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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：梁宗星秦昭恒李红梅晏翠兰张依量孙海云郭珣王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的:ANSM注射剂是某公司开发研制的一种适用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、肿瘤化疗辅助的药物,本试验通过一般生理指标观察,血液学、血液生化、体重和摄食量变化,组织病理学检查,评价大鼠腹腔及静脉注射ANSM注射剂2个月的毒... 详细信息

目的:ANSM注射剂是某公司开发研制的一种适用于治疗充血性心力衰竭、冠心病、心绞痛、肿瘤化疗辅助的药物,本试验通过一般生理指标观察,血液学、血液生化、体重和摄食量变化,组织病理学检查,评价大鼠腹腔及静脉注射ANSM注射剂2个月的毒性反应,了解毒性作用的靶器官,预测受试物可能对人体产生的不良反应,降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。方法:试验设空白对照组、溶剂腹腔注射组、供试品腹腔注射组、溶剂静脉注射组及供试品静脉注射组共五组。每个剂量组雌、雄各10只SD大鼠,共用100只动物。采用临床制剂,10ml/kg的大鼠常规给药体积,每天给药1次,连续给药2个月(8周),给药结束24h后动物麻醉取血,剖杀进行组织病理学检查。结果:整个试验期间,一般临床观察未见与供试品直接相关的异常改变。与空白对照组相比,各给药组和溶剂对照组动物体重和摄食量未见异常改变。眼科检查供试品腹腔注射组一只雌性动物右眼眼底出血,但不能确定供试品相关性。试验期间也无动物死亡。与空白对照相比,血液学检查的主要改变为WBC、LY%、HGB、HCT、MCH、MCHC、MPV显著降低,NE%、EO%、PLT显著升高,血清生化检查的主要改变为TP显著升高,TG、CK、GLU显著降低,尿PH显著升高,结合动物一般生理指标观察结果及病理检查结果以上改变均无明显临床意义。通过病理光镜检查发现供试品腹腔注射组雌、雄性动物轻微-中度肾小管空泡变性(12/20例),轻微-轻度肾小管坏死(9/20例),溶剂静脉注射组雌、雄性动物轻微-轻度度肾小管空泡变性(5/20例),轻度肾小管坏死(1/20例,雌性),供试品静脉注射组雌、雄性动物轻微-中度肾小管空泡变性(20/20例),轻微-中度肾小管坏死(15/20例)。以上结果表明无论是供试品腹腔注射组还是供试品静脉注射组无论是发病率还是发病程度均明显高于溶剂组,且供试品静脉注射全身暴露组发病率及发病程度均高于腹腔注射组。综合分析:初步判断以上肾脏的病理改变与供试品ANSM注射剂相关。结论:在本实验所确定的条件下,SD大鼠腹腔及静脉注射ANSM注射剂制剂重复给药2个月可以引起大鼠肾脏损伤,这种毒性作用与供试品长期使用密切相关。

关键词：中药注射剂给药途径毒性评价

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Micro SPECT检查法评价乙二醇诱发大鼠骨骼发育异常及其持续性

Micro SPECT检查法评价乙二醇诱发大鼠骨骼发育异常及其持续性

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：施畅原野闫小娇任荣娟吴纯启军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:建立Micro SPECT成像法检查胎鼠、仔鼠骨骼的程序和方法 ,并对乙二醇(EG)诱导的仔鼠骨骼畸形进行动态、无创性观察和分析,显示骨骼发育异常的发生、发展和转归的动态变化时程。方法:60只雌性SD大鼠,分别于交配后的妊娠第6天至第15... 详细信息

