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第三届（2017年）中国安全药理学学术年会暨第六届安全药理学国际学术研讨会

作者：闫长会陈爽郝雅环秦川叶小娥军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价与研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的比较Beagle犬清醒状态下,试验动物自身及试验环境干扰因素对动物心血管系统的影响,探讨清醒遥测条件下进行安全药理心血管试验过程中可能出现的非试验因素对试验结果的影响。方法利用DSI清醒遥测系统采集动物的ECG和体温参数,涉及... 详细信息

目的比较Beagle犬清醒状态下,试验动物自身及试验环境干扰因素对动物心血管系统的影响,探讨清醒遥测条件下进行安全药理心血管试验过程中可能出现的非试验因素对试验结果的影响。方法利用DSI清醒遥测系统采集动物的ECG和体温参数,涉及生化检验时每次心血管系统参数采集后,静脉取血约3ml检测血糖及钾离子等。每次检测8只动物,雌、雄各半。按照常规试验方案模板,模拟安全药理心血管试验过程,考察试验过程中非药物因素涉及给药前的禁食、动物给药方式、动物体位、时间节律等。除考察因素外,其余因素尽量保持一致。结果在禁食约16小时条件下,模拟动物给药前采集心电基础值后检测动物血糖值为3.2±0.4 mmol/L,随后动物血糖出现明显回升趋势(p<0.01),最高达到5.3±0.4 mmol/L,此过程中动物心电指标未见明显改变,但血钾出现相应改变。在不同给药方式中,发现相对于静脉注射给药,灌胃给药对Beagle犬心电影响更为严重,表现为HR加快、以及ST和QT的变化,但QTc未见明显影响,而持续时间为29.3±5.6min,明显长于静脉给药。而动物进食对心电指标的影响程度较人员的进入对心电指标的影响持续时间更久。结论Beagle犬清醒状态下,安全药理心血管试验结果会受到多种非试验因素的影响,建立相关数据库,可为药物的临床前安全评价提供有利的数据支持。

关键词：安全药理血糖 QT间期 ECG

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CY胶囊致精神与躯体依赖潜能评价

CY胶囊致精神与躯体依赖潜能评价

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：陈瑛秦昭恒熊克朝郝雅环陈爽张依量郭珣董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

目的中药新制剂CY胶囊经前期药理学试验证实其具有良好的镇静催眠作用,临床拟用于痰热内扰型失眠症的治疗。本中心严格按照CFDA2007年颁布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》的有关要求,对CY胶囊的自身依赖性潜能进行了研究,为新... 详细信息

目的中药新制剂CY胶囊经前期药理学试验证实其具有良好的镇静催眠作用,临床拟用于痰热内扰型失眠症的治疗。本中心严格按照CFDA2007年颁布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》的有关要求,对CY胶囊的自身依赖性潜能进行了研究,为新药报批提供试验数据。方法本研究采用SD大鼠条件性位置偏爱(conditionedplace preference,CPP)模型评价CY胶囊的致精神依赖潜能。采用大鼠自然戒断模型评价CY胶囊的致躯体依赖潜能。结果在CPP模型中,吗啡(10 mg/kg,s.c)阳性对照组大鼠CPP分值显著高于阴性对照组(P<0.01),表明吗啡诱发大鼠形成了CPP效应;CY胶囊不同剂量(240 mg/kg、480 mg/kg、1200 mg/kg,i.g)处理组大鼠CPP分值与阴性对照组相比无统计学差异(P>0.05),表明CY胶囊未诱发大鼠形成CPP效应。在自然戒断模型中,阴性对照组大鼠自然戒断期间个别动物偶尔出现跳跃、湿狗样抖体、摇头、打哈欠、咀嚼、齿颤、眼睑下垂、激惹或腹泻的戒断症状,与戒断前体重相比,大鼠体重呈缓慢上升趋势。与阴性对照组相比,盐酸吗啡阳性对照组大鼠在自然戒断期间频繁出现跳跃、湿狗样抖体、扭体、摇头、打哈欠、咀嚼、齿颤、眼睑下垂、激惹、腹泻、竖毛、扫尾等典型的戒断症状,戒断评分显著高于阴性对照组,差异有统计学意义(P<0.001);此外,与戒断前体重相比,盐酸吗啡阳性对照组大鼠体重从自然戒断第1天开始降低,第2天下降至最低,然后呈逐渐上升趋势,差异没有统计学意义(P>0.05);但与阴性对照组相同时间点比较,大鼠体重变化在第2-6天降低显著,差异有统计学意义(P<0.01)。以上结果表明吗啡慢性给药诱发大鼠形成了躯体依赖,说明实验模型可靠。CY胶囊组大鼠自然戒断期间个别动物虽然也偶尔出现跳跃、湿狗样抖体、扭体、摇头、打哈欠、咀嚼、齿颤、眼睑下垂、激惹或腹泻的戒断症状,但是本组动物在12、18、36、42、60、66、84、108、132、156小时的症状评分及戒断期间体重变化与阴性对照组相比无统计学差异(P>0.05),且与戒断前体重相比,大鼠体重呈缓慢上升趋势,表明CY胶囊慢性处理未诱发大鼠形成躯体依赖。结论:在本实验条件下,CY胶囊无致精神和躯体依赖潜能。

