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国际药学研究杂志 2016年第2期43卷 183-190页

作者：蒋宁周文霞张永祥军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室中药与神经免疫药理研究室北京100850

神经退行性疾病是一组由慢性进行性中枢神经系统退行性变性而产生的疾病总称。多数神经退行性疾病进展缓慢,发病机制不明,迄今仍无有效治疗措施。随着各种人类疾病特异性诱导多能干细胞(i PSC)的建立,利用患者自身细胞诱导形成的i PSC... 详细信息

神经退行性疾病是一组由慢性进行性中枢神经系统退行性变性而产生的疾病总称。多数神经退行性疾病进展缓慢,发病机制不明,迄今仍无有效治疗措施。随着各种人类疾病特异性诱导多能干细胞(i PSC)的建立,利用患者自身细胞诱导形成的i PSC进行神经退行性疾病的研究更加切实可行。目前疾病特异性i PSC在神经退行性疾病模型建立、药物筛选及细胞移植等方面的研究取得了很大进展,对揭示神经退行性疾病的发病机制,并推动早期诊断及临床治疗的发展具有重要的理论意义和极大的应用潜力。本文重点介绍i PSC定向诱导神经细胞在帕金森病、阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和舞蹈病等5种常见神经退行性病中的建模、药物筛选及临床治疗方面的研究进展,同时对该领域当前面临的问题进行分析和评价。

关键词：诱导多能干细胞神经退行性疾病药物筛选临床治疗

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胎鼠神经元细胞毒性检测模型的建立与应用

胎鼠神经元细胞毒性检测模型的建立与应用

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2017年中国毒理学会药物毒理与安全性评价学术大会

作者：石富江施畅原野吴纯启军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)北京 100850

目的建立小鼠胎鼠神经元毒性检测模型,并用于检测硬脑膜医用凝胶的神经细胞毒性。方法取孕17 d的昆明小鼠胎鼠的大脑皮层,胰酶和DNA酶消化组织,分离获取神经元细胞,用神经元接种培养基进行培养,按6×105个·mL-1的密度接种于... 详细信息

目的建立小鼠胎鼠神经元毒性检测模型,并用于检测硬脑膜医用凝胶的神经细胞毒性。方法取孕17 d的昆明小鼠胎鼠的大脑皮层,胰酶和DNA酶消化组织,分离获取神经元细胞,用神经元接种培养基进行培养,按6×105个·mL-1的密度接种于多聚赖氨酸包被的培养皿和12孔板中,置37℃含5％CO2的细胞培养箱中孵育4 h后,更换神经元维持培养基培养5 d,采用NeuN标记物和DAPI双染免疫荧光法对培养皿中的细胞进行纯度鉴定,计数DAPI单染阳性细胞数,同时计数NeuN和DAPI复染阳性细胞数,复染阳性细胞数占DAPI阳性细胞数的百分比为神经元细胞的纯度,同时用12孔板中的神经元细胞进行毒性试验。

关键词：小鼠胎鼠神经元硬脑膜医用凝胶细胞毒性

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药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀对阿尔茨海默病的治疗作用研究

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神经药理学报 2018年第2期 46-46页

作者：王健辉程肖蕊张小锐刘港周文霞张永祥军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的:观察吲哚美辛与阿托伐他汀组合对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的治疗作用。方法:在口服给予APP/PS1转基因小鼠药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀90 d后进行Morris水迷宫和穿梭箱实验,并应用免疫荧光染色技术,观察小鼠脑中... 详细信息

