检索结果-内蒙古大学图书馆

作者：龙隆魏爱丽李菲菲李微丁锐陈伟李桦王莉莉军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的研究芥子气(SM)损伤人皮肤细胞的毒理学事件的发生过程及特征。方法采用高内涵细胞多参数分析技术,以人皮肤组织中2种重要的细胞皮肤角质细胞(HEKf)和皮肤成纤维细胞(HDFa)为研究对象,定量动态测定分析了硫芥诱发的两种细胞形态、... 详细信息

目的研究芥子气(SM)损伤人皮肤细胞的毒理学事件的发生过程及特征。方法采用高内涵细胞多参数分析技术,以人皮肤组织中2种重要的细胞皮肤角质细胞(HEKf)和皮肤成纤维细胞(HDFa)为研究对象,定量动态测定分析了硫芥诱发的两种细胞形态、结构、毒性、死亡机制等细胞表型的变化。结果硫芥呈时间和浓度依赖地导致2种细胞发生氧化应激、DNA损伤、溶酶体释放、线粒体膜电位失衡、核膜通透性增加、细胞周期阻滞和细胞凋亡;然而,2种细胞表现出不同的结构损伤特征和细胞死亡机制:HEKf细胞变小变圆、细胞核浓缩、线粒体膜电位降低,表现出更显著的细胞凋亡特征;HDFa细胞变大、细胞微丝张力蛋白损伤、细胞骨架包括微管和微丝松散、线粒体膜电位增加,细胞表现明显的自噬和程度较低的凋亡现象;硫芥处理细胞15～30 min时即诱发细胞微丝形态的快速改变、GSH耗竭、ROS释放、DNA修复,其后HEKf出现溶酶体释放、HDFa出现一过性自噬,最后出现线粒体膜电位失衡、核膜通透性增加、细胞周期阻滞和细胞凋亡。结论结合硫芥的强亲核作用的本质,可以看出,GSH耗竭、微丝蛋白、DNA及溶酶体膜蛋白等的共价结合共同构成了SM损伤皮肤细胞的分子起始事件。2种细胞蛋白组成、结构和增殖特征是导致其对SM敏感程度不同的重要原因,其结构的损伤特征揭示了皮肤真皮屏障破坏、渗出增加和皮肤起疱的生理学基础。

关键词：硫芥高内涵分析人皮肤角质细胞皮肤成纤维细胞细胞表型谱

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高内涵细胞多参数分析技术快速锁定硫芥皮肤损伤AOP的起始事件

高内涵细胞多参数分析技术快速锁定硫芥皮肤损伤AOP的起始事件

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2016（第二届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会暨有害结局路径（AOP）与风险评估培训会议

作者：魏爱丽龙隆李微李菲菲丁锐李桦王莉莉军事医学科学院毒物药物研究所毒理学和抗毒药物国家重点实验室

目的硫芥(SM)属于糜烂剂,一直是威胁人类安全的重要毒剂。SM产生的皮肤AOP现象最为常见,其特征性反应包括无症状潜伏期后的红斑、水肿、炎性细胞浸润、小水疱、大水疱、迁延的愈合期及愈合后长年的皮肤瘙痒等。尽管近10年来,各类组学、... 详细信息

