导出典型的2型糖尿病模型,并对此模型进行评价。【方法】16周龄的雄性MSG肥胖小鼠接受腹腔注射STZ(10... 详细信息

【目的】谷氨酸钠(sodium glutamate,MSG)诱导的肥胖小鼠通过注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ),来轻度摧毁胰岛β细胞,观察是否能诱导出典型的2型糖尿病模型,并对此模型进行评价。【方法】16周龄的雄性MSG肥胖小鼠接受腹腔注射STZ(100 mg/kg)后2周,对其非禁食血糖水平、体质量变化、摄食量、摄水量、口服葡萄糖耐量进行研究,并观察模型动物对二甲双胍的反应性。【结果】MSG联合STZ组小鼠非禁食血糖较MSG肥胖小鼠明显升高(P<0.01),造模期间的体质量增加也明显降低(P<0.01),并有多饮多食的表现,且出现了明显的糖耐量减退(P<0.01),给予二甲双胍后的60及120 min,血糖下降明显(P<0.05,P<0.01)。【结论】MSG联合STZ诱导的小鼠模型具有β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗的特征,且糖尿病的典型症状明显,表明腹腔注射STZ能加速MSG肥胖小鼠胰岛β细胞的损伤,能建立典型的2型糖尿病小鼠模型。

关键词：谷氨酸钠链脲佐菌素糖尿病模型小鼠

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聚ADP核糖聚合酶抑制剂用于卵巢癌治疗的研究进展

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国际药学研究杂志 2017年第5期44卷 390-395,401页

作者：郭林肖智勇刘峰周文霞张永祥广西医科大学南宁530021 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

卵巢癌是导致女性死亡的主要癌症之一,死亡率在妇科癌症中居高不下。聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂可靶向杀灭同源重组修复缺陷的肿瘤细胞,包括乳腺癌易感基因(BRCA)突变的癌细胞,这种机制被称为协同致死效应。目前已有3个PARP抑制剂被FD... 详细信息

卵巢癌是导致女性死亡的主要癌症之一,死亡率在妇科癌症中居高不下。聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂可靶向杀灭同源重组修复缺陷的肿瘤细胞,包括乳腺癌易感基因(BRCA)突变的癌细胞,这种机制被称为协同致死效应。目前已有3个PARP抑制剂被FDA批准用于治疗晚期BRCA突变的卵巢癌。本文旨在阐述PARP抑制剂治疗卵巢癌的作用机制,并对已进入临床试验阶段的PARP抑制剂进行综述,以期为开发新的卵巢癌治疗药物提供参考。

关键词：聚ADP核糖聚合酶抗肿瘤药卵巢肿瘤治疗乳腺癌易感基因协同致死

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关于中药注射剂安全性问题的几点思考

关于中药注射剂安全性问题的几点思考

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第三次(2018年)学术交流大会

作者：王洪宝董延生吴纯启丁日高王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

中药注射剂作为一种中医药制剂的新剂型，兼具中西药的优点和特性。但是，长期以来，人们关注较多的是西药所产生的药物不良反应，而对于中药所引发的不良反应，往往被人们所忽视。近年来，随着中药在临床应用不断增加和扩大，有关中药... 详细信息

中药注射剂作为一种中医药制剂的新剂型，兼具中西药的优点和特性。但是，长期以来，人们关注较多的是西药所产生的药物不良反应，而对于中药所引发的不良反应，往往被人们所忽视。近年来，随着中药在临床应用不断增加和扩大，有关中药注射剂不良反应的报道日益增多，中药产生不良反应也日益严重，给其快速发展和广泛应用带来诸多问题。与此同时，中药注射剂的安全性问题逐渐在人们视线中出现，并成为人们对中药注射剂安全性问题的焦点。

关键词：中药注射剂安全性监管不良反应

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偏向性配体--阿片类镇痛药设计新思路

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神经药理学报 2018年第2期8卷 1-7页

作者：孙毅谭博苏瑞斌抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所中国北京100850

吗啡等阿片类药物作为镇痛药应用已有数百年历史,但其致呼吸抑制、耐受和成瘾等副作用限制了该类药物的使用,因此人们一直致力于寻找副作用更低的新型镇痛药。近年研究发现,μ阿片受体下游除了经典的G蛋白依赖型通路外,还独立存在由β-a... 详细信息

吗啡等阿片类药物作为镇痛药应用已有数百年历史,但其致呼吸抑制、耐受和成瘾等副作用限制了该类药物的使用,因此人们一直致力于寻找副作用更低的新型镇痛药。近年研究发现,μ阿片受体下游除了经典的G蛋白依赖型通路外,还独立存在由β-arrestin介导的信号通路,吗啡激活μ阿片受体产生的镇痛、镇静效应主要通过G蛋白依赖型通路介导,而胃肠功能紊乱、呼吸抑制、耐受等副反应则由β-arrestin依赖型通路介导。如果能发现只激活G蛋白依赖型通路而不激活β-arrestin依赖型通路的偏向性配体,就可能得到镇痛效应强而副作用低的化合物,这为设计新型强效、低副作用的阿片类镇痛药提供了新思路。该文将对μ阿片受体下游β-arrestin依赖型信号通路及偏向性配体的发现、发展和应用进行综述。

关键词：偏向性配体 μ阿片受体信号转导镇痛药

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