目的:观察吲哚美辛与阿托伐他汀组合对阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的治疗作用。方法:在口服给予APP/PS1转基因小鼠药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀90 d后进行Morris水迷宫和穿梭箱实验,并应用免疫荧光染色技术,观察小鼠脑中的Aβ沉积;应用Alpha LISA技术检测小鼠中枢以及外周血中的Aβ含量;应用液相蛋白芯片技术和流式细胞术,检测小鼠外周血中细胞因子和脾细胞上清液中淋巴细胞亚型;应用放射免疫和化学发光技术,检测小鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA）和下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamicpituitary-gonadal,HPG）中的相关激素水平。结果:药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀能够显著改善APP/PS1转基因小鼠的空间学习记忆能力和主动回避反应能力,降低海马中的Aβ沉积以及Aβ;水平,显著抑制外周血中促炎因子IL-1β、IL-23、GM-CSF、TNF-α、NF-β和eotaxin的分泌,并促进抑炎因子IL-4和G-CSF的分泌。同时,药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀能够增加CD4;,CD28;T细胞的数量,降低CD4;,CD25;,Foxp3;T细胞的数量,显著降低HPA轴中ACTH、HPG轴中GnRH和LH的水平。结论:药物组合吲哚美辛与阿托伐他汀合用能够改善APP/PS1转基因小鼠紊乱的免疫系统,调节神经内分泌系统的失衡,进而改善APP/PS1转基因小鼠的学习记忆能力和病理损伤,提示吲哚美辛与阿托伐他汀的组合有可能成为防治AD的潜在药物。

关键词：吲哚美辛阿托伐他汀阿尔茨海默病 APP/PS1转基因小鼠学习记忆 Aβ 细胞因子淋巴细胞亚型神经内分泌

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大脑胰岛素信号通路与葡萄糖代谢在阿尔茨海默病中的作用与关系

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国际药学研究杂志 2016年第1期43卷 26-32页

作者：李栋黄晏周文霞张永祥军事医学科学院毒物药物研究所、中药和神经免疫药理研究室、抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

阿尔茨海默病(Alzheimer′s diseases,AD)是一种缓慢发展的神经退行性疾病,尽管对AD的研究已达百余年,但其确切的发病机制尚不清楚,也缺乏有效的治疗药物。近几十年研究发现,AD患者伴随着大脑胰岛素信号通路障碍以及大脑葡萄糖代谢紊乱... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer′s diseases,AD)是一种缓慢发展的神经退行性疾病,尽管对AD的研究已达百余年,但其确切的发病机制尚不清楚,也缺乏有效的治疗药物。近几十年研究发现,AD患者伴随着大脑胰岛素信号通路障碍以及大脑葡萄糖代谢紊乱。因此,有研究者认为胰岛素信号通路及大脑葡萄糖代谢稳态在AD中起着重要作用,甚至有提出AD是"3型糖尿病"的假说。本文将着重讨论大脑内胰岛素信号通路、葡萄糖代谢过程以及二者与AD的关系,以及基于胰岛素通路的AD防治药物的研究进展。

关键词：阿尔茨海默病胰岛素信号通路葡萄糖代谢葡萄糖转运

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基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9在全氟异丁烯吸入性肺损伤中的作用

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中国工业医学杂志 2017年第5期30卷 323-327,336页

作者：郑敏柳月珍邹春平杨丽梅刘莉许兴兴焦玉梅丁日高张东泉赵建抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 浙江衢化医院浙江衢州324004 武警后勤学院防护医学教研室天津300309

目的阐明全氟异丁烯(perfluoroisobutylene,PFIB)吸入暴露致大鼠急性肺损伤形成过程中肺组织内基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase 2,MMP-2)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的变化规律,评价分析盐酸四环素(tetracycline hydrochloride,TET)对大鼠PFIB吸入性急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的治疗作用及其作用机制,为临床防治化学源性肺损伤提供参考。方法自制大鼠全身暴露动态吸入染毒系统构建大鼠PFIB吸入性ALI模型。在PFIB暴露前后不同时间采集支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)和组织样品,测定肺系数、BALF中蛋白质和磷脂,并采用酶谱分析检测BALF和肺组织中MMP-2和MMP-9活性。结果亚致死剂量PFIB吸入暴露可诱导形成典型的ALI。在正常大鼠肺组织中MMP-2和MMP-9活性极低,在BALF中几乎检测不到MMP-9。在亚致死剂量PFIB染毒组大鼠肺组织和BALF中,MMP-2活性显著性升高,而且其前体pro-MMP-2活性亦出现显著性升高;MMP-9仅观察到升高的趋势性变化,但差异无统计学意义。TET治疗能够显著改善PFIB吸入性急性肺损伤,而且能剂量依赖性的抑制肺组织和BALF中MMP-2活性,高剂量TET治疗可使肺组织中MMP-2活性降低至正常水平;其对pro-MMP-2的结果也相似。结论 pro-MMP-2与MMP-2在PFIB吸入性急性肺损伤大鼠肺组织和BALF中表达水平显著升高,且与ALI的进程高度一致;TET治疗能够显著下调pro-MMP-2与MMP-2的表达,从而减轻肺组织的损伤。提示这些MMPs在吸入PFIB所致ALI的发生过程中可能起着重要作用。

