检索结果-内蒙古大学图书馆

2016（第二届）毒性测试替代方法与转化毒理学（国际）学术研讨会暨有害结局路径（AOP）与风险评估培训会议

作者：魏爱丽龙隆李微李菲菲丁锐李桦王莉莉军事医学科学院毒物药物研究所毒理学和抗毒药物国家重点实验室

目的硫芥(SM)属于糜烂剂,一直是威胁人类安全的重要毒剂。SM产生的皮肤AOP现象最为常见,其特征性反应包括无症状潜伏期后的红斑、水肿、炎性细胞浸润、小水疱、大水疱、迁延的愈合期及愈合后长年的皮肤瘙痒等。尽管近10年来,各类组学、... 详细信息

目的硫芥(SM)属于糜烂剂,一直是威胁人类安全的重要毒剂。SM产生的皮肤AOP现象最为常见,其特征性反应包括无症状潜伏期后的红斑、水肿、炎性细胞浸润、小水疱、大水疱、迁延的愈合期及愈合后长年的皮肤瘙痒等。尽管近10年来,各类组学、细胞学技术应用于SM损伤机制研究,然而,截至目前,SM的皮肤损伤的作用机制仍不完全清楚,特别是SM诱发皮肤AOP的起始事件尚未完全确定。方法本文以人皮肤组织两种重要的细胞皮肤角质细胞(HEKf)和皮肤成纤维细胞(HDFa)为研究对象,采用高内涵细胞多参数分析技术测定了硫芥对原代培养的两种皮肤细胞的动态变化。结果 SM时间和浓度依赖地损伤皮肤细胞,导致细胞氧化应激、DNA损伤、溶酶体释放、线粒体膜电位失衡、核膜通透性增加、细胞周期阻滞、细胞凋亡;SM损伤细胞结构,使HEKf变小变圆,使HDFa变大、细胞骨架松散;SM暴露细胞15-30 min即可诱发细胞微丝形态的快速改变、GSH耗竭、ROS释放、DNA修复;其后HEKf出现溶酶体释放、HDFa出现一过性自噬。结论 SM与GSH、微丝蛋白、DNA以及溶酶体膜蛋白等的共价结合是SM导致皮肤AOP的主要的分子起始事件。HEKf自身具有的高增殖能力、低自噬修复力以及特有的角质蛋白成分是其对SM更为敏感的重要原因。两种细胞形态与结构的损伤特征揭示了皮肤真皮屏障破坏、渗出增加和皮肤起疱生理学基础。

关键词：硫芥高内涵分析人皮肤角质细胞(HEKf) 和皮肤成纤维细胞(HDFa) AOP 分子起始事件

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ABIN-1负性调控μ阿片受体的功能

ABIN-1负性调控μ阿片受体的功能

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第十四届全国药物依赖性学术会议暨国际精神疾病研讨会

作者：周培岚江洁冰颜慧李玉蕾赵钧如王萧苏瑞斌宫泽辉军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

μ阿片受体（MOR）属于Gi/o型GPCR,激活后产生镇痛、欣快效应。通过细菌双杂交技术,我们首次发现ABIN-1蛋白与MOR有相互作用。在体外通过pull-down、免疫共沉淀实验及细胞免疫荧光共定位实验进一步验证了ABIN-1与MOR的相互作用。利用ABI... 详细信息

μ阿片受体（MOR）属于Gi/o型GPCR,激活后产生镇痛、欣快效应。通过细菌双杂交技术,我们首次发现ABIN-1蛋白与MOR有相互作用。在体外通过pull-down、免疫共沉淀实验及细胞免疫荧光共定位实验进一步验证了ABIN-1与MOR的相互作用。利用ABIN-1与MOR稳定转染的CHO细胞进行研究,受体配体结合实验发现ABIN-1不影响配体与MOR的结合,[S]-GTPγS实验证明ABIN-1过表达后能够明显抑制激动剂对MOR的激活作用,并且激动剂作用后对cAMP的抑制作用也明显减弱。ABIN-1与MOR相互作用后能够明显抑制DAMGO作用后MOR的磷酸化、泛素化和内吞。对下游信号分子MAPK激活作用也表现为抑制。在斑马鱼模型上,用ABIN-1吗啉甙反义寡核苷酸微注射鱼卵敲减基因,观察幼鱼对吗啡急性作用,结果发现,ABIN-1下调后,吗啡急性作用能够明显增强幼鱼活动性,运动路线延长达60%。ABIN-1基因敲入鱼卵后,ABIN-1过表达能够明显抑制吗啡急性作用后幼鱼的自发活动,运动路线缩短20%左右。

