检索结果-内蒙古大学图书馆

中国药理学与毒理学杂志 2018年第11期32卷 902-906页

作者：任欣怡朱晰张代超陈探程远国赵小平车津晶上海益诺思生物技术股份有限公司上海201203 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

免疫原性是影响生物技术药物安全性和有效性的重要因素。近年来,关于生物技术药物的免疫原性评价越来越受到重视,但国内仍缺乏免疫原性评价相关的指导原则,可供参考的资料较少。因此,在药物研发和评价过程中,各单位进行免疫原性评价的... 详细信息

免疫原性是影响生物技术药物安全性和有效性的重要因素。近年来,关于生物技术药物的免疫原性评价越来越受到重视,但国内仍缺乏免疫原性评价相关的指导原则,可供参考的资料较少。因此,在药物研发和评价过程中,各单位进行免疫原性评价的方法和操作方式都不尽相同。本文参考了美国食品药品监督管理局和欧盟药物管理局最新的相关指导原则和国外业内的一些白皮书,结合本单位的相关经验,对非临床生物技术药物免疫原性分析的检测步骤,自然样本群的选择,对照样本的选择,临界值的计算及其他如灵敏度、特异性、选择性、精密度的确定和生物类似药免疫原性对比等进行探讨。

关键词：免疫原性生物技术药物方法学验证

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六味地黄苷糖对睡眠剥夺小鼠所致焦虑抑郁样行为的作用及其机制研究

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国际药学研究杂志 2018年第12期45卷 920-927页

作者：沈威孙晓莹朱明好王艺博蒋宁周文霞广州药科大学中药学院广州510006 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的观察六味地黄苷糖(LW-AFC)对睡眠剥夺小鼠所致焦虑抑郁样行为的作用及其机制。方法雄性C57小鼠依据小鼠体质量和自主活动性随机分为正常对照组、睡眠剥夺模型组、LW-AFC 0.8 g/kg、1.6 g/kg和3.2 g/kg组。应用72 h多平台水环境法建... 详细信息

目的观察六味地黄苷糖(LW-AFC)对睡眠剥夺小鼠所致焦虑抑郁样行为的作用及其机制。方法雄性C57小鼠依据小鼠体质量和自主活动性随机分为正常对照组、睡眠剥夺模型组、LW-AFC 0.8 g/kg、1.6 g/kg和3.2 g/kg组。应用72 h多平台水环境法建立失眠动物模型。给药组预防给药7 d后进行睡眠剥夺72 h,同时给予LW-AFC至建模后第14天。采用旷场实验评价小鼠的焦虑样行为,采用悬尾和强迫游泳实验评价小鼠的抑郁样行为,应用液相芯片分析技术检测小鼠海马组织中促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α以及抗炎因子IL-4的含量。采用Pearson相关性分析LW-AFC对睡眠剥夺小鼠细胞因子的影响与焦虑抑郁样行为的相关性。采用Western印迹法检测小鼠海马星形胶质细胞激活标志物胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)的变化。结果与正常对照组相比,睡眠剥夺模型组小鼠在旷场中央的探索时间显著缩短(P<0.05),悬尾和强迫游泳的不动时间显著延长(P<0.05),小鼠海马组织中GFAP表达显著升高(P<0.01),IL-1β、IL-6和TNF-α含量均显著增加(P<0.01),IL-4含量显著降低(P<0.01);与睡眠剥夺模型组相比,LW-AFC 1.6和3.2 g/kg组小鼠旷场实验的中央探索时间显著延长(P<0.05),GFAP表达量显著降低(P<0.05)。LW-AFC 3个剂量组小鼠悬尾和强迫游泳的不动时间显著缩短(P<0.05,P<0.01),海马组织中IL-1β和IL-6含量均显著降低(P<0.05,P<0.01);LW-AFC 1.6和3.2 g/kg组小鼠海马组织中TNF-α含量均显著降低(P<0.01),IL-4含量显著增加(P<0.05,P<0.01)。Pearson相关性分析结果提示,LW-AFC改善小鼠的焦虑抑郁样行为与促炎细胞因子(IL-1β、TNF-α)密切相关(P<0.05,P<0.01)。结论 LW-AFC能改善睡眠剥夺导致的小鼠焦虑和抑郁样行为改变,其机制可能与其调节细胞因子的失衡以及抑制星形胶质细胞活化有关。