关键词：全氟异丁烯(PFIB) 急性肺损伤(ALI) 基质蛋白酶类(MMPs) 盐酸四环素(TET)

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全氟异丁烯染毒对大鼠肺微血管内皮细胞的影响

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第9期30卷 955-960页

作者：王延琳赵建黄春倩王和枚丁日高军事医学科学院野战输血研究所北京100850 军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 军事医学科学院抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的观察体外培养的肺微血管内皮细胞(PMVEC)经全氟异丁烯(PFIB)染毒后其肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9的含量变化。方法采用改进的组织块种植法分离培养大... 详细信息

目的观察体外培养的肺微血管内皮细胞(PMVEC)经全氟异丁烯(PFIB)染毒后其肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9的含量变化。方法采用改进的组织块种植法分离培养大鼠PMVEC,细胞经鉴定后分为正常对照组和5个PFIB染毒组(n=3)。正常对照组为静息状态细胞;染毒组行PFIB暴露(浓度200 mg·m-3,持续5 min)染毒后0.5,1,2,4和8 h分别收集培养上清液和细胞裂解液。ELISA检测TNF-α,IL-1β,ICAM-1,MMP-2和MMP-9含量,明胶酶谱法分析MMP-2和MMP-9酶活性。结果 1依据细胞生长的形态特征、特异性抗原的表达和植物凝集素结合实验鉴定,采用肺组织块原代培养法获得的细胞均符合PMVEC的特征。2与正常对照组比较,PMVEC经PFIB染毒后2 h细胞裂解液中TNF-α含量显著升高(P<0.05),4和8 h明显回落。细胞培养上清液中TNF-α含量变化趋势与细胞裂解液中TNF-α变化趋势类似,仅发生时间稍滞后。3 PFIB染毒后PMVEC激活并合成IL-1β的时间稍滞后于TNF-α,但达峰与持续时间与TNF-α相似。4 PFIB染毒后PMVEC培养上清液中ICAM-1含量持续保持于较低水平。5 PFIB染毒组细胞裂解液中未检测到MMP-2活性,培养上清液中检测到较高水平的MMP-2含量与活性。PFIB染毒组的培养上清液和细胞裂解液中均未检测到MMP-9表达与活性。结论 PFIB染毒刺激存活的PMVEC合成并释放大量TNF-α,IL-1β,MMP-2和结合型ICAM-1。

关键词：肺微血管内皮细胞全氟异丁烯细胞因子黏附分子基质金属蛋白酶

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新药研发安全风险评估与消减

新药研发安全风险评估与消减

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2017年第七届药物毒理学年会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

创新药物研发链条是一项复杂的系统工程,不仅涉及攸关新药研发成败的诸多商业风险,而且还牵涉到从靶标选择、新药发现、临床前开发、临床试验到上市后监督的全程式安全风险收益评估和管控.新药的安全风险是其毒性、暴露量和用药方式综... 详细信息

创新药物研发链条是一项复杂的系统工程,不仅涉及攸关新药研发成败的诸多商业风险,而且还牵涉到从靶标选择、新药发现、临床前开发、临床试验到上市后监督的全程式安全风险收益评估和管控.新药的安全风险是其毒性、暴露量和用药方式综合作用的结果,故此需要在整个创新药物研发进程中严密评估和管控与用药剂量、剂型、途径等药物相关性风险因素,适应症、年龄、性别等患者相关性风险因素以及药物相互作用等环境相关性风险因素,并制订切实可行、针对性强的风险管理计划,确保达到创新药物研发的目标.在新药研发的靶标选择、新药发现阶段,应当重点关注化药活性代谢产物和生物药物免疫原性所带来的风险,选择具有最佳代谢特征和最低免疫原性的候选新药进一步开发.在临床前开发阶段,要密切关注候选新药的遗传毒性、剂量限制性毒性、次要药理学效应和免疫毒性.在临床试验和上市后监督阶段,要评估在研新药(IND)的潜在安全风险,制订并实施针对性的风险消减计划,确定合适的临床试验人群,提高新药研发成功率.此类风险评估和消减计划包括美国FDA2002年颁布《风险管理的框架FDA's Risks Management Framework》和《风险最小化行动计划的制订与应用Development and Use of Risk Minimization Action Plans,RiskMAPs)》,欧盟的《风险管理计划Risk Management Plan,RMP》.

