检索结果-内蒙古大学图书馆

解放军医学杂志 2022年第10期47卷 992-998页

作者：樊永正刘维国雍政苏瑞斌军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所/抗毒药物与毒理学国家重点实验室/神经精神药理学北京市重点实验室北京100850 解放军联勤保障部队第991医院药械科湖北襄阳441000

目的基于计算机辅助药物设计的方法寻找具有生物活性的新型μ阿片受体(MOR)拮抗剂。方法以MOR为靶标蛋白,利用Schrodinger软件Glide模块对ZINC-15开源化合物数据库收录的众多化合物进行虚拟筛选,根据分子对接分值、骨架结构、结合模式... 详细信息

目的基于计算机辅助药物设计的方法寻找具有生物活性的新型μ阿片受体(MOR)拮抗剂。方法以MOR为靶标蛋白,利用Schrodinger软件Glide模块对ZINC-15开源化合物数据库收录的众多化合物进行虚拟筛选,根据分子对接分值、骨架结构、结合模式和化合物获取情况,选择一种可能成为MOR拮抗剂的化合物;采用抗芬太尼致小鼠急性中毒死亡模型和改善芬太尼所致大鼠呼吸抑制实验,评价该化合物拮抗MOR的生物活性作用;采用分子动力学模拟方法分析其与MOR之间可能的作用机制。结果通过虚拟筛选获得一种肠道可吸收性和血脑屏障渗透性较强的小分子化合物A_(6),其分子对接评分与纳洛酮相当。动物实验结果显示,A_(6)预防给药组芬太尼致小鼠死亡的半数致死剂量(LD_(50))[13.2(95%CI 12.0~14.5)mg/kg]是模型组[10.5(95%CI 9.6~11.5)mg/kg]的1.3倍,且A_(6)预防给药组小鼠致死率明显低于模型组(P<0.05);与模型组大鼠相比,A_(6)预防给药组大鼠在给予芬太尼后15、20、25 min的颈动脉血氧饱和度(SaO_(2))明显升高(47.91%±3.17%vs.62.63%±4.14%,52.99%±3.92%vs.69.57%±3.17%,58.16%±2.45%vs.77.10%±4.93%,P<0.05)。A_(6)与MOR复合物的分子动力学模拟显示,A_(6)的ASP147氨基酸残基与分子对接预测结果一致,具有较大的结合自由能贡献。结论通过虚拟筛选获得了一种结构新颖的化合物A_(6),可有效对抗芬太尼所致小鼠急性毒性死亡并改善芬太尼所致的大鼠呼吸抑制,其作用机制可能和ASP147氨基酸残基与MOR形成氢键有关。

关键词： μ阿片受体芬太尼虚拟筛选拮抗剂

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新型靶向HER3抗体偶联药物的抗肿瘤活性研究

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药学学报 2022年第6期57卷 1825-1831页

作者：耿晶李新颖中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050 军事医学研究院毒物药物研究所毒理学与医学对策国家重点实验室北京100850

作为人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR,HER1,ERBB)家族重要成员,人表皮生长因子受体3(HER3,ERBB3)是PI3K/AKT信号通路中关键的激活因子。近期研究发现,HER3与多种类型肿瘤的发生发展以及对EGFR和人表皮生长因... 详细信息

