检索结果-内蒙古大学图书馆

生态毒理学报 2018年第5期13卷 163-170页

作者：许梦川谈勇李小满李前吴跃峰李东明河北师范大学生命科学学院河北省动物生理生化与分子生物学重点实验室石家庄050024 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

百草枯(paraquat,PQ)是目前农业生产上使用较为广泛的除草剂,PQ毒性极大,能造成人和动物多器官损伤。因肝脏是主要的受损器官之一,故以肝细胞L-O2为研究对象,探讨PQ急性暴露对肝细胞产生的毒理影响。结果显示在40!640μmol·L^(-1)... 详细信息

百草枯(paraquat,PQ)是目前农业生产上使用较为广泛的除草剂,PQ毒性极大,能造成人和动物多器官损伤。因肝脏是主要的受损器官之一,故以肝细胞L-O2为研究对象,探讨PQ急性暴露对肝细胞产生的毒理影响。结果显示在40!640μmol·L^(-1)暴露浓度下作用24 h,PQ显著抑制肝细胞L-O2的增殖活性(P<0.01),半抑制浓度(IC50)为263.2μmol·L^(-1)。将肝细胞L-O2暴露于不同浓度的PQ(60、120、180和250μmol·L^(-1)),作用24 h后,与对照组相比,PQ暴露组的活性氧(ROS)累积和细胞凋亡率都表现出明显的浓度依赖性升高(P<0.01; P<0.05),细胞周期阻滞在S期。Western blot结果显示,除60μmol·L^(-1)外的其他暴露组中活化的胱天蛋白酶9(caspase-9)表达显著上调,Bax和Bcl-2的比值显著增大,提示细胞凋亡机制可能与内源性线粒体通路的激活有关。此外,碳酸酐酶9(CA9) mRNA表达显著升高,提示PQ暴露下可能引起酸性代谢产物出现,对细胞产生酸毒害,但其内在的机制还需进一步研究。

关键词：百草枯细胞,L-O2 细胞凋亡,碳酸酐酶9

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复方牛磺酸/茶多酚棕榈酸酯咀嚼片的制备及体外溶出

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中南药学 2019年第12期17卷 2069-2072页

作者：张慧卢雪瑞邵会会郑爱萍陈思文中国人民解放军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 中国人民解放军总医院第二医学中心消化内科北京100853

目的制备复方牛磺酸和茶多酚棕榈酸酯咀嚼片,并建立体外溶出测定方法。方法将牛磺酸、茶多酚棕榈酸酯和山梨醇、三氯蔗糖、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、柠檬酸等辅料采用粉末直压的方法制备咀嚼片。分别采用柱前衍生高效液相色谱法和紫... 详细信息

目的制备复方牛磺酸和茶多酚棕榈酸酯咀嚼片,并建立体外溶出测定方法。方法将牛磺酸、茶多酚棕榈酸酯和山梨醇、三氯蔗糖、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠、柠檬酸等辅料采用粉末直压的方法制备咀嚼片。分别采用柱前衍生高效液相色谱法和紫外分光光度法定量测定牛磺酸和茶多酚的溶出度。结果咀嚼片口感酸甜可口,清新,硬度适中。在45 min内,牛磺酸和脂溶性茶多酚的溶出度均大于80%。结论制备的咀嚼片口感好,硬度适中;溶出度测定方法准确,专属性良好,精密度高,可行性强。

关键词：牛磺酸茶多酚咀嚼片溶出度高效液相色谱

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成纤维细胞生长因子FGF13A的亚细胞定位研究

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军事医学 2018年第9期42卷 667-672页

作者：官磊韩冬刘玉刘成华高亚萍付文艳刘方杰宋涛杨光军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 解放军总医院泌尿外科北京100853 军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京100850

目的探究成纤维细胞生长因子FGF13A蛋白的亚细胞定位并确定其核仁定位信号(No LS)。方法利用丙氨酸替换FGF13A蛋白中可能的核仁定位信号中的氨基酸,将各突变体与绿色荧光蛋白(GFP)融合表达;各融合蛋白表达质粒转染人胚肾细胞系HEK-293... 详细信息