目的硫芥(SM)属于糜烂剂,一直是威胁人类安全的重要毒剂。SM产生的皮肤AOP现象最为常见,其特征性反应包括无症状潜伏期后的红斑、水肿、炎性细胞浸润、小水疱、大水疱、迁延的愈合期及愈合后长年的皮肤瘙痒等。尽管近10年来,各类组学、细胞学技术应用于SM损伤机制研究,然而,截至目前,SM的皮肤损伤的作用机制仍不完全清楚,特别是SM诱发皮肤AOP的起始事件尚未完全确定。方法本文以人皮肤组织两种重要的细胞皮肤角质细胞(HEKf)和皮肤成纤维细胞(HDFa)为研究对象,采用高内涵细胞多参数分析技术测定了硫芥对原代培养的两种皮肤细胞的动态变化。结果 SM时间和浓度依赖地损伤皮肤细胞,导致细胞氧化应激、DNA损伤、溶酶体释放、线粒体膜电位失衡、核膜通透性增加、细胞周期阻滞、细胞凋亡;SM损伤细胞结构,使HEKf变小变圆,使HDFa变大、细胞骨架松散;SM暴露细胞15-30 min即可诱发细胞微丝形态的快速改变、GSH耗竭、ROS释放、DNA修复;其后HEKf出现溶酶体释放、HDFa出现一过性自噬。结论 SM与GSH、微丝蛋白、DNA以及溶酶体膜蛋白等的共价结合是SM导致皮肤AOP的主要的分子起始事件。HEKf自身具有的高增殖能力、低自噬修复力以及特有的角质蛋白成分是其对SM更为敏感的重要原因。两种细胞形态与结构的损伤特征揭示了皮肤真皮屏障破坏、渗出增加和皮肤起疱生理学基础。

关键词：硫芥高内涵分析人皮肤角质细胞(HEKf) 和皮肤成纤维细胞(HDFa) AOP 分子起始事件

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胆碱酯酶中毒抑制-重活化过程的效应标志物质谱表征及应用

胆碱酯酶中毒抑制-重活化过程的效应标志物质谱表征及应用

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第三届全国质谱分析学术报告会

作者：唐吉军部丽娟闫珑陈佳徐斌谢炎谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

神经性毒剂是一类对神经系统内乙酰胆碱酯酶具有不可逆抑制作用的高毒性有机磷毒剂。根据其中毒机制,神经性毒剂暴露后最有效的急救手段是及时给予乙酰胆碱酯酶重活化剂,然而梭曼中毒酶的重活化是世界防化医学亟待解决的科学难题[1]。... 详细信息

神经性毒剂是一类对神经系统内乙酰胆碱酯酶具有不可逆抑制作用的高毒性有机磷毒剂。根据其中毒机制,神经性毒剂暴露后最有效的急救手段是及时给予乙酰胆碱酯酶重活化剂,然而梭曼中毒酶的重活化是世界防化医学亟待解决的科学难题[1]。目前对于神经性毒剂中毒特征及重活化剂效价研究主要依赖于经典的酶活力测定法,通常采用Ellman法[2]。该方法存在诸多不足,例如易受基质、药物等干扰,导致测定结果不准确;更为重要的是该方法不能展示乙酰胆碱酯酶中毒、老化及重活化过程的演变。本研究基于蛋白质组学技术,将中毒效应酶——乙酰胆碱酯酶经酶解后产生三种含有活性肽段的相应效应标志物,即活性肽、中毒肽和老化肽,建立了其高效液相色谱-串级质谱（LC-MS/MS（SRM+））定量分析方法;为了能"捕捉"效应酶在中毒及重活化过程中的实时演变或瞬时存在状态,经一系列试验考察,发现向体系中加入适量甲酸可使效应酶瞬间"冻结"。基于这一发现,我们首先表征了四种经典神经性毒剂（塔崩、沙林、梭曼、VX）的中毒特性。研究发现VX中毒后效应酶最不易发生老化;沙林中毒酶随时间发生一定程度的老化;塔崩中毒酶则存在两条老化途径;更为重要的是首次准确表征梭曼中毒酶的实时状态变化,证明梭曼中毒酶的老化速度极快,半衰期小于60秒。相比传统酶活力测定法,本方法更能定量地同时获取效应酶中毒后所处的不同瞬时状态。酶活法无法准确判断低剂量神经性毒剂暴露（酶抑制率小于20%）[3],而本方法则可准确定性抑制率小于1%。随后评价了经典重活化剂（氯磷定、双复磷、HI-6和TMB-4等）对神经性毒剂暴露后的效应酶的重活化效果。结果表明,对于沙林和VX中毒,氯磷定、双复磷和HI-6均显示出较好的重活化效果;TMB-4则对塔崩中毒具有良好的药效;而对于梭曼中毒,发现现有重活化剂均无效并给出了直接证据,澄清了现有学术争论。研究还发现部分肟类重活化剂可加深有机磷毒剂的中毒程度。实验证明其可与肟类重活化剂形成膦酰化肟,由于该产物带有正电荷,可靶向带有负电荷的效应酶活性中心,从而成为加深中毒的根源。鉴于此,我们建议对于梭曼毒剂的防治应重在预防措施的研究。综上所述,我们研究建立了一种全新的基于效应标志物质谱分析技术的神经性毒剂暴露表征及重活化药物评价方法。本方法从分子水平直观阐述效应酶受到毒剂攻击后中毒、老化、重活化等演变过程,并可推广应用于其他有机磷化合物特性表征及新型神经性毒剂防治药物的评价与机制研究。