关键词：六味地黄苷糖睡眠剥夺细胞因子焦虑抑郁

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CAR-T细胞治疗产品及其非临床评价研究概述

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中南药学 2019年第9期17卷 1381-1385页

作者：荣斌吴纯启原野尹纪业瞿文生尤雨桐连文静贺小琼王全军昆明医科大学公共卫生学院昆明650504 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,在临床试验中取得了显著疗效,但随着其大面积推广,其安全性同样不容忽视。根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在肿瘤靶向、脱靶效应和脱靶肿瘤外的... 详细信息

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是近年来在肿瘤免疫治疗领域最具有前景的治疗方法之一,在临床试验中取得了显著疗效,但随着其大面积推广,其安全性同样不容忽视。根据CAR-T细胞的毒性作用机制,主要存在肿瘤靶向、脱靶效应和脱靶肿瘤外的安全性问题。由于CAR-T细胞制备的特殊性,需要针对CAR-T细胞的不同靶点特点和适应证等多方面因素综合考虑,设计合理的非临床实验方案,选择合适的动物模型评价其有效性和安全性,为临床试验的顺利开展提供依据。本文将对CAR-T细胞的结构、原理及临床应用和非临床评价做简要介绍,为CAR-T的成功研发提供技术支撑。

关键词： CAR-T细胞动物模型非临床评价临床应用

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趋化因子CCL19/CCR7对中枢神经系统功能的影响

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国际药学研究杂志 2018年第1期45卷 20-24页

作者：李博肖智勇刘峰周文霞广西医科大学南宁530021 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

趋化因子CCL19及其受体CCR7在机体内来源广泛,包括外周血的中性粒细胞、巨噬细胞及中枢神经系统(CNS)的胶质细胞等。CCL19/CCR7参与机体内免疫细胞的归巢和炎症反应的发生,与生物体正常的生理功能亦关系密切。近年来,CCL19及其受体CCR7... 详细信息

趋化因子CCL19及其受体CCR7在机体内来源广泛,包括外周血的中性粒细胞、巨噬细胞及中枢神经系统(CNS)的胶质细胞等。CCL19/CCR7参与机体内免疫细胞的归巢和炎症反应的发生,与生物体正常的生理功能亦关系密切。近年来,CCL19及其受体CCR7在多发性硬化、脑缺血性损伤等神经系统疾病中的作用逐渐受到关注,CCL19/CCR7对CNS的作用尚未完全明确,值得深入探究。本文将对CCL19/CCR7的来源及其对神经系统功能的影响进行综述。

关键词：趋化因子 CCL19 CCR7 神经系统认知疾病

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铝对斑马鱼幼鱼运动行为的影响及其机制

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 208-214页

作者：谈勇许梦川王远张芳李小满陈豪赵宝全汪雪雁安徽农业大学茶与食品科技学院安徽合肥230036 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 解放军总医院肾脏疾病国家重点实验室北京100853

目的研究铝对斑马鱼幼鱼运动行为的影响及其分子机制。方法将受精后3 d的斑马鱼幼鱼随机分别暴露于AlCl_3(0,50,100和150μg·L-1)48,72或96 h,利用Noldus斑马鱼幼鱼行为学检测系统检测其行为,HE染色检测眼的病理变化,生化法检测活... 详细信息