目的探究成纤维细胞生长因子FGF13A蛋白的亚细胞定位并确定其核仁定位信号(No LS)。方法利用丙氨酸替换FGF13A蛋白中可能的核仁定位信号中的氨基酸,将各突变体与绿色荧光蛋白(GFP)融合表达;各融合蛋白表达质粒转染人胚肾细胞系HEK-293细胞和人膀胱癌细胞系5637细胞;转染48 h后通过激光共聚焦显微镜观察细胞内绿色荧光的分布确定融合蛋白的亚细胞定位。结果 FGF13A-EGFP蛋白定位于细胞核仁,FGF13B-EGFP蛋白定位于胞质; FGF13A蛋白N端的62个氨基酸是其核仁定位的关键序列; FGF13A蛋白的55KKRRRRR61为其核仁定位信号的核心序列,将55KKRRRRR61突变为55AAAAAAA61后,FGF13A蛋白失去其核仁定位能力,而只突变其中单个(M1:55KKARRRR61)或部分(M2:55AARRRRR61、M3:55KKAARRR61和M4:55KKRRAAA61)氨基酸,并不影响FGF13A的核仁定位。结论成纤维细胞生长因子FGF13A定位于细胞核仁,其核仁定位信号位于蛋白N端,核心序列为55KKRRRRR61。这一发现为进一步研究FGF13A的生物学功能奠定了基础。

关键词：成纤维细胞生长因子13A 亚细胞定位核仁核仁定位信号

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亚甲基蓝与单胺氧化酶相互作用的差异机制研究

亚甲基蓝与单胺氧化酶相互作用的差异机制研究

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中国毒理学会第九次全国毒理学大会

作者：王小宁杨传玺朱彤军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室东北大学机械工程与自动化学院中国农业大学资源与环境学院

目的亚甲基蓝（MB）是一种高共轭阳离子有机化工染料,广泛分布于水体环境中,对单胺氧化酶A和B（MAO-A和MAO-B）的生物活性具有明显的抑制作用。鉴于MB显著的生物毒性,阐明其与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制,引起了环境科学和毒理学领... 详细信息

目的亚甲基蓝（MB）是一种高共轭阳离子有机化工染料,广泛分布于水体环境中,对单胺氧化酶A和B（MAO-A和MAO-B）的生物活性具有明显的抑制作用。鉴于MB显著的生物毒性,阐明其与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制,引起了环境科学和毒理学领域的广泛关注。材料和方法通过分子对接技术对MB与MAO-A和MAO-B的相互作用和结构特征进行解析;将理论模拟数据与毒性试验结果相对照,探究了MB与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制,建立了对MB与MAO-A和MAO-B相互作用进行全面评价的新方法。结果 Ramsay等人通过动力学分析和可见光谱变化的方法得到了MB与MAO-A和MAOB相互作用的IC50分别为0.2μmol·L和5.6μmol·L。通过软件模拟对MB与MAO-A和MAO-B的相互作用进行对接计算,得到MB与MAO-A和MAO-B相互作用的结合常数E（分别为-13.8976 kcal/mol和-11.2239 kcal/mol）、疏水性作用、离子键作用,从分子层次阐明MB与MAO-A和MAO-B相互作用的差异机制。结论 MB抑制MAO-A和MAO-B生物活性的差异机制研究,借助Ramsay等人实验获得MB对MAO-A和MAO-B生物活性的抑制作用强弱顺序为:MAO-A(0.2μmol·L)>MAO-B(5.6μmol·L)。通过软件模拟对MB与MAO-A和MAO-B的相互作用进行对接计算,结果 MB与MAO-A的Arg206、Arg454和Arg356间存在较强的疏水性作用,与MAO-A生物活性成负相关;MB与MAO-A的Asp141间存在离子键作用,与MAO-A生物活性成正相关;MB与MAO-B的Tyr112、His431和Arg228间存在较强的疏水性作用,与MAOB生物活性成负相关。

关键词：亚甲基蓝单胺氧化酶A和B 相互作用分子对接差异机制

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效应标志物质谱定量技术揭示硫芥毒理作用新特点

效应标志物质谱定量技术揭示硫芥毒理作用新特点

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第十次全国分析毒理学大会暨第六届分析毒理专业委员会会议

作者：徐华徐斌张雅姣吴剑锋宗成齐美玲岳丽君吕珊珊陈佳林缨谢剑炜抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所