关键词：质谱效应标志物神经性毒剂乙酰胆碱酯酶重活化剂

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HPLC-MS法检测大鼠肝S9蛋白中T-2毒素及一种羟基代谢产物

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解放军药学学报 2014年第4期30卷 296-298页

作者：林妮妮郭磊军事医学科学院毒物药物研究所分析实验室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的应用HPLC-MS技术,建立高灵敏度的大鼠肝S9蛋白中T-2毒素及其一种羟基化代谢产物的分析方法。方法以XDB-C18色谱柱（4.6 mm×50 mm,1.8μm）分离,以5 mmol·L-1的乙酸铵水溶液和甲醇溶液为流动相进行梯度洗脱,以玉米赤霉酮... 详细信息

目的应用HPLC-MS技术,建立高灵敏度的大鼠肝S9蛋白中T-2毒素及其一种羟基化代谢产物的分析方法。方法以XDB-C18色谱柱（4.6 mm×50 mm,1.8μm）分离,以5 mmol·L-1的乙酸铵水溶液和甲醇溶液为流动相进行梯度洗脱,以玉米赤霉酮为内标,在正离子多反应监测模式下对各分析物进行定性和定量分析。结果 T-2毒素、3＇-OH-T-2分别在5~5000 nmol·L-1、25~5000 nmol·L-1的浓度范围内具有良好的线性。检测限分别为2、5 nmol·L-1,定量限分别为5、25 nmol·L-1,回收率介于72.6%~125.8%。结论方法学验证表明本方法快速、重复性好、灵敏度高,已成功应用于T-2毒素羟基化产物制备的监测。

关键词： T-2毒素 HPLC-MS 肝S9

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ABIN-1负性调控μ阿片受体的功能

ABIN-1负性调控μ阿片受体的功能

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第十四届全国药物依赖性学术会议暨国际精神疾病研讨会

作者：周培岚江洁冰颜慧李玉蕾赵钧如王萧苏瑞斌宫泽辉军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

μ阿片受体（MOR）属于Gi/o型GPCR,激活后产生镇痛、欣快效应。通过细菌双杂交技术,我们首次发现ABIN-1蛋白与MOR有相互作用。在体外通过pull-down、免疫共沉淀实验及细胞免疫荧光共定位实验进一步验证了ABIN-1与MOR的相互作用。利用ABI... 详细信息

μ阿片受体（MOR）属于Gi/o型GPCR,激活后产生镇痛、欣快效应。通过细菌双杂交技术,我们首次发现ABIN-1蛋白与MOR有相互作用。在体外通过pull-down、免疫共沉淀实验及细胞免疫荧光共定位实验进一步验证了ABIN-1与MOR的相互作用。利用ABIN-1与MOR稳定转染的CHO细胞进行研究,受体配体结合实验发现ABIN-1不影响配体与MOR的结合,[S]-GTPγS实验证明ABIN-1过表达后能够明显抑制激动剂对MOR的激活作用,并且激动剂作用后对cAMP的抑制作用也明显减弱。ABIN-1与MOR相互作用后能够明显抑制DAMGO作用后MOR的磷酸化、泛素化和内吞。对下游信号分子MAPK激活作用也表现为抑制。在斑马鱼模型上,用ABIN-1吗啉甙反义寡核苷酸微注射鱼卵敲减基因,观察幼鱼对吗啡急性作用,结果发现,ABIN-1下调后,吗啡急性作用能够明显增强幼鱼活动性,运动路线延长达60%。ABIN-1基因敲入鱼卵后,ABIN-1过表达能够明显抑制吗啡急性作用后幼鱼的自发活动,运动路线缩短20%左右。