关键词： CY胶囊依赖潜能评价精神依赖躯体依赖

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中药临床前安全评价关键点控制

中药临床前安全评价关键点控制

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：高杰董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

2014年颁布的临床前安全评价的指导原则将化药和中药合并,但中药因其特殊性,在研究过程中要重点把握以下几个方面:(一)受试物提供:中药临床拟用剂量较大,由于动物给药容量的限制,可采用提取物(如浸膏或有效部位等)或原粉,但要考察辅料... 详细信息

2014年颁布的临床前安全评价的指导原则将化药和中药合并,但中药因其特殊性,在研究过程中要重点把握以下几个方面:(一)受试物提供:中药临床拟用剂量较大,由于动物给药容量的限制,可采用提取物(如浸膏或有效部位等)或原粉,但要考察辅料是否为常用辅料以及后期工艺是否复杂;(二)溶解度试验:中药特别是复方制剂给药形式一般为混悬液,配制浓度要适用于所选灌胃针的型号,以便后期给药操作,可选用中药特制的锥形灌胃针。(三)药量的计算:中药比较粘稠,损耗较多,提供的受试物要有一定的富裕量,因中药各批次间会有差异,如一次提取量不够,试验前将各次获得的样品进行充分的混合;(四)供试品贮存:注意常温保存下的稳定性问题,对于贮存条件需要干燥的应保存于干燥器和防潮柜;(五)供试品分析:应注意对混悬液的均一性和稳定性进行考察,选择君药药效成分和(或)毒性成分作为检测指标;(六)给药方式:受给药容量限制,可一日2次给药,犬可通过改胶囊为灌胃增大给药量,应注意犬的呕吐反应;(七)剂量设置:复方制剂一般采用最大可给药量(MFS),以较大给药体积和最大给药浓度给予的剂量作为最高剂量,应考虑供试品高容量对摄食及机体运作的影响;(八)检测指标:根据中药组成成分,设定特异性毒性指标;(六)综合分析:无论是放大的药理反应还是动物的适用性改变都应作为NOAEL值判定的参考。

关键词：临床前混悬液复方制剂检测指标安全评价关键点控制

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实验室信息管理系统在生殖毒理学研究中的应用

实验室信息管理系统在生殖毒理学研究中的应用

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2017年生殖毒理药理学理论与技术及科技产品研发学术交流会

作者：韦娜韩刚闫小娇任荣娟董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

随着科研技术的高速发展,LIMS系统(全称:实验室信息管理系统)被广泛的应用于药物非临床安全性评价实验室。Provantis是Instem公司开发的用于非临床毒理学试验数据采集和报告的计算机系统,是众多LIMS系统中能广泛应用于一般毒理学、生殖... 详细信息