硫芥是难防难治化学战剂的典型代表,也是日本在华遗弃化学武器的主要组成。一般认为,硫芥作为广泛的烷基化毒剂可引起多靶点多脏器中毒损伤,但其明确的毒理机制并未完全阐明,医学干预措施仍只能将其视为烧伤进行对症治疗。硫芥具有的高... 详细信息

硫芥是难防难治化学战剂的典型代表,也是日本在华遗弃化学武器的主要组成。一般认为,硫芥作为广泛的烷基化毒剂可引起多靶点多脏器中毒损伤,但其明确的毒理机制并未完全阐明,医学干预措施仍只能将其视为烧伤进行对症治疗。硫芥具有的高反应化学活性使其呈现极其复杂的体内代谢,但现有体内毒代数据仍不支持其毒性作用特征;常规毒理学研究仍未能阐明其体内转归转化及物料平衡;以及尚缺乏生物标志物来评价硫芥的内暴露效应等。近年来,我们发展效应标志物质谱定量技术,如化学转换、同位素稀释、诊断离子筛查鉴定技术等,开展了一系列有关硫芥的分析毒理学研究工作,主要包括:(1)确立了DNA加合物作为硫芥内暴露的效应标志物,通过四种DNA加合物的LC-MS/MS同位素稀释同时定量方法,发现硫芥暴露后各脏器均受到不同程度损伤,其中尤以骨髓、脑和肺组织中损伤更为严重,存在高丰度DNA双鸟嘌呤位点加合物(Bis-G),揭示了硫芥更严重的DNA损伤效应;(2)基于化学转化策略并结合LC-MS/MS同位素稀释方法,解决了生物样本中具高反应活性硫芥及其代谢产物无法准确定量的难题,并首次发现原型硫芥在血液中存留时限可达数小时,以及硫芥呈现显著的"脂肪蓄积"效应(组织分布差异至少在15倍以上)等新的毒性作用特点;(3)发现并鉴定了硫芥一条新的重要代谢途径和新的氧化代谢产物,即首先氧化为芥子亚砜继而进一步氧化为芥子砜,后者易与GSH发生加合反应,并最终经N-乙酰转移酶和β-裂解酶代谢。该途径发现的意义在于不仅揭示了硫芥体内发挥毒性作用的一种重要新毒性分子,而且明确了其GSH耗竭机制主要是由其砜类氧化产物引起的,推翻了现有假说,并揭示硫芥暴露存在显著的"复合毒性效应";(4)针对上述新发现,设计合成一系列具有良好脂溶性的强亲电分子作为硫芥体内清除剂,初步评价显示了良好的体内同时清除硫芥和砜类毒性产物的效应。这些研究结果从全新角度阐述了硫芥的毒理作用机制,并为建立其损伤医学干预新措施提供了新思路。

关键词：效应标志物质谱硫芥毒理毒代分析毒理学

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基于细胞高内涵分析表征氮芥HN-3的细胞毒性

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中国药理学与毒理学杂志 2017年第7期31卷 742-753页

作者：魏爱丽龙隆李微丁锐陈伟王莉莉抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的研究氮芥HN-3对不同来源细胞的毒性表型特征。方法 HN-3100,300和450μmol·L^(-1)分别作用于原代人胚表皮角质细胞(HEKf),原代成人皮肤成纤维细胞(HDFa)和人肺成纤维细胞(HLF)0.5,2,4,6,8,24和48 h后,采用基于细胞成像的多参... 详细信息