关键词： ABIN-1 蛋白-蛋白相互作用 MOR 斑马鱼

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芳香开窍药对斑马鱼胚胎发育毒性研究

芳香开窍药对斑马鱼胚胎发育毒性研究

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：赵宝全桑洁陈怡君尚艳楠吴思彤马德慧刘萍胡步荣王永安抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所

芳香开窍药是我国中医药宝库中的瑰宝,具有醒神回苏之功效,是治疗痹症神昏之要药。他能够使药物通过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)进入脑内,对跨血脑屏障药物递送这一世界难题研究具有重要意义。但近年来关于芳香开窍药中的部分药... 详细信息

芳香开窍药是我国中医药宝库中的瑰宝,具有醒神回苏之功效,是治疗痹症神昏之要药。他能够使药物通过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)进入脑内,对跨血脑屏障药物递送这一世界难题研究具有重要意义。但近年来关于芳香开窍药中的部分药物具有"致癌、致畸、致突变"等毒性作用时有报道,有必要对其生物安全性进行深入研究。斑马鱼以其胚胎和幼鱼透明、与人类基因高度保守及样本量大适合药物高通量筛选等特点和优势近年来在药物毒理学和药效学评价中得到了广泛应用。

关键词：开窍药胚胎发育毒性斑马鱼胚胎

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菠萝蛋白酶对豚鼠芥子气皮肤损伤的愈合作用

菠萝蛋白酶对豚鼠芥子气皮肤损伤的愈合作用

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：孙培培杨航刘红岩应莺刘艳芹黄春倩钟玉绪军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的观察菠萝蛋白酶对于豚鼠芥子气皮肤损伤的愈合作用。方法 2μl芥子气染毒豚鼠造成芥子气皮肤染毒模型,皮肤染毒3 d后开始低、中、高不同剂量给药（浓度分别为2.5%、5.0%和10.0%,给药量0.1 g）,每日给药1次,连续5 d,每天拍照记录皮... 详细信息

目的观察菠萝蛋白酶对于豚鼠芥子气皮肤损伤的愈合作用。方法 2μl芥子气染毒豚鼠造成芥子气皮肤染毒模型,皮肤染毒3 d后开始低、中、高不同剂量给药（浓度分别为2.5%、5.0%和10.0%,给药量0.1 g）,每日给药1次,连续5 d,每天拍照记录皮肤愈合情况,记录脱痂时间,并于给药后5、10和16 d激光多普勒测量损伤部位的血流量,观察损伤部位的血流情况。给药16 d时,剪取各组部分动物皮肤组织,进行病理学检查,观察皮肤损伤情况。结果1.染毒对照组皮肤愈合时间为（15.7±1.17）d,菠萝蛋白酶高、中、低剂量给药组脱痂时间分别为（7.25±0.94）、（9.31±0.75）和（12.56±1.08）d,各治疗组的脱痂时间较染毒对照组均明显缩短（P<0.01）,尤其以高剂量组最为明显,愈合时间缩短至对照组的一半。2.给药5 d时,对照组与中、低剂量组激光多普勒血流图中出现大小相似的灰色区域[（2.0±0.3）cm:（1.8±0.2）和（1.9±0.2）cm],高剂量治疗组的灰色区域较小[（0.2±0.05）cm],与对照组相比具有显著差异（P<0.01）;给药10 d,对照组与低剂量给药组依然存在明显的结痂,高剂量组的结痂已完全脱落,而中剂量组结痂面积也明显缩小[（0.15±0.02）cm];给药16 d时,对照组结痂刚自然脱落,而高,中剂量治疗组损伤部位的血流量已经趋于恢复正常,低剂量组结痂也已脱落,损伤组织周围血流量丰富。组织病理学结果显示,各给药组镜下未见明显异常,染毒对照组则见出血、充血和大量炎性细胞浸润。结论菠萝蛋白酶对芥子气皮肤损伤所致结痂有较好的脱痂作用,能明显缩短创面愈合时间,促进创面的修复。