目的:建立Micro SPECT成像法检查胎鼠、仔鼠骨骼的程序和方法 ,并对乙二醇(EG)诱导的仔鼠骨骼畸形进行动态、无创性观察和分析,显示骨骼发育异常的发生、发展和转归的动态变化时程。方法:60只雌性SD大鼠,分别于交配后的妊娠第6天至第15天经口灌胃给予2500mg/kg的EG或溶媒双蒸水。开展受精鼠的体重、摄食量和临床观察评估。半数受精雌鼠于GD20剖宫产,进行胎鼠的外观检查和骨骼检查(包括Micro SPECT成像法和单染法)。其余的受精雌鼠正常分娩,开展母鼠分娩检查和仔鼠的出生后生长发育检查,并于出生日(PND0)、断乳日(PND21)、PND63(成年)三个发育阶段进行仔鼠的骨骼Micro SPECT成像检查(Mediso nanoScan Spect CT仪)。结果:妊娠期给予EG导致母鼠妊娠期体重明显下降,摄食量明显减少,并出现脱毛、流涎等临床体征;并可诱发胎鼠的畸形和体重下降(相对于对照组下降20%)。EG可诱发腹裂、露脑、露脐、脑膨出、无尾、局部淤血等外观畸形和波状肋、分叉肋、单侧或双侧椎骨体未骨化、椎骨体融合、肋骨缺失、肋骨融合等骨骼畸形,其致畸率达82.5%。妊娠期EG处理对母鼠哺乳期体重、摄食量以及仔鼠的哺乳期体重无影响,但可延缓下门齿萌出、负趋地性、平面翻正反射等发育指标的发生。出生、断乳和成年期的连续性骨骼检查发现,分叉肋、椎骨体融合、肋骨缺失、肋骨融合等骨骼畸形可仍然至成年期;而波状肋、单侧或双侧椎骨体未骨化等骨骼畸形则于断乳时部分恢复,成年期则完全恢复。Micro SPECT成像法和单染法的比较研究显示,两种检查模式的结果大体相当,但在肋骨变短、胸骨节骨化等较小的改变方面则稍有差异。结论:Micro SPECT CT法可适用于大鼠胎仔和仔鼠的骨骼检查,本具有成像通量高,实时、无创、连续检测的特点;乙二醇的骨骼发育延长效应可持续至断乳期,在成年后可完全恢复。

关键词： Micro SPECT 乙二醇骨骼发育持续性

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大鼠稳态脑分布模型评价药物的血脑屏障通透性

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国际药学研究杂志 2015年第5期42卷 625-629页

作者：原梅阳海鹰钟玉环庄笑梅李桦抗毒药物和毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的建立大鼠稳态脑分布模型用于评价安替比林、阿替洛尔和ZZB系列新药候选化合物的稳态脑分布和血脑屏障通透性。方法大鼠静脉推注负荷剂量的药物后恒量输注使血药浓度达到稳态,取血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度... 详细信息

目的建立大鼠稳态脑分布模型用于评价安替比林、阿替洛尔和ZZB系列新药候选化合物的稳态脑分布和血脑屏障通透性。方法大鼠静脉推注负荷剂量的药物后恒量输注使血药浓度达到稳态,取血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度,计算稳态脑血比值(Kp值)。在Caco-2单层细胞体外模型上评价受试药物的双向跨膜通透性,计算表观通透系数(Papp)。结果安替比林和阿替洛尔分别为已知的血脑屏障易通透和难通透药物。安替比林的平均稳态脑分布浓度为(2561±125)ng/g,Kp值为0.93±0.04。阿替洛尔则分别为(20.1±0.8)ng/g和0.015±0.002。安替比林的Kp值约为阿替洛尔的60倍。ZZB系列化合物的结构相似,但Kp值的差异较大,从0.044到6.41,并与Caco-2细胞模型的Papp值不相关。结论建立的大鼠稳态脑分布模型可快速形成稳态血浆浓度,适用于药物血脑屏障通透程度的评价,方法简单、可靠且经济。

关键词：血脑屏障通透性稳态脑分布

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正丁基硫代磷酰三胺对体细胞和生殖细胞的致突变性研究

正丁基硫代磷酰三胺对体细胞和生殖细胞的致突变性研究

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：原野荆淑芳于永生陈健恒吴纯启施畅军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)

目的:采用小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠显性致死突变试验评价正丁基硫代磷酰三胺(NBTP)对体细胞和生殖细胞的致突变性。方法:NBTP用玉米油溶解,小鼠骨髓细胞染色体畸变试验中雄性小鼠单次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg,高剂量... 详细信息

