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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治... 详细信息

CAR-T (Chimeric antigen receptor-T)细胞是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,其原理是对T细胞进行改造,赋予T细胞非HLA依赖性的方式来识别肿瘤抗原的能力。CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中取得了显著疗效。尤其在治疗血液肿瘤方面取得了巨大进展,实体瘤由于肿瘤微环境等因素的限制,治疗效果较血液瘤较差。但随着CAR-T细胞在世界各地大面积推广,其安全性问题同样不容忽视,根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在On-target,on tumor,On-target,off tumor和Off-target,off tumor的安全性问题。临床试验中常见的有细胞因子释放综合征(Cytokine Release Syndrome,CRS)、肿瘤溶解综合征(The Tumor Lysis Syndrome,TLS),以及由于脱靶效应导致的呼吸衰竭、心脏衰竭等毒性反应。由于CAR-T细胞制备的特殊性,需要针对CAR-T细胞的不同靶点特点和适应症等多方面因素综合考虑,设计合理的实验方案,选择合适的动物模型,在临床前试验中评价其有效性和安全性,为临床试验的顺利开展提供依据。本文将对CAR-T细胞的结构、原理及临床应用和非临床评价做简要介绍,为CAR-T的成功研发提供技术支撑。

关键词： CAR-T细胞毒性非临床,评价

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钩藤源生物碱对LPS所致认知功能损伤的作用初探

钩藤源生物碱对LPS所致认知功能损伤的作用初探

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2019全国老年痴呆与认知障碍相关疾病学术大会

作者：孙娜黄晏周文霞赵勤实军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室

目的阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病,是最常见的痴呆形式。AD作为一个多因素复杂疾病,其发病机制十分复杂。目前,β淀粉样蛋白（Aβ）的过度沉积、tau蛋白的过度磷酸化、胆碱能系统功能降低、兴奋性损伤、炎性损... 详细信息

目的阿尔茨海默病（AD）是一种与年龄相关的神经退行性疾病,是最常见的痴呆形式。AD作为一个多因素复杂疾病,其发病机制十分复杂。目前,β淀粉样蛋白（Aβ）的过度沉积、tau蛋白的过度磷酸化、胆碱能系统功能降低、兴奋性损伤、炎性损伤和氧化应激等均被认为与AD有着密切关系。神经炎性反应被认为事AD发病的重要因素之一,在细菌脂多糖（LPS）所致神经炎性模型有情景记忆减退、脑内Aβ肽含量升高、烟碱型乙酰胆碱受体（NAChR）水平降低等类似AD的症状。本研究以LPS致炎症模型筛选评价四种钩藤源生物碱（297,315,307和327）对炎症所致突触可塑性损伤的影响。方法BALB/c雄性小鼠给予LPS(50μg·kg,ip),间隔4 h为模型,小鼠分为对照组、模型组以及四种钩藤源生物碱处理组（每只1μg,icv）,每组5只,应用在体电生理实验记录小鼠海马前穿通纤维-齿状回（PP-DG）通路的长时程增强（LTP）,以观察神经突触可塑性的变化。结果实验结果表明,与正常对照组小鼠相比,模型组小鼠海马DG区LTP显著降低（P<0.01）;在模型上对钩藤源生物碱药效评价结果显示,与模型组小鼠相比,钩藤源生物碱297,307和327可显著升高小鼠海马DG区LTP （P<0.05,P<0.01）;而315对小鼠海马DG区LTP损伤无明显作用。结论LPS对海马LTP有显著损伤作用,可以作为神经炎症致LTP损伤模型;钩藤源生物碱297,307和327均对LPS所致神经炎症诱导的LTP损伤具有明显的改善作用,为进一步开发钩藤源生物碱用于AD防治提供了实验依据。

关键词： AD 钩藤源生物碱 LPS LTP

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阿姆西汀在模拟失重大鼠体内检测方法建立及药代动力学研究

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国际药学研究杂志 2018年第11期45卷 870-874页

作者：刘倩郑增娟吴红云刘倩倩魏霞张有志王金红李迎潍坊医学院药学院潍坊261053 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 河北大学药学院保定071002

目的研究常压和失重状态下抗抑郁新药阿姆西汀(ammuxetine)的大鼠药代动力学差异。方法建立高效快速测定大鼠血浆中阿姆西汀药物浓度的超高效液相色谱质谱联用法(UPLC-MS/MS)。建立SD大鼠Morey-Holton尾吊模型,失重组大鼠尾吊10 d,以常... 详细信息