关键词：菠萝蛋白酶芥子气豚鼠皮肤

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新型化学毒剂皮肤防护剂hTSP对化学毒剂的防护效果

新型化学毒剂皮肤防护剂hTSP对化学毒剂的防护效果

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：杨航刘红岩应莺刘艳芹黄春倩钟玉绪军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的观察新型化学毒剂皮肤防护剂hTSP对糜烂性毒剂芥子气、G类神经性毒剂梭曼、V类神经性毒剂VX的防护效果。方法利用FZZ01型化学毒剂侦检纸评价皮肤防护剂对芥子气、梭曼、VX的体外防护效果;以家兔为模型,通过考察血液胆碱酯酶活性变... 详细信息

目的观察新型化学毒剂皮肤防护剂hTSP对糜烂性毒剂芥子气、G类神经性毒剂梭曼、V类神经性毒剂VX的防护效果。方法利用FZZ01型化学毒剂侦检纸评价皮肤防护剂对芥子气、梭曼、VX的体外防护效果;以家兔为模型,通过考察血液胆碱酯酶活性变化评价hTSP对梭曼、VX的防护效果;通过考察皮肤损伤面积和病理改变,评价hTSP对芥子气的防护效果。结果 20μl毒剂滴加到侦检纸上（观察时间为6 h）,防护剂对3类毒剂的体外防护时间均超过6h。兔梭曼(3.35mg/kg,1×LD)皮肤染毒,染毒后5 min,对照组红细胞AChE活性抑制率为（92±6.5）%,防护剂防护组AChE活性抑制率为0;染毒后4 h,防护剂防护组AChE活性抑制率为（20.7±3.5）%,此时染毒对照组已全部死亡。兔VX(1.0 mg/g,20×LD)皮肤染毒,染毒后10 min,对照组红细胞AChE活性抑制率为（94±7.5）%,防护剂防护组AChE活性抑制率为0;染毒后4 h,防护剂防护组AChE活性抑制率（15.3±2.5）%,此时染毒对照组已全部死亡。芥子气0.5 mg/kg皮肤染毒后,对照组皮肤损伤面积（2.48±0.74）cm,防护剂防护组为（0.54±0.26）cm,防护剂防护组可显著减小兔皮肤损伤面积（P<0.01）,显著减轻芥子气引起的组织病理学改变。结论新型化学毒剂皮肤防护剂hTSP预先涂抹于皮肤,可较长时间附着于皮肤表面,对化学毒剂染毒具有明显而持久的防护作用。

关键词：化学毒剂皮肤防护剂防护

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基于表面增强拉曼光谱的氰化物中毒快速检测新技术

基于表面增强拉曼光谱的氰化物中毒快速检测新技术

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：朱颖洁吴剑锋刘易冯建林郭磊谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的氰化物是一种廉价易得的速杀型血液性化学毒剂,工业用途广泛,中毒事件常有发生。被人体吸收后,氰基易与氧化型细胞色素氧化酶分子中的Fe结合,阻断氧还电子传递,抑制呼吸酶活性,发生细胞窒息,最后导致呼吸麻痹死亡。目前针对氰化物... 详细信息