目的:采用小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和小鼠显性致死突变试验评价正丁基硫代磷酰三胺(NBTP)对体细胞和生殖细胞的致突变性。方法:NBTP用玉米油溶解,小鼠骨髓细胞染色体畸变试验中雄性小鼠单次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg,高剂量组动物于给药后24、48及72h取材制片,其它组动物于给药后24h取材制片。每只动物在油镜下分析100个中期相细胞,记录染色体畸变率。小鼠显性致死突变试验中雄鼠每天1次灌胃给予NBPT1000、500、250mg/kg连续5天后,与处女雌鼠共进行7个周次的交配。每批雌鼠于同笼结束后第14天处死,计数总着床数、黄体数、死胎、活胎和吸收胎数,计算受孕率、窝均着床数、窝均黄体数、着床前丢失率、着床后丢失率、窝均活胎数、窝均非活胎数、显性致死突变率。两个试验均设环磷酰胺单次腹腔注射阳性对照组。结果:小鼠单次灌胃NBTP 24h后,低、中、高剂量组骨髓细胞染色体畸变率分别为2.4%、3.0%和2.0%,高剂量组24、48和72h的骨髓细胞染色体畸变率均未超过4%。经CochranArmi rage检验未显示明显的剂量反应关系(z=-0.3406,p>0.05),卡方检验表明各剂量组以及高剂量组各时间点染色体畸变率与溶媒对照组相比无显著性升高,说明NBTP无致小鼠骨髓细胞染色体畸变效应。小鼠显性致死突变试验的七个交配周次中,NBTP各剂量组和阳性对照组雌鼠的受孕率均为100%,对照组第1周次交配的受孕率为97.5%。NBTP各剂量组和阳性对照组母鼠的着床前丢失率、母鼠的平均着床数、黄体数、活胎数均与对照组无明显差异。NBTP各剂量组母鼠的平均非存活着床数与对照组相比未见明显的差异(低剂量NBTP给药组第6周次的平均非存活着床数明显低于对照组)。阳性对照组母鼠在第一和第二交配轮次的平均非存活着床数明显高于对照组,相应的着床后丢失率也明显高于对照组。与对照组相比较,NBTP各剂量组母鼠的致死突变率大多为负值,偶见较低的正值,表明NBTP无显性致死作用。结论:本试验条件下NBTP无致小鼠骨髓细胞染色体畸变效应,也无显性致死作用。

关键词：正丁基硫代磷酰三胺骨髓细胞染色体畸变试验显性致死试验

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rasH2转基因小鼠短期诱癌试验模型的建立

rasH2转基因小鼠短期诱癌试验模型的建立

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：王和枚张思明袁本利尹纪业瞿文生刘悦梁宗星董延生王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

目的:rasH2转基因小鼠是国际普遍接受的致癌试验替代模型之一。目前国内尚未见引进、饲养及背景性病变的研究报道。本文旨在对引进的rasH2转基因小鼠进行饲养与诱癌观察,为开展药物短期诱癌试验研究积累背景数据。方法:rasH2小鼠49只随... 详细信息