目的研究常压和失重状态下抗抑郁新药阿姆西汀(ammuxetine)的大鼠药代动力学差异。方法建立高效快速测定大鼠血浆中阿姆西汀药物浓度的超高效液相色谱质谱联用法(UPLC-MS/MS)。建立SD大鼠Morey-Holton尾吊模型,失重组大鼠尾吊10 d,以常压组大鼠为对照,两组分别单次灌胃给予10 mg/kg盐酸阿姆西汀,于0、0.167、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12和24 h眼眶取血,分离血浆,采用UPLC-MS/MS测定该药在生物样品中的药物浓度,并计算药物的动力学参数。结果在1～500 ng/ml浓度范围内,血浆中阿姆西汀的线性关系良好,日内与日间精密度均<12%,低、中、高3个浓度(2、100和400 ng/ml)提取回收率为96.2%～111.5%,无明显基质效应。相比常压组,模拟失重组药代动力学发生显著变化。其中,药物半衰期、达峰浓度和生物利用度的差异有统计学意义(P<0.05),相对生物利用度为398.2%。结论相比常压下,模拟失重10 d后阿姆西汀药代动力学特性显著改变。

关键词：阿姆西汀 Morey-Holton大鼠尾吊模型常压和失重药代动力学大鼠血浆

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硝唑尼特的抗寨卡病毒药效学研究

硝唑尼特的抗寨卡病毒药效学研究

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中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会（2019年）暨粤港澳大湾区生物医药产业第一届高峰论坛

作者：闫赟政黄敏钟武王全军大连医科大学基础医学院微生物学教研室军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

寨卡病毒是一种蚊媒病毒,与登革病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒同属黄病毒科黄病毒属成员。自2007年以来,寨卡疫情在全球快速蔓延,并被证实与新生儿小头畸形有关,且寨卡病毒感染成年人可导致格林-巴利综合征等严重神经系统疾病。此外,寨... 详细信息

寨卡病毒是一种蚊媒病毒,与登革病毒、黄热病毒、日本脑炎病毒同属黄病毒科黄病毒属成员。自2007年以来,寨卡疫情在全球快速蔓延,并被证实与新生儿小头畸形有关,且寨卡病毒感染成年人可导致格林-巴利综合征等严重神经系统疾病。此外,寨卡病毒可经性接触传播,感染生殖腺后,引起睾丸炎和前列腺炎,甚至导致雄性不育。然而,对于这种传播途径多样、对人类

关键词：寨卡病毒登革病毒黄热病毒日本脑炎病毒硝唑尼特感染模型

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肝脏人源化小鼠研究进展

肝脏人源化小鼠研究进展

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第九届药物毒理学年会——新时代·新技术·新策略·新健康

作者：闫赟政孟镇锴黄敏钟武王全军大连医科大学基础医学院微生物学教研室军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

由于种属差异性和人体内环境复杂性,常规临床前体内、外试验均不能完全模拟人体对药物的代谢,以及对可能产生的毒性和不良反应进行准确预测。很多药物在临床前试验中表现出较高的安全性,但在临床试验阶段却对受试者造成严重毒性损伤,甚... 详细信息

由于种属差异性和人体内环境复杂性,常规临床前体内、外试验均不能完全模拟人体对药物的代谢,以及对可能产生的毒性和不良反应进行准确预测。很多药物在临床前试验中表现出较高的安全性,但在临床试验阶段却对受试者造成严重毒性损伤,甚至危及生命。其中,肝脏毒性最为常见,后果也最为严重。因此,建立更加贴近人体内环境、模拟度更高的动物模型,如肝脏人源化小鼠,将是下一步毒理学研究的重点。

关键词：人源化小鼠嵌合鼠

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抗流感药物GZ830降解规律研究

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国际药学研究杂志 2018年第8期45卷 632-636页

作者：卢晓錡张峰杨国宝焦杨王玉丽高春生广西医科大学药学院南宁530021 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院军事医学研究院(原)门诊部北京100850

目的建立抗流感药物GZ830含量测定及有关物质检查的高效液相色谱(HPLC)方法,并探讨其降解规律。方法采用HPLC研究GZ830在不同pH溶液和不同温度条件下的降解情况,探究其降解规律。结果建立了用于GZ830体外含量测定的HPLC方法,药物在160～... 详细信息