关键词： ABIN-1 蛋白-蛋白相互作用 MOR 斑马鱼

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新型化学毒剂皮肤防护剂hTSP对化学毒剂的防护效果

新型化学毒剂皮肤防护剂hTSP对化学毒剂的防护效果

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：杨航刘红岩应莺刘艳芹黄春倩钟玉绪军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的观察新型化学毒剂皮肤防护剂hTSP对糜烂性毒剂芥子气、G类神经性毒剂梭曼、V类神经性毒剂VX的防护效果。方法利用FZZ01型化学毒剂侦检纸评价皮肤防护剂对芥子气、梭曼、VX的体外防护效果;以家兔为模型,通过考察血液胆碱酯酶活性变... 详细信息

目的观察新型化学毒剂皮肤防护剂hTSP对糜烂性毒剂芥子气、G类神经性毒剂梭曼、V类神经性毒剂VX的防护效果。方法利用FZZ01型化学毒剂侦检纸评价皮肤防护剂对芥子气、梭曼、VX的体外防护效果;以家兔为模型,通过考察血液胆碱酯酶活性变化评价hTSP对梭曼、VX的防护效果;通过考察皮肤损伤面积和病理改变,评价hTSP对芥子气的防护效果。结果 20μl毒剂滴加到侦检纸上（观察时间为6 h）,防护剂对3类毒剂的体外防护时间均超过6h。兔梭曼(3.35mg/kg,1×LD)皮肤染毒,染毒后5 min,对照组红细胞AChE活性抑制率为（92±6.5）%,防护剂防护组AChE活性抑制率为0;染毒后4 h,防护剂防护组AChE活性抑制率为（20.7±3.5）%,此时染毒对照组已全部死亡。兔VX(1.0 mg/g,20×LD)皮肤染毒,染毒后10 min,对照组红细胞AChE活性抑制率为（94±7.5）%,防护剂防护组AChE活性抑制率为0;染毒后4 h,防护剂防护组AChE活性抑制率（15.3±2.5）%,此时染毒对照组已全部死亡。芥子气0.5 mg/kg皮肤染毒后,对照组皮肤损伤面积（2.48±0.74）cm,防护剂防护组为（0.54±0.26）cm,防护剂防护组可显著减小兔皮肤损伤面积（P<0.01）,显著减轻芥子气引起的组织病理学改变。结论新型化学毒剂皮肤防护剂hTSP预先涂抹于皮肤,可较长时间附着于皮肤表面,对化学毒剂染毒具有明显而持久的防护作用。

关键词：化学毒剂皮肤防护剂防护

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菠萝蛋白酶对豚鼠芥子气皮肤损伤的愈合作用

菠萝蛋白酶对豚鼠芥子气皮肤损伤的愈合作用

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：孙培培杨航刘红岩应莺刘艳芹黄春倩钟玉绪军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的观察菠萝蛋白酶对于豚鼠芥子气皮肤损伤的愈合作用。方法 2μl芥子气染毒豚鼠造成芥子气皮肤染毒模型,皮肤染毒3 d后开始低、中、高不同剂量给药（浓度分别为2.5%、5.0%和10.0%,给药量0.1 g）,每日给药1次,连续5 d,每天拍照记录皮... 详细信息

目的观察菠萝蛋白酶对于豚鼠芥子气皮肤损伤的愈合作用。方法 2μl芥子气染毒豚鼠造成芥子气皮肤染毒模型,皮肤染毒3 d后开始低、中、高不同剂量给药（浓度分别为2.5%、5.0%和10.0%,给药量0.1 g）,每日给药1次,连续5 d,每天拍照记录皮肤愈合情况,记录脱痂时间,并于给药后5、10和16 d激光多普勒测量损伤部位的血流量,观察损伤部位的血流情况。给药16 d时,剪取各组部分动物皮肤组织,进行病理学检查,观察皮肤损伤情况。结果1.染毒对照组皮肤愈合时间为（15.7±1.17）d,菠萝蛋白酶高、中、低剂量给药组脱痂时间分别为（7.25±0.94）、（9.31±0.75）和（12.56±1.08）d,各治疗组的脱痂时间较染毒对照组均明显缩短（P<0.01）,尤其以高剂量组最为明显,愈合时间缩短至对照组的一半。2.给药5 d时,对照组与中、低剂量组激光多普勒血流图中出现大小相似的灰色区域[（2.0±0.3）cm:（1.8±0.2）和（1.9±0.2）cm],高剂量治疗组的灰色区域较小[（0.2±0.05）cm],与对照组相比具有显著差异（P<0.01）;给药10 d,对照组与低剂量给药组依然存在明显的结痂,高剂量组的结痂已完全脱落,而中剂量组结痂面积也明显缩小[（0.15±0.02）cm];给药16 d时,对照组结痂刚自然脱落,而高,中剂量治疗组损伤部位的血流量已经趋于恢复正常,低剂量组结痂也已脱落,损伤组织周围血流量丰富。组织病理学结果显示,各给药组镜下未见明显异常,染毒对照组则见出血、充血和大量炎性细胞浸润。结论菠萝蛋白酶对芥子气皮肤损伤所致结痂有较好的脱痂作用,能明显缩短创面愈合时间,促进创面的修复。

