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军事医学 2015年第12期39卷 929-933页

作者：于永生施畅马华智王全军丁日高烟台大学药学院山东烟台264005 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的采用小鼠淋巴瘤细胞tk+/-位点突变实验、大鼠肝细胞碱性彗星电泳实验以及大鼠外周血网织红细胞微核实验观察纳米银的体内外遗传毒性。方法 (1)以2.5、5.0、10.0、20.0、40.0和80.0μg/ml浓度纳米银处理L5178Y细胞3 h,确定细胞毒性水... 详细信息

目的采用小鼠淋巴瘤细胞tk+/-位点突变实验、大鼠肝细胞碱性彗星电泳实验以及大鼠外周血网织红细胞微核实验观察纳米银的体内外遗传毒性。方法 (1)以2.5、5.0、10.0、20.0、40.0和80.0μg/ml浓度纳米银处理L5178Y细胞3 h,确定细胞毒性水平;再以0.63、1.25、2.50和5.00μg/ml浓度处理细胞3 h,分析纳米银致基因突变频率。(2)SD大鼠单次尾静脉注射纳米银0.63、1.25、2.50、5.00 mg/kg,24 h后分别采用碱性彗星电泳和流式细胞术检测肝细胞DNA损伤和外周网织红细胞血微核形成率。结果 (1)L5178Y细胞相对悬浮增殖率随纳米银浓度的增加而降低,在5.0μg/ml时已降至阴性对照组的11.42%;在测试浓度下,tk+/-基因位点突变频率呈浓度依赖性升高,与阴性对照组差异显著(P<0.05)。同时,小集落比例较阴性对照组均有显著提升(P<0.01)。(2)纳米银5.0 mg/kg组给药后10 min内2只大鼠死亡,至24 h时死亡数增至3只,样本数不足不能参与统计。与阴性对照组相比,1.25、2.5 mg/kg剂量组尾部DNA百分含量均有显著性差异(P<0.05),0.63 mg/kg组未见明显异常。与阴性组相比,纳米银0.63、1.25、2.5 mg/kg 3个剂量组诱发外周血网织红细胞微核发生率均有显著性差异(P<0.05),并与暴露剂量呈正相关(Pearson r=0.98,P<0.05)。结论实验条件下检测出纳米银具有诱发诸如基因突变、染色体畸变和原发性DNA损伤等体内外遗传毒性的潜在风险。

关键词：纳米银小鼠淋巴瘤细胞实验基因突变彗星实验微核

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基于原子吸收法探究血液灌流对血铊的清除作用

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中华危重病急救医学 2015年第4期27卷 259-262页

作者：田甜王永安聂志勇王姣彭晓波原野李万华邱泽武薛艳萍熊艺茹 100071北京全军中毒救治中心军事医学科学院附属医院中毒救治科 100850北京抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所 100020北京首都医科大学附属北京朝阳医院放射科医务部科训科

目的：基于原子吸收法检测犬全血铊含量，观察血液灌流（HP）对血中铊的清除效能。方法经股动脉取未染毒比格犬的血液，根据实验动物体质量与血容量的换算公式，配制成3组浓度梯度的含硝酸亚铊（TlNO3）的犬血，充分模拟血液在体环境进... 详细信息

目的：基于原子吸收法检测犬全血铊含量，观察血液灌流（HP）对血中铊的清除效能。方法经股动脉取未染毒比格犬的血液，根据实验动物体质量与血容量的换算公式，配制成3组浓度梯度的含硝酸亚铊（TlNO3）的犬血，充分模拟血液在体环境进行HP，以前一剂量组最后一次灌流结束后犬血中所含TlNO3的总量确定下一组含铊血液样品的配制。应用石墨炉原子吸收仪检测每次灌流前后犬全血铊含量，并对其进行统计分析。结果犬全血铊含量在0～200μg/L线性良好，相关系数为0.9984；日内精密度＜4.913%，日内回收率96.2%～111.9%；日间精密度＜7.502%，日间回收率89.6%～105.2%。高、中、低剂量组每次灌流后血铊浓度均明显降低〔高剂量组从（453.43±27.80）mg/L降至（56.09±14.44）mg/L，F＝8.820，P＝0.003；中剂量组从（64.51±13.60）mg/L降至（3.19±0.23）mg/L，F＝36.312，P＝0.000；低剂量组从（5.40±0.98）mg/L降至（0.38±0.25）mg/L，F＝46.240，P＝0.000〕。高、中、低剂量组4次灌流后总体吸附率分别为（87.63±2.48）%、（95.06±1.54）%、（92.76±4.87）%，组间比较差异无统计学意义（F＝4.231，P＝0.070）。结论采用石墨炉原子吸收仪检测血铊浓度定量准确、灵敏度高、稳定性强，所测样品处理简单，保存时间长，适合批量样本的检测。HP可以稳定、高效地清除血中的铊，4次灌流即可吸附90%以上的铊；且HP的吸附效率与血铊含量无关，即使血铊含量低，HP也是有效的。