目的研究氮芥HN-3对不同来源细胞的毒性表型特征。方法 HN-3100,300和450μmol·L^(-1)分别作用于原代人胚表皮角质细胞(HEKf),原代成人皮肤成纤维细胞(HDFa)和人肺成纤维细胞(HLF)0.5,2,4,6,8,24和48 h后,采用基于细胞成像的多参数分析技术,检测HN-3对细胞存活、细胞核、细胞骨架(微丝和微管)、线粒体膜电位(MMP)、氧化应激、核膜通透性(NMP)、磷酸化组蛋白、溶酶体、自噬、细胞周期和凋亡等参数的影响。结果 HN-3引起不可逆性的细胞损伤,表现为存活细胞数量显著减少(P<0.01)。在存活细胞数量显著减少前,从0.5 h开始,细胞内活性氧和磷酸化组蛋白水平即显著升高,谷胱甘肽含量显著降低(P<0.01)。HEKf细胞内溶酶体在0.5 h时减少,而HDFa和HLF细胞内溶酶体则分别在0.5和2 h升高,并伴有微管相关蛋白1轻链3B(LC3B)蛋白表达升高伴随存活细胞数量减少,HEKf细胞核亮度升高,核面积减少,微丝、微管亮度和面积减少,MMP显著降低(P<0.01),溶酶体亮度有增加趋势;与此相反,HDFa和HLF细胞表现为核面积增加,微丝、微管亮度和面积增加,MMP显著升高(P<0.01),但溶酶体亮度增加,且HLF细胞LC3B的含量显著升高(P<0.01);同时,3种细胞均有NMP增高和锰超氧化物歧化酶含量增加,G2期阻滞。此外,HEKf细胞出现早期和晚期凋亡,HDFa细胞出现早期凋亡。结论 HN-3诱发早期的细胞损伤效应包括DNA损伤、氧化胁迫和溶酶体损伤,晚期导致MMP失衡、NMP增加、G2期细胞周期阻滞;此外,HN-3特异性地诱导HEKf细胞核固缩、细胞骨架蛋白核聚集和细胞凋亡;诱导HDFa和HLF细胞核肿胀和细胞骨架松散,并最终导致HDFa细胞早凋和HLF细胞自噬性死亡。

关键词：氮芥细胞毒表型 DNA损伤氧化应激高通量筛选分析

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快速老化小鼠脑内能量代谢及学习记忆能力的研究

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第6期33卷 463-463页

作者：蒋宁张宏超刘港周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 广州中医药大学脾胃研究所广东广州510000

目的观察快速老化小鼠(SAM)这一较理想的阿尔茨海默病模型,其脑内能量代谢及学习记忆能力随增龄的动态变化情况,研究脑内能量代谢与学习记忆能力的关系。方法选择2,6和12月龄雄性快速老化小鼠(SAMP8)为研究对象,同月龄的抗快速老化小鼠(... 详细信息

目的观察快速老化小鼠(SAM)这一较理想的阿尔茨海默病模型,其脑内能量代谢及学习记忆能力随增龄的动态变化情况,研究脑内能量代谢与学习记忆能力的关系。方法选择2,6和12月龄雄性快速老化小鼠(SAMP8)为研究对象,同月龄的抗快速老化小鼠(SAMR1)作为对照。应用新物体识别、Morris水迷宫、穿梭箱等实验研究快速老化小鼠学习记忆能力的变化;应用小动物氟脱氧葡萄糖正电子断层扫描(FDG-PET)技术检测小鼠脑内葡萄糖摄取水平;应用高效液相色谱法检测小鼠海马内ATP,ADP和AMP等能量物质的增龄性变化;应用Western蛋白印迹法检测糖酵解及三羧酸循环葡萄糖代谢关键酶己糖激酶(HK)和丙酮酸脱氢酶(PDH)及葡萄糖转运蛋白的表达情况;应用分光光度法检测HK和PDH的活性。结果在新物体识别实验中,2,6和12月龄SAMP8的1和24 h优先指数显著低于同月龄SAMR1(P<0.05)。在Morris水迷宫实验中,学习期6月龄和12月龄SAMP8的逃避潜伏期显著高于同月龄SAMR1(P<0.05);测试期6月龄和12月龄SAMP8穿环次数显著少于同月龄SAMR1(P<0.05)。在穿梭箱实验中,6月龄和12月龄SAMP8的学习期成功回避次数显著低于同月龄SAMR1(P<0.05),SAMP8的测试期成功回避次数显著低于同月龄SAMR1(P<0.05),表明SAMP8的物体识别记忆能力、空间学习记忆能力及主动回避反应能力呈增龄性衰退。FDG-PET结果显示,2,6和12月龄SAMP8全脑、海马、皮层葡萄糖摄取低于同月龄SAMR1,且SAMP8葡萄糖摄取随着增龄而减少。与同月龄SAMR1比较,6月龄和12月龄SAMP8海马的ATP,ADP和AMP含量均显著降低(P<0.05)。2,6和12月龄SAMP8小鼠海马中HK和PDH的蛋白表达和活性均随着增龄而逐渐降低,其中12月龄SAMP8海马的HK和PDH活性显著低于同月龄SAMR1(P<0.01)。结论 SAMP8学习记忆能力随增龄进行性衰退,SAMP8脑内能量代谢随增龄逐渐降低,其学习记忆能力的衰退可能与其脑内能量代谢的异常相关。