关键词：菠萝蛋白酶芥子气豚鼠皮肤

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基于表面增强拉曼光谱的氰化物中毒快速检测新技术

基于表面增强拉曼光谱的氰化物中毒快速检测新技术

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：朱颖洁吴剑锋刘易冯建林郭磊谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

目的氰化物是一种廉价易得的速杀型血液性化学毒剂,工业用途广泛,中毒事件常有发生。被人体吸收后,氰基易与氧化型细胞色素氧化酶分子中的Fe结合,阻断氧还电子传递,抑制呼吸酶活性,发生细胞窒息,最后导致呼吸麻痹死亡。目前针对氰化物... 详细信息

目的氰化物是一种廉价易得的速杀型血液性化学毒剂,工业用途广泛,中毒事件常有发生。被人体吸收后,氰基易与氧化型细胞色素氧化酶分子中的Fe结合,阻断氧还电子传递,抑制呼吸酶活性,发生细胞窒息,最后导致呼吸麻痹死亡。目前针对氰化物中毒快速检测的比色法灵敏度仅在ppm水平、且存在较高的基质干扰,而色谱（质谱）等实验室检测技术存在样品前处理复杂耗时、不能适用于现场检测等缺点。表面增强拉曼光谱（SERS）技术具有样品前处理简单、检测速度快、灵敏度高、指纹谱准确识别等优点,且可利用便携式拉曼光谱提供可行性高的现场快速检测。本研究通过建立一种氰化物现场检测SERS新技术,结合简便、有效的样品裂解后快速捕集方法,实现快速、高灵敏的氰化物染毒（中毒）生物样品的现场SERS检测。方法以有孔Au@SiO核壳型纳米粒子（pinSHIN）为SERS增强基底,通过Au核与CN形成Au-CN强作用力,实现了CN高灵敏的SERS检测。Pin SHIN极薄的有孔SiO壳层能有效保护金核,极大地削弱了Au-CN键形成所导致的溶金效应,并可耐受较宽的pH范围,使其稳定性较之普通AuNPs大大提高。鉴于难以直接检测到血液中与细胞色素氧化酶结合的CN,我们构建和优化了生物样品在线裂解捕集技术,以浓硫酸酸化样品,有效地将结合态中的CN裂解并转化为挥发性HCN,再经N吹扫至碱液中形成NaCN,从而可直接进行SERS检测,并且有效克服了复杂基质的干扰。方法经氰化物静脉注射染毒大鼠血样检测证明了可行性。并进一步成功应用于多种复杂基质及突发中毒事件的快速检测。结果结合在线裂解捕集及pinSHIN基底,实现了对中毒样本的快速、通量处理,每份样品的处理与SERS检测时间均<10 min,方法灵敏度为10 ppb。该方法已在生物样品、食品和环境等复杂基质中氰化物的现场检测中得到成功应用,在课题组所承担的"天津8·12特大爆炸事故"伤员血、尿样品的应急检测任务与美国FDA发出天津港药品外包装氰化物污染预警事件检测任务中均实现了快速响应,所提供的SERS测定数据与气相色谱-氮磷检测确证数据间具有较高的符合度。结论结合在线裂解捕集的氰化物中毒现场SERS检测新技术具有快速、准确、灵敏度高等优点,在氰化物中毒现场快速检测中展现出了良好的应用前景。

关键词：氰化物表面增强拉曼光谱在线裂解捕集

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化学突发事件应急处置经验与思考

化学突发事件应急处置经验与思考

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：聂志勇杨志奎王永安军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