关键词：铊中毒血液灌流炭肾

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咪达唑仑经鼻给药在最大电休克发作及戊四唑惊厥模型的抗惊厥作用

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军事医学 2015年第5期39卷 368-372页

作者：田凯骆媛李万华隋昕杨军郑爱萍卫培峰王永安陕西中医学院药学院临床中药学教研室陕西咸阳712000 军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的在大鼠最大电休克发作(MES)及戊四唑惊厥(MST)模型上,比较评价咪达唑仑与地西泮经鼻给药的抗惊厥作用。方法大鼠随机分为7组,分别为模型组、咪达唑仑鼻喷剂低、中、高剂量组和地西泮鼻喷剂低、中、高剂量组,每组10只。建立MES及MST... 详细信息

目的在大鼠最大电休克发作(MES)及戊四唑惊厥(MST)模型上,比较评价咪达唑仑与地西泮经鼻给药的抗惊厥作用。方法大鼠随机分为7组,分别为模型组、咪达唑仑鼻喷剂低、中、高剂量组和地西泮鼻喷剂低、中、高剂量组,每组10只。建立MES及MST模型,评价不同剂量咪达唑仑经鼻给药的抗惊厥作用,并与经典抗癫痫药物——地西泮比较,观察给药后72 h各组动物海马、皮质及杏仁核组织病理学变化。结果不同剂量咪达唑仑经鼻预防给药,均可剂量依赖性地对抗MES及MST;在等剂量给药条件下,其抗惊厥作用明显优于地西泮(P<0.05或P<0.01)。病理学结果显示,咪达唑仑与地西泮经鼻预防给药均可减轻癫痫所致海马、皮质及杏仁核神经元细胞的损伤,抑制小胶质细胞增多及炎性细胞浸润,细胞核固缩以及嗜神经现象减少。结论咪达唑仑经鼻给药,在经典癫痫模型上均具显著抗惊厥作用,并可显著抑制癫痫所致脑损伤。

关键词：咪达唑仑地西泮惊厥经鼻给药

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细辛脑对斑马鱼胚胎发育及运动行为的影响

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国际药学研究杂志 2015年第2期42卷 176-182页

作者：尚艳楠蒲韵竹李小满陈怡君刘萍薛江东李前黄春倩马德慧赵宝全内蒙古民族大学通辽028000 抗药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 解放军总医院海南分院药剂科三亚572013 中国科学院近代物理研究所兰州730000

目的研究细辛脑对斑马鱼胚胎发育及运动行为的影响。方法以受精后3h(hpf)斑马鱼胚胎为实验模型,分别暴露于不同浓度(25、50、100、200和400μmol/L)细辛脑溶液中,以不加细辛脑为对照组,每隔24 h更换1次细辛脑溶液,分别在24、48、72和96 ... 详细信息

目的研究细辛脑对斑马鱼胚胎发育及运动行为的影响。方法以受精后3h(hpf)斑马鱼胚胎为实验模型,分别暴露于不同浓度(25、50、100、200和400μmol/L)细辛脑溶液中,以不加细辛脑为对照组,每隔24 h更换1次细辛脑溶液,分别在24、48、72和96 hpf等时间点用显微镜观察班马鱼胚胎发育形态,记录24 hpf胚胎自主抽动次数,48 hpf心率、畸形率和死亡率,72和96 hpf孵化率和死亡率,利用RT-q PCR检测96 hpf斑马鱼胚胎Sepn1基因表达情况,采用Noldus斑马鱼幼鱼行为视频跟踪系统评价细辛脑暴露对幼鱼运动行为的影响。结果细辛脑各实验组斑马鱼胚胎自主抽动次数随浓度增加而降低,100、200和400μmol/L组与对照组相比有极显著性统计学差异(P<0.01);细辛脑各实验组斑马鱼48 hpf心率显著降低,与对照组相比均有显著统计学差异(P<0.01);72和96 hpf斑马鱼幼鱼出现了脊柱弯曲、心包水肿、卵黄囊水肿等畸形形态;与对照组相比,100、200和400μmol/L组96 hpf孵化率均下降,具有显著性统计学差异(P<0.01);与对照组相比,400μmol/L组死亡率降低,有统计学差异(P<0.05);随着细辛脑浓度增加,96 hpf斑马鱼幼鱼运动速度和距离明显减小,200和400μmol/L组与对照组相比均有统计学差异(P<0.05);同时200和400μmol/L浓度组活跃度降低,与对照组相比具有显著差异(P<0.01);96 hpf时,细辛脑各浓度组胚胎Sepn1基因表达下降,其中100μmol/L组与对照组相比有统计学差异(P<0.05),而200和400μmol/L组与对照组相比差异更显著(P<0.01)。结论细辛脑对斑马鱼胚胎和幼鱼有致畸作用,并且影响其运动行为,建议婴幼儿慎用细辛脑。