随着科研技术的高速发展,LIMS系统(全称:实验室信息管理系统)被广泛的应用于药物非临床安全性评价实验室。Provantis是Instem公司开发的用于非临床毒理学试验数据采集和报告的计算机系统,是众多LIMS系统中能广泛应用于一般毒理学、生殖毒理学、病理学、临床病理学、供试品配制及管理等方面的一种综合性计算机系统。生殖毒理学模块是Provantis系统中一个专业化程序较高的部分,涵盖了发育毒性研究、多代研究、行为和发育神经毒性研究等,内容包括亲代雌雄生殖功能检查、交配及确证、剖宫产、胎仔外观检查、胎仔病理学检查、胎儿生理及神经发育检查等。方法:2013年完成系统的设计确证(EQ)、安装确证(IQ)并应用于一般毒理研究中。2016年起,以Part 11为标准开展生殖毒理模块的验证,即操作确证(OQ)、性能确证(PQ),及应用研究。整个验证过程包括1)制定验证计划;2)验证的实施:将现有的生育力与早期胚胎发育毒性试验、胚胎-胎仔发育毒性试验及围产期毒性试验数据通过"方案定义"、"数据采集"和"表格及统计"模块模拟试验进程并采集数据,将系统中数据与原有的纸质原始数据进行比对;3)形成验证报告共三个阶段,并实行QA对整个验证过程进行监管。验证合格后制订"方案定义"、"数据采集"、"数据审核"及"报表生成"四个方面的SOPs。最后,将经验证的生殖毒理模块应用于药物或化合物的生殖毒性试验中。结果:除雄鼠精子运动度及形态学检查、伴随毒代试验的采血操作外,其余操作均可实现电子化管理。系统中录入的试验数据与纸质原始数据一致;通过对试验方案的定义发现Provantis系统将复杂的生殖毒理学研究过程变得简洁明了、易操作及管理;通过电子数据实时记录替代了原来繁冗的数据量以及后期数据的录入、校对及处理,更能保证试验准确地按照试验方案进行,保证试验数据更真实、准确、完整、可靠,确保电子数据的审计追踪、变更控制、可追溯性和多重关联性,为研究者节约了大量的劳动力及宝贵的劳动时间。现已应用于1项大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验、2项胚胎-胎仔发育毒性试验和1项两代繁殖毒性试验中。结论:经过验证Provantis系统,可提高药物或化学物生殖毒性试验的电子化管理水平。

关键词：生殖毒理学生殖毒性试验胚胎-胎仔发育毒性实验室信息管理系统

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脑神经血管单元功能异常与抑郁症

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第11期30卷 1206-1210页

作者：冉玉华李云峰军事医学科学院毒物药物研究所新药评定研究室抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

神经血管单元(NVU)是由神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞等多种成员组成的动态功能模块,NVU的各成员与抑郁症的关系提示NVU的功能紊乱参与多种神经精神疾病的发生发展。神经炎症是抑郁症的重要致病因素,而NVU的功能失调与神经炎症的发... 详细信息

神经血管单元(NVU)是由神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞等多种成员组成的动态功能模块,NVU的各成员与抑郁症的关系提示NVU的功能紊乱参与多种神经精神疾病的发生发展。神经炎症是抑郁症的重要致病因素,而NVU的功能失调与神经炎症的发生密切相关,可见NVU可能与抑郁症之间存在相关性,而两者的关系如何互相影响对抑郁症的发病机制研究有着显著的意义。本文以NVU为切入点,阐述其在抑郁症发生发展过程中的神经炎症分子调控机制,为抑郁症机制的深入研究提供理论支持。

关键词：抑郁症神经血管单元神经炎症

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新药研发安全风险评估与消减

新药研发安全风险评估与消减

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握,由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估旨在管控风险,进而消减潜在的风险。创新药物研发链条是一项复杂的系... 详细信息

化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握,由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估旨在管控风险,进而消减潜在的风险。创新药物研发链条是一项复杂的系统工程,不仅涉及攸关新药研发成败的诸多商业风险,而且还牵涉到从靶标选择、新药发现、临床前开发、临床试验到上市后监督

关键词：新药研发临床试验安全风险评估上市后监督

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目前中药复方制剂临床前安全评价共识与争议

目前中药复方制剂临床前安全评价共识与争议

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：高杰董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

复方制剂大多来源古代经典名方、医院制剂,有一定的临床应用经验,但我国目前的中药毒性的研究,基本上沿用了现代毒理学的研究方法,缺乏中医药自身的特色,近几年监管部门和学界对中药的临床前研究给予了一定的重视,已于2016年召开了第一... 详细信息

复方制剂大多来源古代经典名方、医院制剂,有一定的临床应用经验,但我国目前的中药毒性的研究,基本上沿用了现代毒理学的研究方法,缺乏中医药自身的特色,近几年监管部门和学界对中药的临床前研究给予了一定的重视,已于2016年召开了第一届中国毒理学会中药与天然药物专业委员会(第一次学术交流会),极大的促进了中药安评的水准,达成了一些共识,但对中医药理论的理解存在偏颇,研究过程中

关键词：中药复方制剂临床前安全评价中医药理论

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新药研发安全风险评估与消减

新药研发安全风险评估与消减

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2017年（第七届）药物毒理学年会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

关键词：新药研发风险评估化学物暴露评估风险表征管控风险临床试验创新药物研发

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实验室信息管理系统在生殖毒性研究中的应用

实验室信息管理系统在生殖毒性研究中的应用

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：韦娜韩刚吴纯启王全军军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室