作为人表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR,HER1,ERBB)家族重要成员,人表皮生长因子受体3(HER3,ERBB3)是PI3K/AKT信号通路中关键的激活因子。近期研究发现,HER3与多种类型肿瘤的发生发展以及对EGFR和人表皮生长因子受体2(HER2,ERBB2)疗法的获得性耐药密切相关;但利用靶向HER3的中和抗体治疗肿瘤的效果并不理想,这很可能是由于靶向HER3的中和抗体并不能完全阻断异源二聚体形成。抗体-化学药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADCs)可通过抗体特异性结合靶细胞,从而定向发挥高细胞毒性化学药物对癌细胞高度杀伤的效果,已被广泛应用于临床治疗中。本研究通过计算机辅助分子模拟技术对HER3与前期获得的抗体LmAb3的复合物结构进行模拟优化,利用距离几何学、计算机图形学技术预测了LmAb3中参与抗原结合的关键位点,利用点突变技术获得了新型抗HER3高亲和力抗体FD001。亲和力测定结果显示,FD001、LmAb3与HER3结合的解离常数KD值分别为1.48E-11与2.46E-10,表明FD001具有更强的靶向结合HER3的能力。通过赖氨酸偶联技术将FD001与美登素(DM1)偶联获得抗体药物偶联物FD001-DM1。细胞实验结果显示,FD001-DM1能够有效抑制HER3阳性HT-29结肠癌细胞增殖,半数有效浓度(median effective concentration,EC_(50))为32.23 nmol·L^(-1)。利用建立的小鼠肿瘤模型进行抗肿瘤活性评价,实验结果显示FD001-DM1治疗组肿瘤体积约为对照组的25%,且组内小鼠体重无明显下降,FD001-DM1具有良好的体内外抗肿瘤活性及安全性。本研究为探寻基于HER3的新型ADCs药物提供了有效的帮助。本研究中的小鼠按照国际实验室动物护理和使用准则进行使用和治疗,并得到了军事医学研究院军事认知与脑科学研究所动物伦理委员会的批准。

关键词：人表皮生长因子受体家族 HER3 单克隆抗体抗体-药物偶联物计算机辅助分子模建

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基于LINCS转录组数据以囊泡谷氨酸转运体1为靶点的抗阿尔茨海默病药物重定位

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第9期36卷 641-648页

作者：谢宗杰王静韩露王同兴高圣乔程肖蕊周文霞张永祥南京中医药大学研究生学院江苏南京210023 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的利用基于网络细胞反应印记整合文库(LINCS)提供的药物扰动基因表达谱数据和阿尔茨海默病(AD)谷氨酸毒性发病机制,以囊泡谷氨酸转运体1(VGLUT1)为靶点进行抗AD药物重定位预测。方法利用MetaCore数据库构建VGLUT1调控基因集,基于LINC... 详细信息

目的利用基于网络细胞反应印记整合文库(LINCS)提供的药物扰动基因表达谱数据和阿尔茨海默病(AD)谷氨酸毒性发病机制,以囊泡谷氨酸转运体1(VGLUT1)为靶点进行抗AD药物重定位预测。方法利用MetaCore数据库构建VGLUT1调控基因集,基于LINCS提供的药物扰动基因表达谱数据,采用基因富集分析评估药物调控VGLUT1转录潜能,预测靶向调控VGLUT1转录的抗AD药物。以快速老化模型小鼠(SAMP8)为模型,用Morris水迷宫实验和新异物体识别实验评价小鼠学习记忆功能,对预测药物的抗AD作用进行验证。结果获得了包括16个激活VGLUT1转录和11个抑制VGLUT1转录的基因集;富集分数排名前5具有促进VGLUT1转录作用的药物为氟尼缩松、谷氨酰胺、阿那曲唑、米非司酮和雷替曲塞。米非司酮可显著增加SAMP8在水迷宫目标象限的游泳时间(P<0.05),而对新异物体识别实验中的偏好指数无显著影响。结论基于LINCS转录组数据和VGLUT1特征基因集的药物重定位为抗AD药物发现提供了一个新的易实现的参考方法。米非司酮具有成为抗AD药物的前景。

关键词：阿尔茨海默病药物重定位基因表达谱囊泡谷氨酸转运体米非司酮

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经典名方天王补心丹治疗失眠的研究现状

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中国药房 2022年第18期33卷 2295-2298,2304页

作者：赵倩李劲草黄婷何芊李银萍王萧广州中医药大学动物实验中心广州511400 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所/抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100089

天王补心丹作为治疗失眠的经典名方,有片剂、滴丸、贴剂等剂型,临床应用极其广泛。其复方及单味中药可通过调节神经递质、抑制氧化应激反应与炎症因子表达等发挥镇静安神作用。本文以中医理论为基础,结合现代药理学研究对天王补心丹中... 详细信息