近年来的化学突发事件,尤其是去年的"天津港8·12特大爆炸事故"清楚地警示我们,做好重点部门的监管与预警、防患于未然,进行专业队伍、技术、物资的建设与储备,仍是重大的时代课题。基于多年防化应急处置经验,笔者从以下... 详细信息

近年来的化学突发事件,尤其是去年的"天津港8·12特大爆炸事故"清楚地警示我们,做好重点部门的监管与预警、防患于未然,进行专业队伍、技术、物资的建设与储备,仍是重大的时代课题。基于多年防化应急处置经验,笔者从以下几个方面进行总结和阐述,以期为今后有效地应对和处置化学突发事件提供借鉴。1.监管与物联。国内对重点部门与行业的监管,并非缺乏规章制度,问题在于是否真正落实及问责。事件的针对性处置,首先是要对现场信息准确掌握和判断,如果没有及时的物资信息,很难避免"天津港8·12特大爆炸"中的"英雄悲壮"不再重演,所以要建立危险品物联网管理体系,让职能部门能在事发第一时间掌握必要的信息。2.训练硬件建设。事件发生后,现场弥漫的毒气、浓烟、可视条件等都会对救援人员心理、生理造成影响;同时,现场地理地势也会对救援技战术的发挥造成干扰,如车辆倾斜>30°,救援人员自身平衡和行动就会受到很大限制等;所以,要熟悉复杂的现场环境、克服其困扰,就有必要进行场地的实景化模拟和训练,这也是国际较为普遍的做法和训练方式。3.救援队伍与机制建设。①要根据任务需要,配备必要侦检、防化医学、急救等专业技术人员与力量,进行人才队伍整合与建设;②要总结借鉴、传承帮带,不断提高、完善和优化救援流程和技术标准;③要建立健全快速高效的响应机制,要有统一的指挥协调体系,要制定完备的预案方案。4.监测预警。基于现代遥感、自动化等监测预警技术与装备的发展,借鉴国外先进的监测预警理念与成熟经验,逐步建立和发展由重点部门、行业的固定监测报警,到重大活动保障的移动监测预警技术与装备,最终实现可覆盖全国、联网互动的化学威胁监测预警体系。5.现场应急处置。首先,应急响应调动的人员、装备既要专业齐备、又要尽量避免冗余和浪费;其次,要及时调整和优化救援方案,其中既包括根据现场实际情况对既有方案的调整,又包含根据救援工作的推进审时度势调整工作重点;第三,既要注重现场侦检监测、急救、分类、洗消等环节和流程,又要重视救援人员的自救互救、消毒防疫等。综上,面对现场复杂的环境,既要有扎实的理论、技术储备及过硬的实战装备,又要经过特殊环境实景化训练,才能真正做到"战时用我、用我不殆",承担起历史的责任与担当。

关键词：化学突发事件监测预警应急处置

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专业培训和知识普及是化学防灾减灾的重要保障

专业培训和知识普及是化学防灾减灾的重要保障

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中国毒理学会灾害与应急毒理学专业委员会第一次全国学术交流会

作者：李桦军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室

2015年"天津港8·12特大爆炸事故"是中国化学灾害史上最严重的化学爆炸事故,造成165人遇难,直接经济损失高达68.7亿元。这是一起特别重大的生产安全责任事故,集中暴露了中国在化学安全和事故防控方面存在的问题。除了安... 详细信息