目的建立抗流感药物GZ830含量测定及有关物质检查的高效液相色谱(HPLC)方法,并探讨其降解规律。方法采用HPLC研究GZ830在不同pH溶液和不同温度条件下的降解情况,探究其降解规律。结果建立了用于GZ830体外含量测定的HPLC方法,药物在160～1200μg/ml浓度范围内与峰面积线性关系良好(r=0.9998);GZ830在碱性条件下易降解,且不耐受高温,其水溶液在40℃条件下加热6 h主药无降解;80℃条件下加热6 h,主药降解约2.4%;115℃条件下30 min,降解约7%。结论在优化色谱条件下,GZ830与降解产物分离度良好、灵敏度高、专属性强,不同条件下的降解途径有差异。

关键词： GZ830 抗流感药物高效液相色谱法降解规律

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基于壳层隔绝纳米粒子和在线裂解-吹扫捕集的血液氰化物表面增强拉曼光谱快速检测方法

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分析化学 2017年第5期45卷 627-632页

作者：朱颖洁郭磊刘易龚莹邱泽武吴剑峰谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院附属医院中毒救治科

建立了一种快速、简便的基于壳层隔绝纳米粒子和在线裂解捕集技术的血液氰化物表面增强拉曼光谱（SERS）检测方法。构建了新型在线裂解-吹扫捕集装置,通过浓H;SO;酸化,将全血中结合态氰化物裂解,并转化为挥发性的HCN气体,经N;吹扫至碱... 详细信息

建立了一种快速、简便的基于壳层隔绝纳米粒子和在线裂解捕集技术的血液氰化物表面增强拉曼光谱（SERS）检测方法。构建了新型在线裂解-吹扫捕集装置,通过浓H;SO;酸化,将全血中结合态氰化物裂解,并转化为挥发性的HCN气体,经N;吹扫至碱液中形成NaCN,实现了中毒血液中氰化物的高效裂解与捕集;在强碱性条件下,以壳层隔绝金纳米粒子为基底,极大地削弱了氰化物的溶金效应,使得检测信号稳定,存在时间由普通金纳米粒子的5 min提高至1 h;方法检出限达10μg/L,线性范围为100;000μg/L。将此方法应用于氰化物染毒大鼠及真实氰化物中毒患者全血的快速检测,为氰化物中毒快速检测提供了一种灵敏、特异、可靠的新方法。

关键词：壳层隔绝纳米粒子氰化物中毒血液样品在线裂解-吹扫捕集表面增强拉曼光谱

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万古霉素健康人体生理药动学模型建立及其组织分布特征预测

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 201-207页

作者：杜海燕陈涛张文鹏谭莉李正刘文芳林阳庄笑梅首都医科大学附属北京安贞医院药事部北京100029 上海凡默谷信息技术有限公司上海200120 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征。方法以"... 详细信息

目的应用"自下而上"方法建立万古霉素在美国青年人的生理药代动力学(PBPK)模型,以美国青年人尿液排泄和中国青年人静滴给药后的药动学(PK)进行验证,进而预测其在人体各器官组织特别是毒性靶器官肾中的分布特征。方法以"万古霉素"、"log P"、"p Ka"、"pharmacokinetics"为关键词,检索中国知网、Science Direct和Pub Med等数据库关于万古霉素理化常数及人体PK相关文献,采用Gastro PlusTM建立、优化并验证了万古霉素静滴给药的人体PBPK模型,通过药代参数倍数误差评价模型有效性。采用脏器构成模型结合药物特异性参数,应用透膜限速模型预测万古毒素在各器官组织中的分布特征。结果建立的美国青年人万古霉素PBPK模型中预测的药物浓度-时间(药-时)曲线与实测曲线吻合度良好(r2=0.914)。应用该模型成功预测美国青年人尿排泄曲线及中国青年人静滴万古霉素后药-时曲线,与实测吻合度良好(r2=0.936)。所建立的PBPK模型预测万古霉素在中国青年人各器官的处置特征结果表明,万古霉素在肝和心等组织中浓度低于血浆浓度,但在肾和肾小管中浓度高于血浆浓度,其中在肾中具有明显的滞后效应,肾小管中药物浓度远远高于血浆中40~50倍。结论首次建立了基于PBPK的万古霉素人体PK模型,并预测了万古霉素组织器官中的分布特征,为深入研究万古霉素的肾毒性机制及临床评估提供参考。

关键词：生理药动学模型万古霉素组织分布肾损伤

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盐酸苯环壬酯对大鼠后循环缺血性眩晕和小鼠位置性眩晕的改善作用