天王补心丹作为治疗失眠的经典名方,有片剂、滴丸、贴剂等剂型,临床应用极其广泛。其复方及单味中药可通过调节神经递质、抑制氧化应激反应与炎症因子表达等发挥镇静安神作用。本文以中医理论为基础,结合现代药理学研究对天王补心丹中单味药和其有效成分以及相关药对的镇静安神作用进行综述。结果显示,该方中单味药地黄、酸枣仁、柏子仁、当归、五味子、茯苓和其有效成分以及酸枣仁相关的药对均可不同程度改善失眠症状,除柏子仁的作用机制尚未研究外,其他均主要作用于神经-内分泌-免疫系统,通过调控神经递质、炎症因子和氧化应激发挥镇静催眠作用。

关键词：天王补心丹失眠中医理论基础药对药理作用

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血小板型磷酸果糖激酶介导的代谢重编程机制及其在疾病中的作用研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2022年第2期36卷 141-148页

作者：王道辉刘凤英骆媛王天王永安烟台大学药学院分子药理和药物评价教育部重点实验室山东烟台264005 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

血小板型磷酸果糖激酶(PFKP)是细胞能量代谢糖酵解途径中重要的限速酶,在细胞内的表达保持动态平衡且相对稳定,发挥着调控细胞生物合成和能量代谢的作用,是代谢类疾病和癌症领域的研究热点。当细胞所处微环境发生变化时,如氧供应不足、... 详细信息

血小板型磷酸果糖激酶(PFKP)是细胞能量代谢糖酵解途径中重要的限速酶,在细胞内的表达保持动态平衡且相对稳定,发挥着调控细胞生物合成和能量代谢的作用,是代谢类疾病和癌症领域的研究热点。当细胞所处微环境发生变化时,如氧供应不足、代谢底物匮乏或细胞癌变时,细胞内出现PFKP介导的通过改变自身代谢模式而形成的代谢重编程,从而改善环境变化引起的不利影响;另一方面,PFKP在调控以Warburg效应为主的代谢模式中发挥重要作用,使代谢模式向糖酵解转移,形成有氧糖酵解方式。本文主要围绕PFKP介导的代谢重编程作用机制及其参与肿瘤、呼吸系统等疾病的病理生理机制和靶向治疗研究进展进行综述。

关键词：血小板型磷酸果糖激酶代谢重编程肿瘤糖酵解细胞能量代谢

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加味天王补心丹对模拟高原暴露小鼠的抗缺氧作用研究

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中药新药与临床药理 2022年第9期33卷 1156-1162页

作者：黄婷李硕高安然谭小翠李劲草薛瑞张杨李迎王萧张有志广州中医药大学动物实验中心广东广州510405 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的探讨加味天王补心丹(JWBXD)对模拟高原暴露小鼠抗缺氧能力的影响及其作用机制。方法将雄性C57小鼠随机分为正常组、模型组、JWBXD低剂量组(0.51 g·kg^(-1))、JWBXD高剂量组(1.02 g·kg^(-1))、红景天组(0.40 g·kg^(-... 详细信息

目的探讨加味天王补心丹(JWBXD)对模拟高原暴露小鼠抗缺氧能力的影响及其作用机制。方法将雄性C57小鼠随机分为正常组、模型组、JWBXD低剂量组(0.51 g·kg^(-1))、JWBXD高剂量组(1.02 g·kg^(-1))、红景天组(0.40 g·kg^(-1)),灌胃给药,每日1次,连续21 d。给药结束后,除模型组外,各组均随机选取8只小鼠分别进行常压耐缺氧实验;给药14 d后,各组均随机选取8只小鼠分别进行低压耐缺氧实验。常压耐缺氧实验中,观察密闭缺氧实验和亚硝酸钠(230 mg·kg^(-1))中毒实验中小鼠的存活时间,并计算小鼠存活时间延长率。低压耐缺氧实验中,小鼠放入模拟高原5 500 m的低压低氧动物实验舱内,连续造模7 d;采用苏木精-伊红(HE)染色法观察小鼠脑海马体及肺组织病理变化;采用黄嘌呤氧化酶法检测脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性;采用硫代巴比妥酸比色法检测脑组织中丙二酫(MDA)含量;Western Blot法检测心肌组织HIF-1α、p-AMPK/AMPK、PGC-1α及Nrf2蛋白表达。结果在常压耐缺氧实验中,与正常组相比,各给药组小鼠的密闭缺氧存活时间及亚硝酸钠中毒后存活时间均明显延长(P<0.05,P<0.01),存活时间延长率明显提高。在低压耐缺氧实验中,与正常组比较,模型组小鼠的脑海马体、肺组织出现明显的病理损伤;脑组织中的SOD活性明显降低(P<0.01),MDA含量明显升高(P<0.01);心肌组织中的HIF-1α蛋白表达明显上调(P<0.05),p-AMPK/AMPK、PGC-1α及Nrf2蛋白表达明显下调(P<0.05,P<0.01)。与模型组比较,各给药组小鼠的脑海马体、肺组织的病理损伤明显减轻;脑组织中的SOD活性均明显升高(P<0.01),MDA含量均明显降低(P<0.01);心肌组织中的HIF-1α、p-AMPK/AMPK、PGC-1α及Nrf2蛋白表达均明显上调(P<0.05,P<0.01)。结论 JWBXD能够提高模拟高原暴露小鼠的抗缺氧能力,改善高原环境下小鼠的氧化应激损伤,其机制可能与提高机体抗氧化能力,激活HIF-1α/AMPK信号通路有关。