2015年"天津港8·12特大爆炸事故"是中国化学灾害史上最严重的化学爆炸事故,造成165人遇难,直接经济损失高达68.7亿元。这是一起特别重大的生产安全责任事故,集中暴露了中国在化学安全和事故防控方面存在的问题。除了安全意识不强、监管不力、违规经营等原因外,事故也暴露出危险化学品从业人员和救援队伍的化学防护专业知识缺失、应急救援技术能力不足、媒体和民众缺乏化学危害和防灾应急知识等问题,折射出中国与防灾减灾先进国家之间的差距。危险化学品从业人员和应急救援人员的专业培训是安全从事化学生产、运输和经营的必要保障,也是防灾减灾的重要内容。化学防护和应急救援的专业化培训包括化学危害评估、风险控制、安全计划和程序制定、个人防护、应急流程和救援技术、中毒自救、污染控制和洗消等内容。化学品的危害识别和告知是危害评估和风险控制的重要内容,对工作环境存在或可能接触的化学危害进行鉴别和风险评估后,通过危害标识、警告、学习培训等方式告知所有人员,包括操作人员、办公室人员和临时访客,使他们知晓化学品性质、了解对健康安全的危害;通过操作规范和应急预案预先知晓和培训,对危害和突发事故的风险进行控制,可显著降低有毒有害化学品对环境和人员的危害水平。个人防护也是专业培训的重点,有效的防护是减少事故发生和人员伤亡、以及安全实施救援的必要保障。个人防护措施主要包括物理防护和医学防护,前者利用防护服和防毒面具等个人防护器材,阻断危险化学品通过呼吸道、皮肤和眼等途径进入人体,医学防护则通过提前服用药物,针对性地防止中毒。这两种方式都需要经过专业培训才能发挥应有的效能。国民的风险教育和应急处置常识的普及,对于提高全民素质和防灾减灾至关重要,也是我们从事化学防护和应急处置人员的责任。全民教育的重点是危险化学的性质与危害,以及事故或灾害时的防护、自救和互救。在事故现场,熟知化学应急知识的民众越多,应急救援的压力就越小,事故引起的不良后果也会大幅降低。

关键词：化学防护应急处置培训教育

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水胺硫磷代谢解毒或活化增毒的评价和机制研究

水胺硫磷代谢解毒或活化增毒的评价和机制研究

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第三届生态毒理学学术研讨会

作者：魏霞庄笑梅李桦军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物和毒理学国家重点实验室北京100850

本报告以有机磷农药水胺硫磷为例，介绍经细胞色素P450酶氧化脱硫或酯酶水解的活化增毒及解毒过程，以及代谢转化的种属差异。水胺硫磷是硫代磷酸酯农药，是目前中国有机磷农药的主力品种，使用广泛。在大鼠肝脏，水胺硫磷主要的代谢途... 详细信息

本报告以有机磷农药水胺硫磷为例，介绍经细胞色素P450酶氧化脱硫或酯酶水解的活化增毒及解毒过程，以及代谢转化的种属差异。水胺硫磷是硫代磷酸酯农药，是目前中国有机磷农药的主力品种，使用广泛。在大鼠肝脏，水胺硫磷主要的代谢途径是氧化脱硫，生成活性产物水胺氧磷，产物抑制乙酰胆碱酯酶的活性比原型水胺硫磷高4个数量级，毒性显著增高。大鼠口服水胺硫磷后，在体内能快速活化生成水胺氧磷，产生毒性。水胺硫磷代谢活化生成水胺氧磷的反应主要由CYP3A4和CYP1A2介导。在人肝微粒体中水胺硫磷则主要经羧酸酯酶催化水解，生成低毒或无毒的水解产物，CYP酶介导的氧化脱硫是次要的代谢途径，反应速率和酶的亲和力显著低于水解反应。

关键词：水胺硫磷代谢解毒活化增毒水解反应

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高通量测序和实时荧光定量PCR分析何首乌肝损伤与肠道微生物组的关系

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药物评价研究 2017年第4期40卷 464-471页

作者：邓红吴纯启赵春雪许赫雷井潇董延生唐春萍杨威王全军江涛广东药科大学中药学院广东广州510006 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850 天津市武清区人民医院药剂科天津301700 广东省生物资源应用研究所广东省动物保护与资源利用重点实验室广东省野生动物保护与利用公共实验室广东广州510260 广东药科大学实验动物中心广东广州510006

目的采用Illumina高通量测序技术和实时荧光定量PCR(Real-Time PCR,RT-PCR)法研究何首乌(PM)致肝损伤与肠道微生物组间的关系,并验证两种定量方法的一致性。方法雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、脂多糖(LPS)组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组... 详细信息