关键词：制药企业创新药物产品研发风险评估消减计划

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药物致癌性试验设计考虑要点浅析

药物致癌性试验设计考虑要点浅析

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中国毒理学会第八次全国毒理学大会

作者：梁宗星郭珣董延生王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京 100850

致癌性试验是创新药物安全性评价和上市风险控制内容的重要组成部分。我国于2010年颁布了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》,指导原则指出包括"连续用药达6个月"等几种需开展致癌性试验的情况。对于致癌性的评估任何一个...

致癌性试验是创新药物安全性评价和上市风险控制内容的重要组成部分。我国于2010年颁布了《药物致癌试验必要性的技术指导原则》,指导原则指出包括"连续用药达6个月"等几种需开展致癌性试验的情况。对于致癌性的评估任何一个种属的试验均不能直接将其结果外推到人,药物的致癌性评价重视"证据权重法"的分析,ICH S1B指出致癌性试验设计通常包括一项长期啮齿类动物致癌性试验和一个附加致癌性试验,附加致癌性试验可以是转基因小鼠6个月致癌性试验,也可以是第二种啮齿类动物长期致癌性试验。

关键词：

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新药临床前安全风险评估与管理

新药临床前安全风险评估与管理

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中国毒理学会第八次全国毒理学大会

作者：王全军军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京 100850

风险(Risk)简单说就是"一个事项可能发生的危险或损失"。化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握，由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估... 详细信息

风险(Risk)简单说就是"一个事项可能发生的危险或损失"。化学物的风险评估(Risk Assessment)是对风险之性质、特点、频度和严重程度的分析和把握，由危害识别、危害表征(剂量-反应评估)、暴露评估和风险表征所组成。风险评估旨在管控风险，进而消减潜在的风险。

关键词：新药研发风险评估风险管理

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人脐带间充质干细胞移植对芥子气染毒小鼠皮肤损伤的治疗效果研究

人脐带间充质干细胞移植对芥子气染毒小鼠皮肤损伤的治疗效果研究

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中国毒理学会第八次全国毒理学大会

作者：杨航刘红岩应莺刘艳芹黄春倩刘慧英徐华谢剑炜钟玉绪军事医学科学院毒物药物研究所毒理学与抗毒药国家重点实验室北京100850 解放军第531医院吉林通化134000 军事医学科学院毒物药物研究所毒理学与抗毒药国家重点实验室北京100850 解放军第307医院北京100071

[目的]观察人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)移植对于小鼠芥子气皮肤损伤的促进愈合作用.[材料和方法]利用植块法原代培养hUC-MSCs,流式细胞术检测hUC-MSCs CD34、CD44及CD105表达情况,利用MTT比色法检测芥子气对hUC-MSCs的细胞毒性.将30... 详细信息

[目的]观察人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)移植对于小鼠芥子气皮肤损伤的促进愈合作用.[材料和方法]利用植块法原代培养hUC-MSCs,流式细胞术检测hUC-MSCs CD34、CD44及CD105表达情况,利用MTT比色法检测芥子气对hUC-MSCs的细胞毒性.将30只小鼠随机分为染毒空白对照组、DMEM注射对照组和hUC-MSCs移植治疗组.15mg/kg芥子气染毒小鼠背部皮肤造成芥子气皮肤染毒模型,染毒对照组：只接受单纯染毒损伤,不做任何处理;hUC-MSCs移植治疗组：芥子气皮肤染毒后4h,将脐带间充质干细胞用100 μ L DMEM培养液稀释后于染毒部位周围进行皮下注射(细胞数(5.0 ×106).DMEM移植组：于染毒部位周围皮下注射100 μ L不含干细胞的DMEM培养液.

关键词：脐带间充质干细胞芥子气细胞移植

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