目的研究铝对斑马鱼幼鱼运动行为的影响及其分子机制。方法将受精后3 d的斑马鱼幼鱼随机分别暴露于AlCl_3(0,50,100和150μg·L-1)48,72或96 h,利用Noldus斑马鱼幼鱼行为学检测系统检测其行为,HE染色检测眼的病理变化,生化法检测活性氧(ROS)水平,荧光定量PCR检测血脑屏障及神经系统相关基因m RNA表达水平。结果与正常对照组相比,AlCl_3暴露组斑马鱼幼鱼运动轨迹杂乱无章,部分个体停止活动;暴露48 h,AlCl_3150μg·L-1组运动距离和速度显著下降(P<0.01);暴露72和96 h,各浓度组运动距离和速度均显著下降(P<0.01)。病理检测结果表明,各组斑马鱼幼鱼无明显的眼组织病理改变。与正常对照组相比,暴露48 h,AlCl_3100和150μg·L-1组斑马鱼幼鱼体内ROS水平显著升高(P<0.01);暴露72和96 h,AlCl_3各浓度组ROS水平均显著升高(P<0.01)。荧光定量PCR检测结果显示,与正常对照组相比,AlCl_3暴露48 h,50μg·L-1组淀粉样前体蛋白b(appb)m RNA表达明显升高(P<0.01),100μg·L-1组早老素1(psen1)和胶质细胞原纤维酸性蛋白(gfap)m RNA表达显著降低(P<0.01,P<0.05),150μg·L-1组psen1,生长相关蛋白43(gap43)和gfap m RNA表达均显著降低(P<0.01);AlCl_3暴露72 h,50μg·L-1组gap43和gfap m RNA表达明显降低(P<0.01),100和150μg·L-1组appb和psen1 m RNA表达显著升高(P<0.01),gap43和gfap m RNA表达明显降低(P<0.01);暴露96 h,AlCl_350μg·L-1组appb和gap43 m RNA表达显著升高(P<0.01),100μg·L-1组appb和psen1 m RNA表达显著升高(P<0.01),gap43和gfap m RNA表达明显降低(P<0.01,P<0.05),150μg·L-1组appb和psen1 m RNA表达显著升高(P<0.01),密封蛋白(cldn5a),gap43和gfap m RNA表达明显降低(P<0.01,P<0.05)。结论铝暴露可导致斑马鱼幼鱼运动行为发生变化,其机制可能与体内ROS水平升高,以及cldn5a,appb,psen1,gap43和gfap基因表达的变化有关。

关键词：铝斑马鱼神经毒性

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病理学家对临床前药物毒性“有害作用”的新共识

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军事医学 2018年第3期42卷 238-240,F0003页

作者：尹纪业瞿文生董延生王全军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室国家北京药物安全评价研究中心北京100850

在药物非临床研究中,毒理学研究的目的之一是确定"未观察到有害作用的最高剂量水平(NOAEL)",然而不同学者对毒性效应中有害作用的理解不一致,且目前国际上缺乏明确的可被广泛接受的定义。对于毒性病理学家而言,有害作用可直... 详细信息

在药物非临床研究中,毒理学研究的目的之一是确定"未观察到有害作用的最高剂量水平(NOAEL)",然而不同学者对毒性效应中有害作用的理解不一致,且目前国际上缺乏明确的可被广泛接受的定义。对于毒性病理学家而言,有害作用可直观根据组织学标准界定,但如何判定毒性损伤是否为有害作用,一直以来都是研究者和毒性病理学家面临的巨大挑战。该文从病理学家的角度,对新发布的有害作用的定义(2016,ESTP)进行解读,并以肝脏为例,为有害作用的判断提供新的思路。

关键词：有害作用适应性反应非临床毒性病理学

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5株抗蓖麻毒素单抗的抗毒活性(英文)

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第12期32卷 914-920页

作者：李海霞刘坤璐王玉霞贾培媛武军华魏文青李桦苏瑞斌王勃广西医科大学药学院广西南宁530021 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 解放军总医院第七医学中心北京100700

目的比较5株新制备抗蓖麻毒素单抗(8-1-1-8,13-2-4,13-4,S11和AB6)的体内外抗毒效应。方法分别采用2 mg·L^(-1)蓖麻毒素A链(RTA)重组蛋白,蓖麻毒素B链(RTB)重组蛋白以及蓖麻毒素全毒素(holotoxin)包被酶联免疫吸附测定(ELISA)反应... 详细信息