目的:rasH2转基因小鼠是国际普遍接受的致癌试验替代模型之一。目前国内尚未见引进、饲养及背景性病变的研究报道。本文旨在对引进的rasH2转基因小鼠进行饲养与诱癌观察,为开展药物短期诱癌试验研究积累背景数据。方法:rasH2小鼠49只随机分为2组,即空白对照组与尿烷阳性对照组。其中空白对照组动物19只(♀9只,♂10只),不作任何处理;阳性对照组动物30只(♀、♂各15只),在给药期第1、3、5天腹腔注射尿烷给药各1次(3 mg/g)。连续饲养26周。试验期间濒死动物及26周后全部存活动物施行安乐死(试验期间死亡动物及时剖检),进行大体病理检查。留取全身脏器经中性缓冲福尔马林固定后,进行常规石蜡切片,HE染色,光镜检查。观察在本设施饲养条件下动物的存活率及各种肿瘤发生谱与发生率,并与文献数据进行比较。结果:至试验结束空白对照组雌、雄动物死亡率分别为1/9与0,阳性对照组雌、雄动物死亡率为15/15。空白对照组脾脏为肿瘤多发脏器,其中血管肉瘤发生率为♀1/9、♂2/10,淋巴瘤♀0、♂1/10。阳性对照组肿瘤多发脏器为肺脏与脾脏:其中肺脏细支气管肺泡腺瘤/癌♀、♂各15/15,血管瘤♀1/15;脾脏血管肉瘤♀9/15、♂12/15,纤维肉瘤♀、♂各1/15;此外膀胱不典型增生♀3/15、♂4/15,原位癌♂1/15,移行上皮癌♂1/15;前胃鳞癌♂2/15;卵巢血管瘤1/15;甲状腺腺癌♂1/15。讨论及结论:本试验空白对照组与尿烷阳性对照组动物死亡率以及肿瘤发生谱与发生率,均与文献报道数据接近,表明本试验系统稳定可靠,模型引进成功,为开展药物短期诱癌试验研究奠定了基础。

关键词：阳性对照 rasH2

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浅谈中药在非临床安全性评价的难点

浅谈中药在非临床安全性评价的难点

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：张瑞安王晓菲关勇彪王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

非临床安全性评价作为中药研究开发中的重要步骤,是保障药物临床研究和上市的必不可少的措施,了解中药在非临床安全性评价中的难点,为中药的开发和临床前安全性评价设计提供思路和线索。中药一般来源于自然界的植物、动物或矿物质,其成... 详细信息

非临床安全性评价作为中药研究开发中的重要步骤,是保障药物临床研究和上市的必不可少的措施,了解中药在非临床安全性评价中的难点,为中药的开发和临床前安全性评价设计提供思路和线索。中药一般来源于自然界的植物、动物或矿物质,其成分复杂、纯度低,多作为复合整体进行非临床安全性评价,在非临床安全性评价研究中具有以下难点:一、在药学方面,中药具有成分复杂,溶解度较差,味道特殊,在中药重复毒性动物试验中,给药量和给药体积较大,使得给药操作有一定的难度。二、在药效方面,中药药理作用具有多途径、多靶点和多效应的特点,其作用机制一般不十分明确,毒副作用的产生具有多样性和复杂性。三、在药代方面,生物样品分离检测难度大,很难获得明确和完整的药代动力曲线和参数,开展伴随毒代动力学也有较大难度。针对以上情况,在中药重复毒性动物试验中,通过一天内多次给药,以增加动物给药剂量,减少灌胃体积,缓解对动物的伤害,提高给药的可操作性。在药效试验中,明确中药的主要活性成分,研究此活性成分的药效-剂量-时间关系,以探索中药的作用机制。在药代研究中,确证中药中可以稳定存在的质控物或者主要活性成分,研究质控物或者主要活性成分毒代/药代动力学参数,不失为解决中药的毒代/药代动力学研究一种方法。

关键词：中药非临床安全性评价难点

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Provantis系统的性能验证

Provantis系统的性能验证

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：韩刚董延生王晓菲王和枚施畅吴纯启王全军军事医学科医学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心

Provantis系统是由药物早期开发软件解决方案领先提供商Instem公司开发的药物安全性评价数据管理软件,其基于FDA和OECD GLP标准,具有全模块、界面友好、安全稳定的特点,可有效保证安全性评价研究数据的安全、准确和溯源,提高GLP研究的... 详细信息