目的氰化物是一种廉价易得的速杀型血液性化学毒剂,工业用途广泛,中毒事件常有发生。被人体吸收后,氰基易与氧化型细胞色素氧化酶分子中的Fe结合,阻断氧还电子传递,抑制呼吸酶活性,发生细胞窒息,最后导致呼吸麻痹死亡。目前针对氰化物中毒快速检测的比色法灵敏度仅在ppm水平、且存在较高的基质干扰,而色谱（质谱）等实验室检测技术存在样品前处理复杂耗时、不能适用于现场检测等缺点。表面增强拉曼光谱（SERS）技术具有样品前处理简单、检测速度快、灵敏度高、指纹谱准确识别等优点,且可利用便携式拉曼光谱提供可行性高的现场快速检测。本研究通过建立一种氰化物现场检测SERS新技术,结合简便、有效的样品裂解后快速捕集方法,实现快速、高灵敏的氰化物染毒（中毒）生物样品的现场SERS检测。方法以有孔Au@SiO核壳型纳米粒子（pinSHIN）为SERS增强基底,通过Au核与CN形成Au-CN强作用力,实现了CN高灵敏的SERS检测。Pin SHIN极薄的有孔SiO壳层能有效保护金核,极大地削弱了Au-CN键形成所导致的溶金效应,并可耐受较宽的pH范围,使其稳定性较之普通AuNPs大大提高。鉴于难以直接检测到血液中与细胞色素氧化酶结合的CN,我们构建和优化了生物样品在线裂解捕集技术,以浓硫酸酸化样品,有效地将结合态中的CN裂解并转化为挥发性HCN,再经N吹扫至碱液中形成NaCN,从而可直接进行SERS检测,并且有效克服了复杂基质的干扰。方法经氰化物静脉注射染毒大鼠血样检测证明了可行性。并进一步成功应用于多种复杂基质及突发中毒事件的快速检测。结果结合在线裂解捕集及pinSHIN基底,实现了对中毒样本的快速、通量处理,每份样品的处理与SERS检测时间均<10 min,方法灵敏度为10 ppb。该方法已在生物样品、食品和环境等复杂基质中氰化物的现场检测中得到成功应用,在课题组所承担的"天津8·12特大爆炸事故"伤员血、尿样品的应急检测任务与美国FDA发出天津港药品外包装氰化物污染预警事件检测任务中均实现了快速响应,所提供的SERS测定数据与气相色谱-氮磷检测确证数据间具有较高的符合度。结论结合在线裂解捕集的氰化物中毒现场SERS检测新技术具有快速、准确、灵敏度高等优点,在氰化物中毒现场快速检测中展现出了良好的应用前景。

关键词：氰化物表面增强拉曼光谱在线裂解捕集

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纳米晶药物为例解析我国改良型新药的特点及难点

纳米晶药物为例解析我国改良型新药的特点及难点

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2017年中国药学大会暨第十七届中国药师周

作者：郑爱萍军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

现阶段我国处于医药行业改革的重要历史时期,化学药品新注册分类重新定义了新药及仿制药的概念,新药强调全球新,包括创新药和改良型新药,其中改良型新药是对已上市药品的改进,强调"优效性",具有高成功率、高回报、低风险、生... 详细信息

现阶段我国处于医药行业改革的重要历史时期,化学药品新注册分类重新定义了新药及仿制药的概念,新药强调全球新,包括创新药和改良型新药,其中改良型新药是对已上市药品的改进,强调"优效性",具有高成功率、高回报、低风险、生命周期长等优势,已成为全球新药研发的主流。我国改良型新药应立足临床需求,开展差异化研究,获得的具有明显临床优势的制剂,更好地服务于临床。本文以纳米晶药物为例,案例剖析制剂改良型新药研发历程,包括阿瑞匹坦胶囊、醋酸甲地孕酮纳米口服混悬液和槲皮素纳米晶,阐述我国改良型新药的特点及难点,并分析我国改良型新药研发的机遇与挑战,以期为我国改良型新药的未来发展提供思路。

关键词：纳米晶药物改良型新药新药监测期注册分类

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