随着科研技术的高速发展,实验室信息管理系统(简称:LIMS系统)被广泛的应用于药物非临床安全性评价实验室。非临床药物生殖毒性研究目前多采用经典的三段试验,由于其研究分期多、操作多以及分批多,造成研究记录表格繁多、操作耗时长、数... 详细信息

随着科研技术的高速发展,实验室信息管理系统(简称:LIMS系统)被广泛的应用于药物非临床安全性评价实验室。非临床药物生殖毒性研究目前多采用经典的三段试验,由于其研究分期多、操作多以及分批多,造成研究记录表格繁多、操作耗时长、数据量庞大。使用LIMS系统进行电子化的管理就显得尤为必要。LIMS系统在应用前需进行系统验证、制订相关SOPs以及人员的培训,还应关注孤岛数据的处理。对于无法使用LIMS系统进行管理的操作或孤岛数据应采用纸质记录,并将纸质记录作为原始记录保存。使用LIMS系统管理生殖毒性试验还有几个关键点应注意:1、验证前词库的建立很重要;2、模拟试验的开展很必要;3、对各类人员的培训;4、在LIMS系统中建立的方案应以纸质版方案内容为准,并建立复核机制;5、建立紧急预案,预防数据丢失,如提前准备纸质记录表等;6、数据的回录及复核;7、专题负责人定期对数据进行复核:完整性、准确性、及时性。LIMS系统在生殖毒性研究中有很多优势,但它仍然存在一些局限性,例如:1、操作中需参考前期数据时,在界面显示、数据呈现方式上不太方便;2、系统闪退;3、大多数LIMS系统系国外公司开发,技术团队均在国外,问题反馈的时效性较差。鉴于我们对LIMS系统应用的情况,在生殖毒性方面对系统有以下几方面的期望:1、数据实时保存、查看;2、增加数据关联性设置;3、生殖毒理方面的某些设置更专业化,例如:分笼等;4、整合孤岛数据:仪器软件的嵌入等。

关键词： LIMS系统生殖毒理

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中药非临床依赖性评价研究方法概述

中药非临床依赖性评价研究方法概述

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中国毒理学会中药与天然药物毒理专业委员会第二次（2017年）学术交流大会

作者：陈瑛梁宗星董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心

药物滥用与成瘾是世界卫生领域的严重问题,核心特征为患者出现严重不良后果。因此,药物滥用潜力的安全性评价至关重要。药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神和躯体状态,以强迫性或定期地使用药物或物质来追求体验其精神效应... 详细信息

药物滥用与成瘾是世界卫生领域的严重问题,核心特征为患者出现严重不良后果。因此,药物滥用潜力的安全性评价至关重要。药物依赖性是由药物与机体相互作用造成的一种精神和躯体状态,以强迫性或定期地使用药物或物质来追求体验其精神效应,并借此避免因停用药物所致的戒断综合征等不适感受。随着新药研究技术的不断发展,作用于中枢神经系统的中药制剂(比如抗癫痫中药、镇静催眠中药及解热镇痛中药等)申报数量的显著增加,2007年国家食品药品监督管理局颁布的《药物非临床依赖性研究技术指导原则》对药物潜在依赖性研究进行规范,并结合国情把含有已知较强依赖性中药成分的复方或天然药物纳入研究范围,指出体内依赖性实验应作为中药有效部位或中药复方制剂依赖性考察方法。多年的研究发现,药物依赖可能与多个受体、递质和脑区相关。而中医强调整体观念,中药在治疗疾病的过程中主要是通过多靶点的作用来产生药物疗效,并以其独特的优点受到人们越来越多的关注,因此对中药及时全面地进行依赖性评价是刻不容缓的,由于体外试验结果参考意义有限,体内依赖性试验首当其冲成为主要的评估方法。目前用于评价中药潜在依赖性的体内研究方法,通常分为精神依赖和躯体依赖性评价。精神依赖性评价包括条件位置偏爱试验(大鼠)、自身给药试验(大鼠和猴)和辨别试验(大鼠);躯体依赖性评价包括自然戒断试验(大鼠和猴)、催促戒断试验(小鼠、大鼠和猴)和替代试验(大鼠)。本文就近年来我中心在中药依赖性评价方面研究取得的进展进行概述,分析总结中药依赖性评价的主要内容及其方法,为保证中药临床用药的安全有效提供参考。

关键词：中药依赖性评价研究方法

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