目的比较5株新制备抗蓖麻毒素单抗(8-1-1-8,13-2-4,13-4,S11和AB6)的体内外抗毒效应。方法分别采用2 mg·L^(-1)蓖麻毒素A链(RTA)重组蛋白,蓖麻毒素B链(RTB)重组蛋白以及蓖麻毒素全毒素(holotoxin)包被酶联免疫吸附测定(ELISA)反应板,检测5株单抗与蓖麻毒素的结合位点;体外采用兔网织无细胞系统评价5株单抗对蓖麻毒素的中和活性;采用MDCK细胞评价5株单抗对细胞的保护活性,分为7组:正常对照组,蓖麻毒素中毒组,蓖麻毒素+不同单抗实验组。蓖麻毒素分别与5株单抗或DMEM 37℃孵育1 h后,加入96孔板对数生长期的MDCK细胞,再分别使用CCK-8试剂盒和RTCA细胞实时检测系统检测细胞存活率。体内实验选用48只雌性ICR小鼠,随机分为4组,每组12只。除对照组外,其他3组ip蓖麻毒素25μg·kg^(-1),并于2 h后分别iv生理盐水、单抗AB6或S11 400μg·kg^(-1),每天记录小鼠存活数以及存活小鼠体质量。结果 ELISA结果显示,单抗13-2-4和8-1-1-8 0.25 mg·L^(-1)以及13-4 1 mg·L^(-1)与蓖麻毒素或RTB有较高A450 nm值;单抗S11 0.5 mg·L^(-1)与蓖麻毒素或RTA包被孔有较高的A450 nm值;单抗AB6仅与蓖麻毒素包被孔有较高的A450 nm值。兔网织无细胞系统检测结果显示,与正常对照组相比,蓖麻毒素处理组的荧光值下降至1000(P<0.01);与蓖麻毒素组相比,仅单抗S11处理组荧光度值显著增加(P<0.01)。CCK-8实验结果显示,与蓖麻毒素组相比,单抗S11和AB6处理后,细胞存活率在24或48 h内均提高(P<0.01)。RTCA系统检测结果显示,单抗S11和AB6组的细胞指数与正常对照组接近;单抗蓖麻毒素细胞毒作用与剂量结果表明,单抗S11和AB6的EC50分别为26.79和11.19μg·L^(-1)。体内实验结果表明,单抗S11处理小鼠存活率为100%(12/12),单抗AB6处理小鼠存活率为75%(9/12),蓖麻毒素中毒小鼠的存活时间延长至14 d;S11和AB6处理组存活鼠体质量下降1周后恢复正常。结论单抗S11和AB6对蓖麻毒素诱导的体内外毒性均有明确的保护作用。

关键词：蓖麻毒素单克隆抗体抗毒活性

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IFN—γ、IL-4、TGF—β在全氟异丁烯吸入性肺损伤中的变化研究

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中华急诊医学杂志 2018年第4期27卷 405-408页

作者：柳月珍郑敏杨丽梅刘莉许兴兴焦玉梅邹春平丁日高张东泉赵建浙江衢化医院浙江省衢州324004 抗毒药物与毒理学国家重点实验室军事医学科学院毒物药物研究所北京100850 武警后勤学院防护医学教研室天津300309

全氟异丁烯（perfluoroisobutylene，PFIB）是氟聚合物（如：聚四氟乙烯，又名特氟隆）工业生产过程中一种常见的副产物，全氟丁烯的一种异构体，多见于火灾等意外事故生成的有毒烟雾中，可穿透防毒面具。

关键词：全氟异丁烯吸入性肺损伤 IL-4 IFN TGF 聚四氟乙烯生产过程意外事故

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LW-AFC调节神经元限制性沉默因子改善学习记忆作用机制的初步研究

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中国药理学与毒理学杂志 2019年第9期33卷 736-736页

作者：沈威蒋宁周文霞军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所北京100850 抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的研究六味地黄苷糖(LW-AFC)对慢性应激小鼠学习记忆的调节作用,并探讨LW-AFC影响应激学习记忆的作用机制是否与调控神经元限制性沉默因子(REST)有关。方法应用雄性BALB/c小鼠,采用8种不同应激条件组合,进行慢性多重应激4周建立应激... 详细信息

目的研究六味地黄苷糖(LW-AFC)对慢性应激小鼠学习记忆的调节作用,并探讨LW-AFC影响应激学习记忆的作用机制是否与调控神经元限制性沉默因子(REST)有关。方法应用雄性BALB/c小鼠,采用8种不同应激条件组合,进行慢性多重应激4周建立应激模型。自应激开始即灌胃给予LW-AFC(1.6 g·kg^-1)。应用新物体识别实验和在体记录长时程增强(LTP)检测学习记忆能力的变化;采用放射免疫试验检测HPA轴的变化,包括血清皮质酮、垂体促肾上腺皮质激素(ACTH)及下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)含量;应用Western印迹法检测海马组织N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR2A和NR2B亚基以及REST蛋白表达。结果慢性多重应激4周后,应激小鼠新物体辨识指数明显降低(P<0.05),海马DG区LTP显著降低(P<0.01)。而给予LW-AFC可明显提高新物体辨识指数(P<0.05),升高海马DG区LTP的诱发(P<0.01)。LW-AFC可显著降低慢性多重应激小鼠的皮质酮(P<0.05)及CRH(P<0.05)含量;LW-AFC可明显升高海马组织中REST含量(P<0.05);并可升高NMDAR2A含量(P<0.05),从而增加NMDAR2A/2B比例。结论慢性应激4周可引起小鼠学习记忆能力减退。LW-AFC对慢性多重应激所致学习记忆损伤具有改善作用,其作用机制可能与改善HPA轴紊乱、升高REST含量、调节NMDAR2A/2B的平衡有关,提示LW-AFC可能通过影响REST信号通路发挥了抗应激作用,LW-AFC有望发展成为抗应激药物。