关键词：加味天王补心丹模拟高原环境抗缺氧氧化应激 HIF-1α/AMPK信号通路小鼠

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心阳片对缺氧诱导大鼠肺血管重构的影响

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中药新药与临床药理 2022年第10期33卷 1328-1337页

作者：高安然李硕黄婷谭小翠李劲草薛瑞张杨王萧张有志广州中医药大学动物实验中心广东广州510405 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

目的探讨心阳片(黄芪、红参、淫羊藿等)对缺氧诱导大鼠肺血管重构的影响及其作用机制。方法将雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、心阳片组(270 mg·kg^(-1))和卡托普利组(阳性对照,30 mg·kg^(-1)),每组7只。将大鼠置于全自动... 详细信息

目的探讨心阳片(黄芪、红参、淫羊藿等)对缺氧诱导大鼠肺血管重构的影响及其作用机制。方法将雄性SD大鼠随机分为正常组、模型组、心阳片组(270 mg·kg^(-1))和卡托普利组(阳性对照,30 mg·kg^(-1)),每组7只。将大鼠置于全自动低压低氧实验环境舱中,模拟海拔5500 m的气候环境,连续低压缺氧21 d,建立大鼠肺血管重构模型。采用苏木素-伊红(HE)染色法观察各组大鼠肺小动脉血管病理学形态变化,马松(Masson)染色法观察肺组织纤维化程度;蛋白免疫印迹(Western Blot)法测定肺组织肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6蛋白表达水平,酶联免疫吸附法(ELISA)测定肺组织TNF-α、IL-6含量变化;16S rRNA基因测序法检测各组大鼠肠道菌群多样性和菌群组成的变化,并分析肠道菌群与肺血管重构及纤维化之间的相关性。结果与正常组比较,模型组大鼠肺血管壁厚度和肺纤维化面积明显增加(P<0.001,P<0.01);肺组织中TNF-α、IL-6蛋白表达水平(P<0.05)及含量(P<0.001,P<0.01)均明显升高;肠道菌群多样性明显减少(P<0.01),菌群组成发生改变,放线菌、丹毒丝菌及罗姆布茨菌的菌群相对丰度均明显降低(P<0.05)。与模型组比较,心阳片组大鼠肺血管壁厚度和肺纤维化面积明显减小(P<0.01,P<0.05);肺组织中TNF-α、IL-6蛋白表达水平及含量均明显降低(P<0.01);肠道菌群多样性增加(P<0.05),放线菌、丹毒丝菌及罗姆布茨菌的菌群相对丰度均明显升高(分别P<0.05,P<0.01,P<0.05),且丁酸盐产生菌丹毒丝菌的相对丰度与肺血管壁厚度及纤维化程度呈负相关(P<0.01,P<0.05)。结论心阳片能够减轻缺氧诱导的肺血管重构及纤维化程度,其作用机制可能与抑制肺组织炎症,调节肠道菌群多样性及组成,提高丁酸盐产生菌的菌群丰度有关。

关键词：心阳片缺氧肺血管重构肺纤维化炎症肠道菌群大鼠

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有机磷化合物的胆碱酯酶动力学研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第12期35卷 949-961页