关键词：快速老化小鼠阿尔茨海默病学习记忆能量代谢

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IHFB蛋白全人源单克隆抗体制备及对铜绿假单胞菌生物被膜形成影响的研究

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军事医学 2018年第7期42卷 533-538页

作者：牛佳丽王子玥刘方杰高亚萍刘玉付文艳刘成华刘广超马远方杨光河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室河南开封475004 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 军事科学院军事医学研究院军事认知与脑科学研究所北京100850

目的探讨靶向铜绿假单胞菌IHFB蛋白的单克隆抗体对细菌生物被膜形成的影响。方法以铜绿假单胞菌PAO1基因组为模板,利用PCR技术扩增Ihfb基因,进一步构建重组表达载体p ET28a-Ihfb,并转化至大肠杆菌BL21(DE3)中,通过IPTG诱导表达IHFB蛋白,... 详细信息

目的探讨靶向铜绿假单胞菌IHFB蛋白的单克隆抗体对细菌生物被膜形成的影响。方法以铜绿假单胞菌PAO1基因组为模板,利用PCR技术扩增Ihfb基因,进一步构建重组表达载体p ET28a-Ihfb,并转化至大肠杆菌BL21(DE3)中,通过IPTG诱导表达IHFB蛋白,经Ni2+亲和树脂纯化获得IHFB蛋白;利用噬菌体抗体库技术筛选获得与IHFB蛋白特异性结合的全人源单克隆抗体,PCR扩增所获得抗体的重链VH和轻链VL基因并构建重组表达载体,继而转染至293E细胞中,收集胞外分泌蛋白,并利用Protein A树脂纯化单克隆抗体。利用ELISA实验检测抗体亲和力,利用铜绿假单胞菌生物被膜形成实验检测抗体活性。结果与结论通过噬菌体展示技术筛选并获得了全人源抗IHFB单克隆抗体,命名为YG15; ELISA结果表明,YG15抗体与IHFB蛋白有较高亲和力(EC50为24. 8 ng/ml),实验结果验证全人源单克隆抗体YG15可抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成。

关键词：铜绿假单胞菌 IHFB蛋白单克隆抗体生物被膜

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基于快速老化模型小鼠SAMP8的CA-30抗阿尔茨海默病的作用研究

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神经药理学报 2018年第2期 44-45页

作者：雷曦王健辉程肖蕊张小锐刘港周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:采用阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的动物模型-快速老化模型小鼠SAMP8,研究六味地黄汤活性部位CA-30防治AD的作用及可能机制。方法:应用筑巢试验观察小鼠的日常活动执行能力,微弱光线旷场检测小鼠的自主活动度,Morris... 详细信息

目的:采用阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的动物模型-快速老化模型小鼠SAMP8,研究六味地黄汤活性部位CA-30防治AD的作用及可能机制。方法:应用筑巢试验观察小鼠的日常活动执行能力,微弱光线旷场检测小鼠的自主活动度,Morris水迷宫实验和穿梭箱实验分别观察CA-30对小鼠空间学习记忆能力和主动回避反应能力的影响;采用放射免疫法和酶联免疫吸附法检测下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）和下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic-pituitary-gonadal,HPG）中相关激素的水平;采用流式细胞术检测外周血淋巴细胞亚型、采用液相蛋白芯片技术检测血浆中细胞因子的含量;采用宏基因组测序方法检测肠道菌群。结果:与正常对照组相比,SAMP8的老化度评分显著升高,自主活动性、筑巢能力、空间学习记忆能力和主动回避反应能力均显著降低。给予CA-30能够明显改善其老化征象,提高其自主活动度、空间学习记忆能力和主动回避反应能力。同时,与正常对照相比,SAMP8的神经内分泌免疫调节（neuroendocrine immunomodulation,NIM）网络平衡失调,给予CA-30对其NIM网络平衡失调具有调节作用,具体表现为:CA-30能够显著降低SAMP8小鼠HPG轴中促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone,GnRH）、黄体生成素（luteinizing hormone,LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,TSH）的分泌水平,增加外周血中B细胞（CD19;）的表达量,减少抑制性T细胞（CD3e;,CD8a;）、调节性T细胞（CD4;,CD25;）和活化T细胞（CD3e;,CD25;）的表达量,此外,CA-30还能纠正抗炎细胞因子IL-4、IL-5水平的降低,从而改善SAMP8免疫功能低下的状态。与正常对照相比,SAMP8的菌群物种丰度在门、纲、目、科、属、种水平上均存在显著差异,CA-30能够显著改善SAMP8在5个层级水平上的菌群物种紊乱,调节百分比分别为:门12.5%、纲28.6%、目25%、科27.8%、属13.8%,提示给予CA-30能够改善SAMP8肠道菌群的紊乱状态。结论:六味地黄活性部位CA-30能够改善快速老化型AD模型小鼠SAMP8学习记忆能力,同时可调节肠道菌群以及NIM网络平衡,提示CA-30有可能成为防治AD的潜在药物。