Provantis系统是由药物早期开发软件解决方案领先提供商Instem公司开发的药物安全性评价数据管理软件,其基于FDA和OECD GLP标准,具有全模块、界面友好、安全稳定的特点,可有效保证安全性评价研究数据的安全、准确和溯源,提高GLP研究的工作效率。本研究的目的是对Provantis系统进行性能验证,以保证该软件可以满足本中心的需求。1.验证前准备Provantis系统在性能验证开始前需确保验证人员已经完成相应模块的培训。由中心主任或项目负责人指定熟悉计算机化系统及Provantis系统的人员担任验证主管,由熟悉和掌握各个模块的人员作为各模块验证的承担者。此外还应确保Provantis软件已完成安装验证和操作验证。2.制定性能验证方案性能验证方案通常由用户需求说明文档、验证策略文档和性能验证测试计划文档等组成。性能验证方案应明确列出所遵从的GLP及计算机化系统相关法规和指南,详细列明性能验证的需求、实施计划、人员安排、实施步骤及验证策略等内容。验证方案制定完成后应由质量保证部负责人及中心主任签字批准后生效。性能验证应在验证方案批准生效后方可实施。3.制定性能验证测试脚本性能验证测试脚本是各个模块执行验证的基础文档,其主要内容包括目的、适用范围、特殊需求/假设、测试实施、测试执行、总体预期结果及附录等。测试脚本制定完成后也需由质量保证部负责人及中心主任签字批准后生效。各模块的验证应在测试脚本批准后方可实施。4.性能验证的实施性能验证过程应严格按照验证方案和测试脚本的内容实施。性能验证测试的过程应采用截图或电子表格的方式记录。截图文件应粘贴于测试脚本的截图文档中并编号。截图文档完成后打印并由测试者签名确认。应详细记录测试执行中的登陆信息、截图文件标题、测试详细过程、辅助说明信息、测试总体预期结果等信息并签字确认。测试过程中若出现非预期结果或系统出现报警信息等偏离情况也应如实记录并向验证主管报告。质量保证部门应全程参与验证的实施过程。5.性能验证的偏离管理性能验证测试过程若出现非预期结果或系统出现报警信息等偏离情况应将偏离出现的时间、测试脚本名称、测试者、测试步骤、偏离出现的基本情况及可能出现的原因记录在验证意外事件(VIR)记录表中。测试者应及时分析偏离出现的原因。若为测试步骤的缺陷应修改测试脚本批准生效后重新实施验证过程。若为软件本身缺陷或自身无法解决则需将偏离情况提交软件提供方协助解决。测试过程出现的偏离采取后续措施仍无法解决时,若此偏离为不影响安全性评价研究的非关键内容可修改性能验证测试脚本经验证主管、质量保证部负责人及中心主任批准生效后重新实施。若此偏离为影响安全性评价研究关键内容的重大偏离则应等待软件方提供解决方案后方可实施。6.性能验证的结论性能验证完成后需根据完成情况进行评估并作出验证是否合格及软件是否可以正式使用等明确结论。性能验证实施过程如能完全按照测试脚本的过程执行完毕并达到预期结果可认为合格。测试过程出现偏离或意外情况,采取后续措施解决并重新测试完成亦为合格。

关键词：药物安全性评价 Provantis 性能验证

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药物/化学品转基因动物致癌性研究

药物/化学品转基因动物致癌性研究

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：梁宗星刘悦王和枚韩刚吴纯启董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

致癌性试验研究是药物非临床安全性评价和化学品安全性风险评估的重要研究内容之一。随着我国致癌性实验指导原则的颁布,使创新药物研发与评价和化学品安全风险评估体系得到进一步完善,全面进行科学、规范和可靠的致癌性试验研究已提到... 详细信息