关键词：细辛脑斑马鱼胚胎发育婴幼儿用药

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基于毒物代谢的化学毒物中毒诊断和对抗策略研究

基于毒物代谢的化学毒物中毒诊断和对抗策略研究

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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛

作者：李桦军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

化学毒物包括化学战剂、恐怖剂和高毒化学品,是一类严重威胁国家安全和人民健康的有害物质。毒物的体内暴露是其发挥毒性效应的物质基础,毒物在体内的转运、转化性质和各种影响因素都能改变其在血循环和靶器官的暴露水平、蓄积或消除行... 详细信息

化学毒物包括化学战剂、恐怖剂和高毒化学品,是一类严重威胁国家安全和人民健康的有害物质。毒物的体内暴露是其发挥毒性效应的物质基础,毒物在体内的转运、转化性质和各种影响因素都能改变其在血循环和靶器官的暴露水平、蓄积或消除行为等,从而影响毒物的解毒或发挥毒效作用。毒物代谢和毒物代谢动力学研究毒物经不同途径染毒进入体内后的吸收、分布、代谢转化和排泄过程及其机制,是化学防护和毒物中毒医学对抗措施研究的关键环节之一。化学毒物染毒后起效快、毒性大、救治困难,有效的中毒救治需要快速、准确的诊断技术和特异性的抗毒药物,在缺乏抗毒药的情况下,也可以依据其中毒症状和机制,进行对症性治疗。对毒物在体内转运和代谢处置性质的了解,是中毒诊断和有效救治的重要基础,这些性质包括毒物的跨膜转运、系统暴露、靶器官分布、代谢解毒或活化反应、排泄消除途径等。本报告通过糜烂性毒剂硫芥和蛋白类毒素蓖麻毒素毒物代谢动力学研究实例的分析,介绍了毒物代谢和代谢动力学研究的思路、技术和数据分析,并报告了基于毒物代谢和毒物代谢动力学研究的中毒诊断标志物发现、评价和应用,以及基于毒物体内暴露和动力学过程分析的检测和对抗策略研究。抗毒药评价等。

关键词：毒物代谢化学毒物标志物毒医学对抗

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芳香开窍药对斑马鱼胚胎发育毒性研究

芳香开窍药对斑马鱼胚胎发育毒性研究

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2015年（第五届）药物毒理学年会

作者：赵宝全桑洁陈怡君尚艳楠吴思彤马德慧刘萍胡步荣王永安抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所

芳香开窍药是我国中医药宝库中的瑰宝,具有醒神回苏之功效,是治疗痹症神昏之要药。他能够使药物通过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)进入脑内,对跨血脑屏障药物递送这一世界难题研究具有重要意义。但近年来关于芳香开窍药中的部分药... 详细信息

芳香开窍药是我国中医药宝库中的瑰宝,具有醒神回苏之功效,是治疗痹症神昏之要药。他能够使药物通过血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)进入脑内,对跨血脑屏障药物递送这一世界难题研究具有重要意义。但近年来关于芳香开窍药中的部分药物具有"致癌、致畸、致突变"等毒性作用时有报道,有必要对其生物安全性进行深入研究。斑马鱼以其胚胎和幼鱼透明、与人类基因高度保守及样本量大适合药物高通量筛选等特点和优势近年来在药物毒理学和药效学评价中得到了广泛应用。

关键词：开窍药胚胎发育毒性斑马鱼胚胎

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体内血脑屏障通透性评价模型的建立及应用

体内血脑屏障通透性评价模型的建立及应用

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2015第11届全国药物和化学异物代谢学术会议

作者：原梅庄笑梅李桦抗毒药物和毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所

目的建立大鼠稳态脑分布模型用于评价药物的血脑屏障通透性。方法：大鼠静脉快速推注负荷剂量的药物后低速恒量输注,同时监测血药浓度,使血药浓度达到并维持稳态,取血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度,计算药物的稳... 详细信息

目的建立大鼠稳态脑分布模型用于评价药物的血脑屏障通透性。方法：大鼠静脉快速推注负荷剂量的药物后低速恒量输注,同时监测血药浓度,使血药浓度达到并维持稳态,取血和脑组织样品,LC-MS/MS定量测定血浆和脑组织药物浓度,计算药物的稳态脑血比值(Kp值)。应用该方法对已知阳性药和一系列中枢神经系统候选药物的血脑屏障通透性质进行评价。