关键词：六味地黄苷糖慢性应激神经元限制性沉默因子突触可塑性

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葡糖转运蛋白1和葡糖转运蛋白2在槲皮苷和异槲皮苷跨膜吸收中的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第3期32卷 192-200页

作者：李素云李峥高薇娜李敬来张振清郭长江首都医科大学附属北京世纪坛医院临床营养科北京100038 军事科学院军事医学研究院环境医学和作业医学研究所天津300050 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的比较槲皮素糖苷衍生物槲皮苷(Que)和异槲皮苷(IQue)在人小肠吸收模型单层Caco-2细胞上的吸收特征,以及葡糖转运蛋白1(GLUT1)和GLUT2在Que和IQue跨膜吸收中的作用,探讨槲皮素糖苷衍生物的跨膜吸收机制。方法采用单层Caco-2细胞,在腔... 详细信息

目的比较槲皮素糖苷衍生物槲皮苷(Que)和异槲皮苷(IQue)在人小肠吸收模型单层Caco-2细胞上的吸收特征,以及葡糖转运蛋白1(GLUT1)和GLUT2在Que和IQue跨膜吸收中的作用,探讨槲皮素糖苷衍生物的跨膜吸收机制。方法采用单层Caco-2细胞,在腔侧或基底侧加入Que或IQue 9.0和18.0 mg·L-1(终浓度,PBS配制),分别于30,60,90,120和150 min,用高效液相色谱-质谱(HPLC-MS)法测定对侧PBS中Que或IQue的透过量及其代谢产物槲皮素、异鼠李亭和柽柳黄素生成量。为考察GLUT1和GLUT2在Que和IQue跨膜吸收中的作用,在Que或IQue 9.0 mg·L-1(终浓度)腔侧→基底侧转运过程中,在腔侧预先加入GLUT1和GLUT2特异性抑制剂根皮苷(PHL)和根皮素(Pt)2 mmol·L-1孵育15 min,再加入Que或IQue,分别于30,60,90,120和150 min,用HPLC-MS法测定基底侧Que或IQue的透过量。结果(1)在腔侧→基底侧和基底侧→腔侧双向跨膜转运中,Que和IQue 9.0和18.0 mg·L-1孵育30~150 min,均在对侧检测到二者原形,其透过量与孵育时间正相关,且18.0 mg·L-1组透过量>9.0 mg·L-1组(P<0.01)。(2)双向跨膜转运中不同方向之间比较,Que和IQue 9.0和18.0 mg·L-1组腔侧→基底侧的透过量均显著高于基底侧→腔侧(P<0.01)。(3)Que 18.0 mg·L-1从基底侧→腔侧转运孵育90 min时,在腔侧检测到微量的异鼠李亭和柽柳黄素(<2μg·L-1),在9.0和18.0 mg·L-1双向转运中,在孵育120和150 min时均在对侧检测到微量槲皮素,但低于定量检测限微量槲皮素。IQue 18.0 mg·L-1组在腔侧→基底侧和基底侧→腔侧转运孵育90 min时,均在对侧检测到微量的异鼠李亭和柽柳黄素(<2μg·L-1),IQue 9.0和18.0 mg·L-1组双向转运中槲皮素检测结果与Que相同。(4)Que和IQue 9.0 mg·L-1腔侧→基底侧转运,在30~150 min内,PHL和Pt对Que和IQue跨膜转运均有明显的抑制作用(P<0.01),且对Que转运的抑制率明显高于对IQue的抑制率(P<0.01);另外,Pt对Que的抑制作用强于PHL(P<0.01),PHL对IQue的抑制作用强于Pt(P<0.01)。结论 Que和IQue均可以完整的分子形式透过单层Caco-2细胞,并在跨膜转运过程中伴有广泛的代谢转化;GLUT1和GLUT2可能同时参与Que和IQue的跨膜转运,且GLUT2在Que跨膜转运中的作用更大,而GLUT1则在IQue跨膜转运中的作用更大。

关键词：槲皮苷异槲皮苷葡糖转运蛋白跨膜转运

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