致癌性试验研究是药物非临床安全性评价和化学品安全性风险评估的重要研究内容之一。随着我国致癌性实验指导原则的颁布,使创新药物研发与评价和化学品安全风险评估体系得到进一步完善,全面进行科学、规范和可靠的致癌性试验研究已提到议事日程。而2年致癌性试验因为周期长、费用高而使寻找短期替代的致癌性研究成为药物研发和毒理研究者的科研目标之一。rasH2转基因小鼠6个月的短期致癌性试验可以成为长期致癌性研究的有力补充和提供科学数据参考。目的:建立rasH2转基因小鼠6个月的短期致癌性试验体系,探索AS01连续灌胃rasH2转基因小鼠6个月观察受试物AS01的潜在致癌性研究。方法:AS01是一种新型PPARβ/δ激动剂,本试验设30、60、120、240 mg/kg四个剂量组及溶剂对照、空白对照两个阴性对照组,另设乌拉坦阳性对照组考察转基因小鼠模型的建立,受试物组伴随毒代动力学研究。结果:无论是在空白对照组动物死亡率、阳性对照组动物死亡率还是阳性对照组动物肿瘤发生率、发生谱都与众文献报道一致,转基因动物模型建立成功;试验期间溶剂对照组及AS01给药组共死亡动物2 1只,通过存活函数Logrank分析程序比较4个给药组与溶剂对照组雌雄动物存活率均无显著性差异,给药期间受试物组个别动物在尾部、胸部、背部、前肢及外耳缘等多处出现粉色疣状物,生殖器、尾端及后肢等多处出现球形或扁平的瘤状物,但出现例数均较少,且仅部分经病理检查结果为瘤或癌,属于偶发现在;高剂量组动物体重出现了下降趋势,但总体降低幅度在10%之内;各组动物摄食量未见明显异常,血液学及血液生化也均未见与供试品相关的改变;大体剖检发现雄性中、高与最高剂量组部分动物肝脏局部包块多发,发生率显著高于溶剂对照组,组织病理学检查溶剂对照组、AS0 1低、中、高及最高剂量组雄性动物肝腺瘤发生率分别为2/25、6/25、1 1/25、7/25和11/25,中、最高剂量组肿瘤发生率与溶剂对照组相比差异具有统计学意义(p<0.01),且肝腺瘤发生率呈现一定的剂量相关性(p<0.05),除肝脏外,脾脏、肺脏、胸腺、心脏、肾脏、膀胱、胃、胸髓、前列腺、子宫、乳腺、皮肤和甲状腺等脏器零星发生原发性肿瘤或转移瘤,但肿瘤发生率均无剂量-反应关系,与溶剂对照组比较差异无统计学意义;另外,在30-240 mg/kg剂量范围内,rasH2转基因小鼠体内的药物暴露量随剂量成比例增加,基本呈线性动力学趋势,连续给药6个月无蓄积。结论:rasH2转基因小鼠模型建立符合试验要求;在本研究中所确定的试验条件下,一定剂量下,AS01可使雄性转基因小鼠肝腺瘤发生率明显上升,除此之外无明显的致瘤作用。

关键词：转基因小鼠短期致癌研究

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药物致癌性评价研究

药物致癌性评价研究

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

癌症是导致死亡的重要或首要原因。目前我国癌症发病率为285.91/10万,估计每年新发癌症病例312万,平均每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。癌症严重威胁着人类健康和生命,80%以上癌症与环境因素有关,而主要因素(90%以上)是化学因素(化学致癌)... 详细信息

癌症是导致死亡的重要或首要原因。目前我国癌症发病率为285.91/10万,估计每年新发癌症病例312万,平均每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤。癌症严重威胁着人类健康和生命,80%以上癌症与环境因素有关,而主要因素(90%以上)是化学因素(化学致癌),具有致癌作用的化学药物也大于460种。药物的致癌作用主要是非基因型致癌机制和基因致癌作用。为了保证人用药安全,新药上市之前都需要进行安全性评价。为降低人用致癌风险,1CH和CFDA等都制定了药物致癌性评价必要性指导原则,通过评价药物在动物身上的致癌性预测人使用的安全性。对致癌试验提出了明确要求,预期临床用药至少为6个月的药物都应进行致癌试验;可能不会连续用药达6个月,但可能以间歇的方式重复使用需进行致癌试验;如果有致癌倾向,一些短期使用的药物也要做致癌试验,比如同类药发现有致癌作用。以及开展致癌性试验的时间窗要求,通常应在申请上市前完成;若对患者人群存在特殊担忧,在进行大样本临床试验之前需完成啮齿类动物的致癌试验;对于开发用于治疗某些严重疾病(如艾滋病)的药物,申请上市前可不必进行动物致癌试验。因为致癌性试验的特殊性,做好致癌性试验也的确存在很大的难度。比如剂量设计的把握,动物数量多、给药技术要求高,临床观察难度大:观察细致仔细,尽量减少对动物的应激,定期开展触诊;饲养环境要求苛刻,饲料,垫料,饮水,换气次数,笼具,笼具位置,哨兵鼠等。2年致癌性试验因为周期长、费用高而使寻找短期替代的致癌性研究成为药物研发和毒理研究者的科研目标之一。rasH2转基因小鼠6个月的短期致癌性试验可以成为长期致癌性研究的有力补充和提供科学数据参考。目前所开展的常规动物致癌性试验在评估人使用药物的致癌性风险方面也有一些问题,存在预测性不高,种属差异明显,啮齿类动物致癌性试验中发现的大部分肿瘤被认为与人类无关。基于此,开展基于机制研究的致癌性评价成为评估药物在人上能否出现致癌性的重要手段之一。深入理解标靶生物学功能和毒性通路分析,开展基于毒理机制的长期毒性研究能更好地了解药物的潜在癌症风险;开展人类疾病和人体风险因素与人体组织病理学和毒性通路之间的相关性分析,也是降低人类癌症风险的重要措施之一。