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第3期31卷 231-236页

作者：刘丽群王丽韫军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究盐酸苯环壬酯的抗眩晕作用。方法利用双侧颈总动脉结扎法制备大鼠脑缺血模型,大鼠ig给予盐酸苯环壬酯0.1~4.0 mg·kg^(-1),每天2次,连续3 d,结合激光多普勒脑血流仪检测盐酸苯环壬酯对脑血流量变化的影响。通过XY-5双轴变... 详细信息

目的研究盐酸苯环壬酯的抗眩晕作用。方法利用双侧颈总动脉结扎法制备大鼠脑缺血模型,大鼠ig给予盐酸苯环壬酯0.1~4.0 mg·kg^(-1),每天2次,连续3 d,结合激光多普勒脑血流仪检测盐酸苯环壬酯对脑血流量变化的影响。通过XY-5双轴变速旋转刺激制备小鼠眩晕症模型,小鼠ig给予盐酸苯环壬酯1.4~5.6 mg·kg^(-1)后变速旋转刺激30 min,检测自发活动的变化;小鼠ig给予盐酸苯环壬酯1.4~8.4 mg·kg^(-1)30 min后,通过检测胃酚红排空率指标观察盐酸苯环壬酯对小鼠胃平滑肌的影响。结果大鼠双侧颈总动脉结扎24 h后脑血流量显著减少(P<0.01);与模型组比较,盐酸苯环壬酯0.5,2.0和4.0 mg·kg^(-1)可显著增加缺血大鼠脑血流量(P<0.05)。通过旋转刺激后,模型小鼠自发活动的总路程减少(P<0.05),运动速度减慢(P<0.05);与模型组比较,盐酸苯环壬酯2.8和5.6 mg·kg^(-1)可增加眩晕小鼠总路程和运动速度(P<0.05);盐酸苯环壬酯5.6和8.4 mg·kg^(-1)降低小鼠胃酚红排空率(P<0.05)。结论盐酸苯环壬酯增加脑血流量,改善后循环缺血,对眩晕的呕吐症状和运动功能具有显著的改善作用。

关键词：眩晕盐酸苯环壬酯抗胆碱药物

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基于高效液相色谱-串级质谱法研究肝微粒体中T-2毒素代谢的种属差异性

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第7期31卷 754-759页

作者：林妮妮郭磊陈佳谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所毒物分析实验室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的比较T-2毒素在不同种属动物肝微粒体中代谢的差异性。方法将T-2毒素与小鼠、大鼠、比格犬、猴和人肝微粒体37℃孵育不同时间,孵育液经蛋白沉淀后采用高效液相色谱-质谱法检测,比较T-2毒素在不同种属动物中代谢动力学参数及代谢产物... 详细信息

目的比较T-2毒素在不同种属动物肝微粒体中代谢的差异性。方法将T-2毒素与小鼠、大鼠、比格犬、猴和人肝微粒体37℃孵育不同时间,孵育液经蛋白沉淀后采用高效液相色谱-质谱法检测,比较T-2毒素在不同种属动物中代谢动力学参数及代谢产物生成量的差异。结果 T-2毒素在人肝微粒体中半衰期(t_(1/2))<1 mim,在小鼠和猴肝微粒体中为2~4 min,在比格犬肝微粒体中为13 min,在大鼠肝微粒体中为39 min。5种动物对T-2毒素的肝清除能力可分为3组,即人、比格犬和大鼠为1组;猴和小鼠各为1组其中小鼠组对T-2毒素的肝清除率是人、比格犬和大鼠组的3~4倍不同种属的肝微粒体对T-2毒素的亲和力存在显著差异,其中T-2毒素在小鼠肝微粒体中的亲和力最高,其余依次为人、比格犬、大鼠和猴。酶的转化速率以在猴肝微粒体中最大,大鼠和比格犬中略小,而人和小鼠肝微粒体中酶转化速率仅为猴肝微粒体中转化速率的1/10~6。T-2毒素在猴肝微粒体中主要代谢产物为3'-OH-T-2和新茄病镰刀菌烯醇,在人和大鼠肝微粒体中为T-2三醇和HT-2毒素,在比格犬肝微粒体中以HT-2毒素和3'-OH-T-2毒素为主,在小鼠中则以T-2三醇和3'-OH-T-2毒素为主。T-2毒素在小鼠、大鼠、比格犬和人肝微粒体中主要以水解代谢转化为主,而在猴肝微粒体中则以羟基化代谢为主。结论 T-2毒素的代谢参数、代谢产物及其生成量、代谢途径均存在种属差异性。

关键词： T-2毒素种属差异肝微粒体液质联用法

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