关键词：血脑屏障通透性稳态脑分布

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二维液相色谱在药物和毒物分析中的应用进展

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分析化学 2014年第12期42卷 1851-1858页

作者：萧伟斌蹇阳李桦军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药和毒理学国家重点实验室

生物样品中药物、毒物及内源性物质的定性与定量分析在生命科学和药物研发中发挥重要作用。生物样品的基质复杂,干扰物多,待测物浓度与内源性物质相比明显偏低,且样品取样量少,因此要求生物分析方法的特异性强、灵敏度高、重现性好。二... 详细信息

生物样品中药物、毒物及内源性物质的定性与定量分析在生命科学和药物研发中发挥重要作用。生物样品的基质复杂,干扰物多,待测物浓度与内源性物质相比明显偏低,且样品取样量少,因此要求生物分析方法的特异性强、灵敏度高、重现性好。二维液相色谱技术具有峰容量大、显著降低复杂样品的基质效应和残留现象,及可以实现样品分析的自动化等特点,已成为生物样品分离分析的有力工具,在环境、食品和药物分析中得到广泛应用。本文在简要介绍了二维液相色谱原理装置基础上,对其在生物样品中药物、毒物和内源性物质分析中的应用进展进行了综述。

关键词：在线二维液相色谱在线固相萃取药物代谢生物分析评述

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rasH2转基因小鼠与C57BL/6小鼠单次灌胃F3SM动力学参数比较

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药物评价研究 2015年第3期38卷 279-283页

作者：刘悦孔琦樊星呼丹董延生马华智吴纯启钟武王全军丁日高军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室(军事医学科学院)国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的比较C57BL/6小鼠(简称C57小鼠)和rasH2转基因小鼠(TgrasH2小鼠)单次给予相同剂量受试药物F3SM后,代谢动力学参数的差异,观察两种动物对于F3SM的代谢动力学的一致性。方法选用相同周龄的C57小鼠和TgrasH2小鼠各4只,ig给予相同剂量(60... 详细信息

目的比较C57BL/6小鼠(简称C57小鼠)和rasH2转基因小鼠(TgrasH2小鼠)单次给予相同剂量受试药物F3SM后,代谢动力学参数的差异,观察两种动物对于F3SM的代谢动力学的一致性。方法选用相同周龄的C57小鼠和TgrasH2小鼠各4只,ig给予相同剂量(60mg/kg)的F3SM羧甲基纤维素钠溶液。在给药后5、15、30min及1、3、10、24h各时间点进行采血,采血量≥40μL,从血样中分离出10μL血浆,采用LC-MS/MS方法对样品的药物浓度进行检测,用软件计算得出AUC(0-t)、MRT(0-t)、t1/2、Tmax和Cmax,用配对t检验进行差异性分析。结果对C57小鼠和rasH2转基因小鼠的AUC(0-t)、MRT(0-t)、t1/2、Tmax和Cmax进行配对t检验,显示差异无显著性;二者药时曲线也大致相近。结论单次给药后,C57小鼠和TgrasH2小鼠对药物F3SM的代谢特征无显著差异,提示C57小鼠与TgrasH2小鼠对本药物的代谢特征相似,提示在开展TgrasH2小鼠研究中,可首先采用C57小鼠进行毒性预探研究。

关键词：致癌性试验模型 TgrasH2小鼠 C57小鼠代谢动力学

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基于有孔壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱的芥子气现场检测新方法

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分析化学 2014年第10期42卷 1465-1470页

作者：高敬吴剑峰高海月郭磊谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

基于有孔壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱技术,建立了一种快速便捷、高灵敏的芥子气及其相关物现场检测新方法。加入0.1 mol/L MgSO4可诱导纳米粒子有效团聚,形成多"热点"的拉曼散射,实现低至10μg/L芥子气的便携式拉曼光谱快... 详细信息

基于有孔壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱技术,建立了一种快速便捷、高灵敏的芥子气及其相关物现场检测新方法。加入0.1 mol/L MgSO4可诱导纳米粒子有效团聚,形成多"热点"的拉曼散射,实现低至10μg/L芥子气的便携式拉曼光谱快速检测,线性范围为10;000μg/L,分析增强因子约为1.1×106。本方法法直接应用于环境水样中微量芥子气的快速检测,回收率介于88%;14%之间。芥子气相关物（如2-氯乙基乙基硫醚、硫二甘醇、芥子亚砜和芥子砜）可得到有效区分。

关键词：壳层隔绝纳米粒子增强拉曼光谱芥子气现场检测

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