关键词：药物致癌性评价

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微生物组学在中药药理毒理研究中的应用

微生物组学在中药药理毒理研究中的应用

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2016年第六届全国药物毒理学年会

作者：邓红吴纯启王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

微生物组学(Microbiome)是指研究特定微生态环境样本中细菌、病毒和真菌的总和的学科,其研究涉及人类健康、农业、生物能源和环境等领域。其中,与人类健康密切相关的是于2001年提出的人体微生物组。人体微生物组是指寄居在人体的全部微... 详细信息

微生物组学(Microbiome)是指研究特定微生态环境样本中细菌、病毒和真菌的总和的学科,其研究涉及人类健康、农业、生物能源和环境等领域。其中,与人类健康密切相关的是于2001年提出的人体微生物组。人体微生物组是指寄居在人体的全部微生物的总和,可分布于人体皮肤、胃肠道、口腔等部位,不同微生物栖息于不同部位。肠道菌群作为其中研究较多的菌落,已有研究表明其与消化道疾病(炎症性肠病)、代谢性疾病(2型糖尿病)、心脑血管疾病(帕金森综合症)等疾病有关。中药,常作为补益药而长期大量服用,其口服进入胃肠道后,其药理毒理作用受肠道菌群的影响。药理作用方面:肠道菌群被看作人体的"代谢器官",它可产生药物代谢酶参与药物代谢过程,如黄芩苷被菌群转化为黄芩素而发挥作用。毒理作用方面:以何首乌为例,近年研究报道何首乌可导致肝损伤,且伴有恶心、腹泻等症状。大量长时服用何首乌致肝损伤时,使得联系肠肝轴、进入肝门静脉的肠道微生物、环境毒素等增加,这些失调微生物和内毒素进入门静脉后,可激发、释放各种细胞因子和炎症介质,从而加重肝损伤,也加剧了肠道疾病。且有研究采用RT PCR定量分析和体外培养两种方法对实验性急、慢性肝损伤的肠道菌群研究发现,与空白组相比,模型组双歧杆菌数明显减少,肠杆菌、肠球菌和类杆菌数显著增加,且两种方法结果具有一致性。因此,何首乌导致动物肝损伤可能是通过"肠肝轴"作用于肠道菌群,菌群失调和肠功能异常又会加重肝损害,这使得肝功能障碍与肠道菌群之间相互影响、互为因果关系。二、三代测序技术以及宏基因组测序等是目前研究菌群常用的方法 ,将这些生物技术应用于中药学研究,将为中药学科研工作者提供全新的方式。目前,肠道菌群在中药药理毒理研究中的应用存在的主要问题为:1、寻找合适的培养基;由于绝大多数肠道微生物不能进行实验室培养,未来的研究对于寻找一种模拟肠道环境、满足其营养需求的培养基具有重要意义;2、因果关系不明确;中药毒理作用的发生是中药进入体内引发毒性反应导致菌群紊乱还是中药进入体内与菌群发生相互作用而引发毒性反应,尚无定论。这些问题的解决,有助于更加全面、科学地了解中药,加快中药现代化、国际化进程,为中药的临床应用提供更加合理、科学的依据。

关键词：微生物组学毒理研究

来源：评论

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