目的采用Illumina高通量测序技术和实时荧光定量PCR(Real-Time PCR,RT-PCR)法研究何首乌(PM)致肝损伤与肠道微生物组间的关系,并验证两种定量方法的一致性。方法雄性SD大鼠随机分为5组:对照组、脂多糖(LPS)组、LPS+对乙酰氨基酚(APAP)组、PM组和LPS+PM组;大鼠尾iv给予4.0 mg/kg LPS建立肝损伤模型,各组相应每天1次ig给予0.625 g/kg APAP和12 g生药/kg PM,记录大鼠体质量;分别于造模后2、14 h、5和8 d,对大鼠粪便中细菌16S r RNA基因的V4高变区进行Illumina高通量测序,根据测序结果得出的差异物种,采用RT-PCR进行验证;取造模后8 d大鼠肝脏组织,HE染色,光学显微镜观察。结果大鼠肝脏病理学检查结果显示,与对照组比较,LPS组大鼠存在肉芽肿,PM组无异常病变;与LPS组比较,LPS+PM大鼠肝细胞出现轻度变性和微小肉芽肿增多,LPS+APAP组可见微小肉芽肿和淋巴细胞浸润。Illumina高通量测序结果提示,与对照组比较,随着PM给药次数增加,单独给予PM的大鼠肠道微生物无显著变化;LPS+PM组表现为肠球菌科和毛螺旋菌科细菌逐渐增加,乳杆菌属细菌减少,且与LPS组有差异;RT-PCR结果显示,与对照组比较,随着PM给药次数的增加,单独给予PM的大鼠肠道微生物无显著变化;LPS+PM组肠球菌科、毛螺旋菌科细菌数显著增加(P<0.05),乳杆菌属细菌数显著减少(P<0.05),且与LPS组比较有显著差异。结论 PM肝损伤大鼠存在不同程度的菌群失衡,且Illumina高通量测序和RT-PCR检测结果具有良好的一致性,但Illumina高通量测序技术可获得更多的微生物信息,更具优势。

关键词：高通量测序何首乌肝损伤肠道微生物组

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基于生物标志物定量分析技术的DNA分子烷基化损伤及氧化损伤机制研究

基于生物标志物定量分析技术的DNA分子烷基化损伤及氧化损伤机制...

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2016全国生命分析化学学术大会

作者：张雅姣徐斌徐华宗成陈佳谢剑炜军事医学科学院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室北京100850

[目的]芥子气(SM)是一种具有高亲电活性的双功能烷基化毒剂,曾在多次战争及恐怖袭击中使用,并且至今仍具有极大的潜在威胁[1].目前国际上关于芥子气毒理机理的认识仍不明确,然而国际公认对DNA烷基化是其毒性作用的始发机制与物质基础：... 详细信息

[目的]芥子气(SM)是一种具有高亲电活性的双功能烷基化毒剂,曾在多次战争及恐怖袭击中使用,并且至今仍具有极大的潜在威胁[1].目前国际上关于芥子气毒理机理的认识仍不明确,然而国际公认对DNA烷基化是其毒性作用的始发机制与物质基础：DNA分子的烷基化可影响复制、转录或造成DNA链断裂等,严重时细胞死亡;与此同时有研究认为芥子气体内代谢产生的自由基对DNA的氧化损伤亦同时或更早发生,是芥子气毒性的重要组成[2].鉴于此,本研究旨在建立新的高灵敏质谱分析方法同时定量检测DNA烷基化及氧化损伤的生物标志物,以尿液为检测样本,考察动物在芥子气暴露后不同时间点二者的含量变化,研究其时效、量效关系及其相关性,以期从分子水平研究二者在毒剂的溯源检测分析以及毒性机制研究中的作用,最终更好得辅助临床诊断救治方案的制定.[方法]目前主要的SM-DNA加合物有四种：鸟嘌呤N-7位单取代加合物(N7-HETEG)、双取代加合物(Bis-G)、O-6位单取代加合物(O6-HETEG)以及腺嘌呤N-3位单取代加合物(N3-HETEA),DNA氧化损伤标志物最主要为8-OH-Dg.本研究建立了同时检测以上五种不同功能的生物标志物的高灵敏SPE-UPLC-MS/MS方法,对不同剂量芥子气皮肤染毒SD大鼠的尿液中SM-DNA加合物及8-OH-Dg进行检测,方法检测限为5 ng/L.[结果与讨论]检测结果显示(图1)两种不同类型的生物标志物呈现显著差异的时效、量效关系：染毒12 h五种生物标志物均可检出,且8-OH-Dg存在体内本底(＜20 ppb)不适宜作为溯源性标志物;毒剂暴露12 h后DNA加合物含量随时间逐渐降低,8-OH-Dg则呈现迅速升高随后降低趋势,提示体内DNA分子的烷基化损伤应早于氧化损伤发生;量效关系方面,DNA加合物浓度具有明显的剂量依赖关系,而8-OH-Dg未呈现剂量依赖关系,提示SM-DNA加合物可作为芥子气损伤的溯源性标志物以及良好的内暴露效应标志物;而氧化损伤标志物则无法定量指示毒剂的内暴露情况.

关键词：芥子气 DNA加合物 8-羟基-鸟苷尿液

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