关键词： CA-30 阿尔茨海默病 SAMP8 学习记忆神经内分泌免疫调节网络肠道菌群

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基于神经内分泌免疫调节分子网络的防治阿尔茨海默病药物新靶点的探索性研究

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神经药理学报 2018年第2期 63-64页

作者：王同兴韩露程肖蕊周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病机制复杂,迄今尚无理想的药物靶点,亦无理想防治药物。已有大量研究表明,在AD众多的发病机制学说中,神经内分泌免疫调节(neuroendocrine immunomodulation,NIM)网络的平衡失调机制可全... 详细信息

目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发病机制复杂,迄今尚无理想的药物靶点,亦无理想防治药物。已有大量研究表明,在AD众多的发病机制学说中,神经内分泌免疫调节(neuroendocrine immunomodulation,NIM)网络的平衡失调机制可全面反映AD发病涉及多系统、多途径、多环节结构功能异常的复杂性。本研究基于NIM分子网络,旨在发现防治AD药物的特异、高效靶点。方法:首先,收集整理NIM相关的信号分子,基于MetaCore数据库构建NIM分子网络,以此作为提取疾病NIM网络的背景网络,我们实现了该NIM网络提取工具的在线工具开发。在此基础上,从GEO数据库下载AD患者外周血单核细胞的表达谱数据集(GSE63061),利用GEO2R工具筛选差异表达基因(P<0.01)。进而,利用NIMNT工具提取AD疾病的NIM网络,用Cytoscape v3.5.1软件进行可视化。并以MetaCore数据库中的AD已知相关基因作为标准数据集,通过千次随机抽样检验该疾病网络的可靠性与特异性。最后,通过网络分析技术挖掘AD疾病子网络中的关键靶点。结果:所构建的NIM分子背景网络含有7018个节点和32509条边,从GSE63061数据集中筛选出了2908个差异基因,利用该差异基因列表提取的AD疾病的NIM网络含有778个节点和776条边。千次随机抽样检验结果显示,AD疾病NIM网络包含的已知疾病基因数量比随机抽样得到的要多3倍,表明构建得到的AD疾病NIM网络是可靠的。通过网络拓扑参数分析筛选出了四类分子,分别为:(1)处于核心位置、显著差异表达、文献报道的与AD相关的分子共74个,度数处于前三位为VDR、SP1、CREB1,该结果说明本研究采用方法的可靠性;(2)处于核心位置、显著差异表达、无文献报道的与AD相关的分子共614个,度数处于前三位为RXRA、STAT3、STAT1;(3)处于核心位置、无显著差异表达、文献报道的与AD相关的分子共20个,度数处于前三位为ESR1、PPARG、ESR2,提示所选择的表达谱可能具有偏性;(4)处于核心位置、无显著差异表达、无文献报道与AD相关的分子共71个,度数处于前三位为HNF4A、PGR、ESRRA。其中这四类分子中,第二与第四类分子为本研究初步发现的基于NIM分子网络的防治AD药物潜在新靶点,值得进一步进行实验验证。结论:使用NIMNT工具,基于NIM分子网络,初步发现RXRA、STAT3、STAT1、HNF4A、PGR、ESRRA有可能成为防治AD的药物潜在新靶点。

关键词：神经内分泌免疫调节分子网络阿尔茨海默病疾病网络网络分析

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