作者：李克新刘艳芹刘玉龙郭磊谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

有机磷化合物(OP)是在磷(膦)骨架上形成的复杂多样的结构,部分具有剧毒和高毒性。如军用制式神经性毒剂(NA)和有机磷农药等,对人类健康和生命造成了严重威胁。OP的胆碱酯酶(ChE)动力学研究是其毒性机制和抗毒药物研究的重要基础。本文... 详细信息

有机磷化合物(OP)是在磷(膦)骨架上形成的复杂多样的结构,部分具有剧毒和高毒性。如军用制式神经性毒剂(NA)和有机磷农药等,对人类健康和生命造成了严重威胁。OP的胆碱酯酶(ChE)动力学研究是其毒性机制和抗毒药物研究的重要基础。本文在文献计量聚类分析的基础上,主要针对NA和部分有机磷农药,论述了OP抑制ChE的反应机制和胆碱酯酶动力学研究方法,重点总结了不同结构OP和不同种属ChE的动力学特征,特别针对OP对人ChE的抑制、老化与自发重活化动力学特征与模型、肟类重活化剂的重活化动力学特征和新型重活化剂的研究等进行综述,以期为全面了解OP毒性及其毒性特征、有效评估解毒剂和开发更有效的治疗方案等提供有益参考。

关键词：有机磷化合物神经性毒剂胆碱酯酶酶动力学重活化剂

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液相色谱-质谱技术在核酸表观遗传修饰研究中的应用与展望

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第5期35卷 321-335页

作者：何唯唯徐华瞿敏敏张雅姣徐斌谢剑炜军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

基于核酸修饰的表观基因组学和表观转录组学是生命科学领域的研究热点。目前已发现并鉴定了17种DNA修饰和至少160种RNA修饰,它们可通过改变核酸的高级结构和生化性质,参与基因时空表达调控,最终体现为生物体性状的差异,甚至与退行性病... 详细信息

基于核酸修饰的表观基因组学和表观转录组学是生命科学领域的研究热点。目前已发现并鉴定了17种DNA修饰和至少160种RNA修饰,它们可通过改变核酸的高级结构和生化性质,参与基因时空表达调控,最终体现为生物体性状的差异,甚至与退行性病变、肿瘤等诸多疾病的发生发展密切相关。由于体内核酸修饰含量极低,建立特异性强、选择性好且灵敏度高的质谱技术已成为DNA和RNA修饰分析鉴定及定量最具潜力的技术方法,特别是液相色谱-质谱联用技术已广泛应用于核酸修饰检测。本文对基于液相色谱-质谱技术的核酸修饰分析方法研究进展进行总结,针对其在准确定量和修饰位点鉴定中的分析方法进行探讨,并对表观遗传学,特别是核酸修饰研究技术在生物学功能、机制研究及毒理学筛选和预警等研究中的应用予以展望,以期促进基于质谱的DNA和RNA修饰功能及应用的深入研究。

关键词：液相色谱串联质谱表观遗传学核酸修饰甲基化

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瞬时受体电位通道在呼吸系统疾病中的作用研究进展

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中国药理学与毒理学杂志 2021年第6期35卷 471-480页

作者：杨维杰骆媛王永安军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

瞬时受体电位(TRP)离子通道是一类非特异性的阳离子通道蛋白家族,在呼吸道感觉神经纤维和非神经细胞中广泛表达,能响应多种刺激,从而参与呼吸系统疾病的发生发展过程。其中TRPA1,TRPV1,TRPV4和TRPM8亚型在呼吸道组织损伤和炎症反应中的... 详细信息

瞬时受体电位(TRP)离子通道是一类非特异性的阳离子通道蛋白家族,在呼吸道感觉神经纤维和非神经细胞中广泛表达,能响应多种刺激,从而参与呼吸系统疾病的发生发展过程。其中TRPA1,TRPV1,TRPV4和TRPM8亚型在呼吸道组织损伤和炎症反应中的作用尤为重要,是近年来呼吸系统领域研究的热点。本文重点对TRPA1,TRPV1,TRPV4和TRPM8在咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病中的作用进行综述,提示TRP通道可作为治疗呼吸道疾病的潜在药物靶点。

关键词：瞬时受体电位咳嗽哮喘慢性阻塞性肺病

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